ボロンにボーっとすることはない
Nothing Boring About Boron

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4712861/

Nothing Boring About Boron

Integr Med (Encinitas).2015 Aug; 14(4):35-48.

pmcid:pmc4712861

PMID:26770156

概要

微量ミネラルであるホウ素は、代謝において多様かつ極めて重要な役割を果たすため、植物、動物、そして人間の健康に必要であり、最近の研究では、地球上の生命の進化にも必要であることが示唆されている。ホウ素は、

• (1) 骨の成長と維持に不可欠、
• (2) 創傷治癒を大幅に改善、
• (3) 体内のエストロゲン、テストステロン、ビタミンDの使用に有益な影響を与える、
• (4) マグネシウムの代謝を促進する、などの理由から、重要な微量ミネラルであることが証明されている。
• (4) マグネシウムの吸収を促進する
• (5) 高感度CRPやTNF-μなどの炎症性バイオマーカーのレベルを下げる
• (6) スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素のレベルを上昇させる。
• (7) 農薬による酸化ストレスや重金属毒性から保護する。
• (8) 脳の電気的活性、認知能力、高齢者の短期記憶を改善する。
• (9) S-アデノシルメチオニン(SAM-e)やニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)など主要生体分子の形成と活性に影響する。
• (10)前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、多発性・非ホジキンリンパ腫などの多くの癌において予防・治療効果を示し、
• (11) 従来の化学療法剤の副作用を改善する可能性がある。

しかし、今日まで実施された多くの研究のいずれも、ホウ素の有益な効果は、摂取量< 3mg/dで表示されていない。果物や野菜が不足している食事をしている人、骨減少症、骨粗鬆症、変形性関節症（OA）、乳がん、前立腺がん、肺がんのリスクがある人、またはそのような人は、ホウ素の3mg/日の補給を検討することが、害を示す研究がないことと、利益を示す論文の相当数との関連で、支持されている。

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微量ミネラルであるホウ素は、代謝において多様かつ極めて重要な役割を果たす微量栄養素であり、植物、動物、そして人間の健康、さらには最近の研究が示唆するように、地球上の生命の進化に必要な栄養素であると言えるだろう。

本総説では、ホウ素が人間の健康に及ぼす最も重要な影響に焦点を当て、骨の発達と再生、創傷治癒、性ステロイドとビタミンDの生産と代謝、カルシウムとマグネシウムの吸収と利用に及ぼす影響について解説する。

さらに、ホウ素には関節炎の緩和や脳機能の改善に役立つ抗炎症作用があり、現在ではホウ素化合物がいくつかの種類のがんの治療に使用されているほど、重要な抗がん作用を実証している。

ホウ素が必須微量栄養素として考慮されるべきことを示唆する証拠の要約が、主要な食事源および摂取推奨量とともに提供されている。

顕著な効果

骨の成長・維持

ホウ素が骨の健康に不可欠であることは、長年にわたって科学者たちの間で知られてきた。1985年、米国農務省（USDA）は、低ホウ素食（0.25mg/d、119日間）を与えられた閉経後の女性（n = 12）に、28日間の2つの試験で3mg/dのホウ素を補充する実験を行った。一方の試験ではマグネシウムの摂取量は少なく、もう一方の試験ではマグネシウムの摂取量は十分であった。ホウ素の補給により、女性の1日のカルシウムの尿中排泄量は44%減少した。ホウ素の補給によるカルシウム損失の減少は、マグネシウムが少ない場合は52 mg/日、マグネシウムが十分な場合は22 mg/日であった1。

ホウ素は骨形成に重要な役割を果たし、その欠乏は骨の発達と再生に悪影響を及ぼすことが示されている2。ホウ素はステロイドホルモンの生産と活性に影響を与え、この作用を介してこの微量ミネラルはカルシウムの損失と骨の脱灰の防止に関与しているのである。ホウ素の補給は、閉経前後の女性において、カルシウムとマグネシウムの尿中排泄を著しく減少させ、エストラジオールの血清レベルとカルシウムの吸収を増加させることが繰り返し示されている1,3。ホウ素の補給は、ビタミンD欠乏症の動物の骨の成長を刺激し、ビタミンD欠乏症に特徴的なミネラル代謝の機能不全を緩和する4。

20085年と20096年に発表された動物実験では、ホウ素欠乏ラットでは、上顎と下顎の歯槽骨（歯を支える骨）を含むコンパクトな骨の隆起の治癒が阻害されることが明らかにされた。ホウ素欠乏ラット（飼料中ホウ素3 mg/kg/d）では、7日後および14日後に評価した場合、ホウ素が十分なラットに比べて、骨芽細胞表面は著しく減少し（7日後および14日後にそれぞれ57%および87%）、静止表面は増加（7日後および14日後にそれぞれ120%および126%）し、ホウ素不足は骨形成の著しい低下により骨治癒に障害を与えることが示唆された。

2010年、Hakkiら7名は、ホウ素の骨形成に対する作用機序を検討した研究を発表した。ホウ素は、組織の鉱物化に関連する遺伝子の発現や、骨の成長と回転に関与する主要なホルモン（17β-エストラジオール[E2]、テストステロン、ビタミンD）の作用を調節することにより、骨芽細胞の鉱物化を誘導することが明らかにされた。また、ホウ素による組織の鉱化誘導は、創傷治癒に対するホウ素の有益な効果の根底にある。

創傷治癒

1990年以降、ホウ素が創傷治癒を著しく改善することが示された。2000年には、ヒト繊維芽細胞を用いた試験管内試験の研究により、ホウ酸溶液が細胞外マトリックスに作用して創傷治癒を改善することが示された9。10動物の結合組織で最も一般的な細胞である線維芽細胞は、細胞外マトリックスとコラーゲンを合成し、創傷治癒に重要な役割を果たす。ホウ素は、繊維芽細胞におけるこれらの重要な酵素の活性を促進し、細胞外マトリックスのターンオーバーを向上させる。

細胞外マトリックスタンパク質の発現

Hakkiら7は、ホウ素の作用メカニズムの理解をさらに進め、ホウ素が、創傷修復に関与するタンパク質のみならず、鉱化組織関連タンパク質であるコラーゲンタイプ1（COL1）、骨ポンチン（OPN）、ボーンシアロプロテイン（BSP）、骨カルシン（OCN）を含む幅広い細胞外マトリックスタンパク質のメッセンジャーRNA（mRNA）発現を調節することを明らかにした。これらの複合作用により、骨芽細胞の生存率、増殖率、形態、および骨細胞のミネラル化が促進される。

さらに、他の研究者がヒト骨髄間質細胞を用いて行った研究により、ホウ素が骨形成分化を促進するメカニズムに関する初期の発見が確認され、そのリストがさらに追加されている。ホウ素は、アルカリホスファターゼと骨形成タンパク質（BMP）のmRNA発現を増加させることがわかった。

BMPは、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）スーパーファミリーに属する多機能な成長因子であり、いくつかは新しい軟骨や骨の形成を誘導する。現在までに同定された20のBMPファミリーメンバーのうち、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7は、いずれもホウ素によって転写および活性が制御されており、ヒト初代間葉系幹細胞において骨芽細胞分化を誘導するために必要なことが分かっている14,15。

また、ホウ素は、コア結合因子サブユニットα-1（CBF-α1）としても知られるRUNX2の産生を調節することが明らかになった。RUNX2は、骨芽細胞の分化と骨形成、および骨維持に必須である。BMPと協調して骨芽細胞遺伝子の発現や間葉系幹細胞から骨芽細胞への分化を促進する転写因子であり、成熟した骨芽細胞では活性が維持されている。活性型RUNX2のレベルが低下すると、BSP、OCN、OPN、COL1など、主な骨基質タンパク質をコードする遺伝子の発現が低下する16-19。

性ホルモンの制御

1987年、Nielsenら1は、低ホウ素食を摂取していた閉経後女性（n = 13）に食事性ホウ素を補充したところ、血清エストラジオール（E2）とテストステロン値が、特にマグネシウムの食事摂取量が少なかった女性で有意に増加したことを報告した。低マグネシウム食の女性では、E2がほぼ2倍になり、平均21.1 pg/mLから41.4 pg/mLに増加した。テストステロンは平均0.31ng/mLから0.83ng/mLと2倍以上に増加した。十分なマグネシウムを摂取している女性にも同様の増加が見られた。E2は平均 15.5 pg/mL から 38.0 pg/mLに、テストステロンは 0.38 ng/mL から 0.65 ng/mLに増加した。1997年、Naghiiら21は、健康な男性（n = 18）にホウ素を4週間食事で補給したところ、E2の血清レベルが同様に上昇したとの結果を発表した。

Naghiiら20による健康な男性（n = 8）の研究では、わずか1週間のホウ素サプリメント摂取で、(1) 遊離テストステロンが平均11.83 pg/mLから15.18 pg/mLへと有意に増加、(2) E2が42.33 pg/mLから25.81 pg/mLへと大幅に低下することが明らかになった。また、測定したすべての炎症性バイオマーカーも減少した。(1) インターロイキン（IL）6は1.55 pg/mLから0.87 pg/mLへ、(2) 高感度CRP（hs-CRP）は1460 ng/mLから795 ng/mLへと約50%と著しく減少、(3) 腫瘍壊死因子α（TNF-α）は12.32から9.97 pg/mLと約30%の減少を記録した。ジヒドロテストステロン、コルチゾール、ビタミンDの値はわずかに上昇した。

ホウ素の補給1週間後に男性の血漿E2が有意に減少したことは、テストステロン代謝経路における総テストステロン（T）から遊離テストステロン（FT）への変換率が高くなったことを示唆している。また、FT/T、T/E2、FT/E2の比率はいずれも有意に上昇し、ホウ素にはアンドロゲン増幅作用があることが示された： (1) FT/T (pg/mL/ng/mL) 3.62 から 4.66に上昇; (2)T/E2(ng/mL) 91.68 から 148に上昇; (3)FT/E2(ng/mL) 0.31 から 0.67に上昇。

テストステロン分子の約98%が血液中のタンパク質、主に性ホルモン結合グロブリン（SHBG）に結合していることはよく知られており、結合したホルモンは毛細血管から出ることができないため、生物学的には利用できない22。したがって、ホウ素の補給で見られる非結合遊離テストステロンの上昇は、特に、一般的にSHBGレベルが増加しFTレベルが低下する高齢男性に重要な有益性を持つかもしれない23。

ビタミンD欠乏症の予防

ホウ素は、動物実験では25-ヒドロキシビタミンD3 (25[OH]D3)の血清レベルを上昇させることが示されており4,24、ヒト実験ではビタミンD欠乏症の人の血清レベルを上昇させることが示されている25,26。中年男女（n = 15）に、マグネシウムと銅の状態も限界に近い低ホウ素食を63日間与えた臨床試験25（0.23 mg B/2000 kcal）では、ホウ酸ナトリウムとして3 mg/日を49日間追加で補給すると、25(OH)D3が有意に上昇した。25(OH)D3のレベルは、63日間のホウ素欠乏後の平均44.9nMから49日間のホウ素補充後には62.4nMと39%増加した。

同様の結果は、ビタミンD欠乏症（血清25[OH]D3＜12ng/mL）と判定された中年者（n = 13）の公開パイロット試験でも見られた。26この研究はセルビアで行われ、補給は10月に始まり、1月までに終了した。言い換えれば、研究は秋から冬への移行期、つまりビタミンDの状態が悪化すると予想される時期に行われた。しかし、ホウ素の補給により、25(OH)D3値は平均20%上昇し、有意に上昇した27。

ホウ素はどのようにホルモン作用を発揮するのだろうか？要約すると、ホウ素はE2とビタミンDの生物学的半減期とバイオアベイラビリティを増加させるということである。

ホウ素は性ホルモンとビタミンDの半減期とバイオアベイラビリティを増加させる

17β-エストラジオールは、エストロンのケト基をテトラヒドロホウ酸塩である水素化ホウ素カリウムで還元することで生成されるため、最も単純で好ましい経路である28。

ビタミンDに関しては、Miljkovicら27がMedical Hypotheses誌の優れた論文で、ホウ素が25(OH)D3の異化を主に担うミクロソーム酵素、24-ヒドロキシラーゼの活性を抑制することを提唱している。この仮説を支持する証拠を提供したのは、以下の文章で論じる最近の多くの論文である。

Milijkovicら27の仮説は、ホルモン補充療法を受けている閉経後女性を含む女性において、ホウ素が17β-エストラジオール値を上昇させることがよく知られているが、これは17β-エストラジオールの異化作用が、ビシナル水酸化酵素（例えば、24-水酸化酵素）を触媒するミクロソームによっても達成されるためであると説明されている。このことは、より一般的な仮説を示唆している。栄養ホウ素は、ステロイドの既存の水酸基の近傍に水酸基を挿入するミクロソーム酵素の範囲を阻害することができ、これには17β-エストラジオール、25（OH）D3,1α，25-ジヒドロキシビタミンD3（1α，25[OH]2D3）を異化する酵素が含まれる29Miljkovicら27が指摘するように、ステロイドの異化には、水酸基と水酸基の近傍に水酸基を挿入するミクロソーム酵素が必要となる。

ホウ素はシスビシナルなジヒドロキシ化合物と容易に共有結合で錯体を形成する。したがって、25(OH)D3と24-ヒドロキシラーゼの反応の最終産物である24,25-ジヒドロキシビタミンDとそのような複合体を形成することができると考えられる。この想定される複合体は、24水酸化酵素反応の競合阻害剤として作用するか、あるいは、酵素の発現を低下させるように作用する可能性がある。もう一つの可能性は、ホウ素が非常に低濃度で酵素を直接阻害することである。実際、ホウ素は多くの酵素を阻害することができる。

したがって、ホウ素の有益なホルモン作用は、ステロイドのビシナル水酸化に対する一般的な影響の結果であると思われる。

化学では、ビシナルとは、隣接する2つの炭素原子に結合した任意の2つの官能基を意味する。水酸基の付加は、水酸基（-OH）の付加である。ボロン酸の特徴は、ビシナルな水酸基を持つ分子と可逆的な共有結合性錯体を形成することである。ボロン酸はルイス酸として働き、自身の原子の安定基を完成させる際に、他の分子から一対の電子を受け取ることができる物質である。例えば、H+は電子を2個必要とする安定な形を完成させるために、一対の電子を受け入れることができるため、ルイス酸である。現在のルイス酸の定義は以下の通り。

ビタミンDの不活性化

コレカルシフェロール（ビタミンD3）は、水酸化によって活性化され、分解される。ビタミンDの合成は、太陽光に含まれる紫外線B（UVB）の吸収により、皮膚に貯蔵されているコレステロールの代謝物である7-デヒドロコレステロールがプレコルカルシフェロールに変換され、非酵素的プロセスとして皮膚で開始される。プレコレカルシフェロールは直ちにコレカルシフェロール（ビタミンD3）に変換され、肝臓に運ばれて25-ヒドロキシラーゼによる水酸化を受ける。血清中の25(OH)D3の75%は1,25-ジヒドロキシビタミンD3 24-ヒドロキシラーゼ（CYP2R1）の働きによるもので、残りの25%は未同定の酵素がコレカルシフェロールの25-ヒドロキシル化を担っている30。

この25水酸化の結果、カルシジオール（25[OH]D3）が生成される。腎臓では、カルシジオールが1α-水酸化酵素（CYP27B1）によりC-1位で水酸化され、ホルモン性で最も活性の高い代謝物であるカルシトリオール（1,25[OH]2D3）が生成される。25(OH)D3とカルシトリオールは、1,25-ジヒドロキシビタミンD324-ヒドロキシラーゼ（CYP24A1）によって24-水酸化され、これらのビタミンD代謝物の分解を引き起こす31。

ホウ素は「非応答者」のビタミンD補給の効果を改善する可能性がある

ホウ素がビタミンD濃度に有益な影響を与える可能性は、24水酸化酵素であるCYP24A1と25水酸化酵素であるCYP2R1のDNAメチル化レベルの関係を調べた最近の研究や、閉経後の女性がビタミンD補給に反応して血清25（OH）D3が増加する能力を調べた研究からも示唆されている32。

研究者らは、白人で閉経後の女性446人を、カルシウムとビタミンDを1100IU/日、少なくとも12カ月間投与する介入療法に無作為に割り付けた。これらの被験者から、12カ月間の血清25(OH)D3の増加が最も高かった18人を反応者とし、12カ月間の血清25(OH)D3の増加が最も低かった18人を非反応者として選択した。2つのグループのデオキシリボ核酸（DNA）メチル化レベルを比較した。

メチル化は、これらのCpG部位の活性を抑制または停止させる。したがって、メチル化が大きいと、水酸化酵素の産生が少なくなる。ビタミンDを活性化する25-水酸化酵素CYP2R1のプロモーター領域におけるDNAメチル化のベースラインレベルは、非応答者より有意に低く、それぞれ8%対30%であった。この結果は、25水酸化酵素の産生量が多く、ビタミンDの活性化の可能性が高いことを示している。

ビタミンDを分解する24水酸化酵素であるCYP24A1のプロモーター領域のDNAメチル化レベルも、反応者は非反応者より低く、それぞれ13%対32%であった。CYP24A1のDNAメチル化レベルは非応答者より高かったが、彼らが生産する24水酸化酵素の活性が平均より高かったかどうかは不明である。ホウ素は24水酸化酵素の活性を阻害するので、被験者のホウ素摂取量と血清レベルを測定することは有益であったろう。

… 電子対アクセプターである分子実体（および対応する化学種）であり、したがって、ルイス塩基によってもたらされる電子対を共有することによって、ルイス付加物を形成するためにルイス塩基と反応することができる。ルイス塩基は、ルイス酸に一対の電子を供与してルイス付加物を形成するあらゆる化学種である33。

すでに述べたように、ホウ素を補給すると、25(OH)D3および17β-エストラジオールの両方の血清濃度が上昇する。この効果は、ホルモン補充療法を受けている閉経後の女性に見られるため、E2合成の増加よりもむしろ、E2異化作用の減少が原因であると考えられる。E2異化の主要な経路はそれぞれ、17β-エストラジオールの3位と17位ですでに水酸化されている水酸化（すなわち、2,4、16位に周辺水酸基を導入すること）を含んでいる。このことから、ホウ素はステロイド中の既存の水酸基の近傍に水酸基を挿入する触媒作用を持つミクロソーム酵素に対して強力な阻害剤であることがわかった。

そのプロセスの具体例としては、E2水酸化酵素と24水酸化酵素の2つがあり、25(OH)D3と1,25-ジヒドロキシビタミンD3 (1,25[OH]2D3)を、ビタミンD分子の分解物を構成する24水酸化物へと変換する触媒酵素である。ビタミンDの活性化と不活性化についてのまとめ34

マグネシウムの吸収量

ホウ素はマグネシウムの吸収と骨への沈着を著しく改善し、さらにホウ素の17β-エストラジオールの分解抑制による別の有益な効果もある。このように、ホウ素はマグネシウムの無数の有益な効果の要因である。骨におけるマグネシウムの重要性は、ホウ素の欠乏がもたらす広範な影響を物語っている。

人体内のマグネシウムの約60%は骨に存在し、カルシウムの代謝を調節する重要な酵素の補因子となっている。骨中のマグネシウムの大部分は皮質骨に存在し、アパタイト結晶の構造の不可欠な一部となっている35。アパタイト結晶の構造的役割の他に、マグネシウムは骨芽細胞や破骨細胞、すべての生きた細胞で必要とされており、マグネシウムはアデノシン三リン酸（ATP）生成の基礎となり、脂質、タンパク質、核酸合成に関わる300以上の酵素の補助因子として働いている。マグネシウムは正電荷を帯びているため、細胞膜を安定化させ、カルシウムの作用のバランスをとり、シグナル伝達物質として機能している31。

抗炎症作用

20,36,37健康な男性ボランティア（n = 8）を含む最近のヒト試験で、血漿ホウ素の濃度は、hs-CRPとTNF-αのレベルの有意な減少を伴って、11.6mgのホウ素の補充後6時間目に有意な増加が発生した。ホウ素10mg/日を1週間補給すると、TNF-αの血漿濃度が12.32から9.97pg/mLへと20%減少し、hs-CRPの血漿濃度が1460から795ng/mL、IL-6が1.55から0.87pg/mLへと顕著な減少（およそ50%）傾向を示した。

ホウ素の適切な摂取は重要か？hs-CRPの上昇は、乳がん、38小児の肥満およびメタボリックシンドローム（MetS）、39動脈硬化、不安定狭心症、インスリン抵抗性、2型糖尿病、40、41非アルコール性脂肪性肝臓疾患（NAFLD）、42、43転移性前立腺がん、44肺がん、45成人のうつ、小児のうつおよび若年成人期の精神病、46、47冠動脈心疾患および卒中のリスク上昇と関連していると考えてほしい48-51。

変形性関節症における抗炎症作用

疫学的証拠、症例報告、対照動物およびヒト試験により、ホウ素が変形性関節症（OA）の安全かつ効果的な治療法として使用される根拠が示されている52-54。世界中のホウ素投与とOA有病率との関係を検討した結果、ホウ素摂取量が1mg/d以上の地域で、関節炎発症の推定率は20%から70%に及ぶことを発見した。一方、ホウ素の摂取量が通常3〜10mg/日の地域では、関節炎の推定発症率は0〜10%である55。OA患者の大腿骨頭、骨および滑液中のホウ素濃度は、OAでない人と比較して低いことが判明している56。

関節炎を誘発したラットにホウ素を経口または腹腔内投与した動物実験の解析から、ホウ素は炎症反応に関与するセリンプロテアーゼ酵素の産生と活性を低下させることが明らかになった57。ホウ素の欠乏と補充に関するヒトの研究からは、ホウ素が赤血球スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）活性を著しく増加することが示されている。63日間のホウ素欠乏の後、49日間3mg/日のホウ素を補給した研究では、SODは45歳以上の男性で3091U/g Hbから3231U/g Hbに、閉経後の女性で2666U/g Hbから3169U/g Hbに、エストロゲン療法中の閉経後の女性で2520U/g Hbから3327U/g Hbへと増加した58。

OA患者の治療におけるホウ素の使用に関するヒトの臨床的証拠は、オーストラリアで行われた二重盲検プラセボ対照試験で初めて示された。この試験では、1日6mgのホウ素（四ホウ酸ナトリウム十水和物）の補給が、20人のOA患者に著しく良好な反応を示し、ホウ素補給の被験者の50%が改善したのに対し、プラセボの被験者ではわずか10%の反応だった61。

低マグネシウム血症の臨床的影響

骨格の構造と細胞への直接的な影響に加え、マグネシウムは、カルシウムのホメオスタシスの2つのマスターレギュレーター（すなわち、副甲状腺ホルモン[PTH]と1,25[OH]2D3）59のホメオスタシスに影響を与えることで間接的に骨に影響を与えている。PTHシグナルにはアデニレートサイクラーゼの活性化による環状アデノシン一リン酸（cAMP）の増大が含まれるが、それには、マグネシウムが必要である。

低マグネシウム血症は、PTHの分泌を阻害し、標的臓器をPTHに対して不応性にする。PTHの分泌が低下したり、末梢で、PTHに対する反応が低下すると、血清中の25(OH)D3 濃度が低くなる。さらに、最も活性の高いホルモン型ビタミンDであるカルシトリオールの生成に関与する水酸化酵素25-ヒドロキシコレカルシフェロール-1-ヒドロキシラーゼは、その補因子としてマグネシウムを必要とする。そのため、マグネシウムが不足すると、カルシトリオールの産生が阻害される。

60マグネシウム不足ではサブスタンスPが高濃度に放出され、炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-1、IL-6の濃度が血清および骨髄で増加する。また、マグネシウムは糖質代謝に重要な役割を果たし、その欠乏はインスリン抵抗性を誘発し、悪化させる。

インスリン抵抗性とそれに伴う高グルコース濃度（12 mM以上）は、骨芽細胞におけるバイオミネラリゼーションプロセスを変化させ、骨芽細胞活性を促進する多くの因子が誘発されるものの、カルシウムの沈着量は少なくなる。高グルコースは、核因子κBリガンドの受容体活性化因子（RANKL）、OCN、BSP、RUNX2のmRNA発現を増加させるが、RANKLのデコイ（すなわち骨プロテジェリン）の発現は減少し、炎症性サイトカイン（例えば、IL-6、IL-10、TNF-α）のmRNA発現は増加する。正常なグルコース条件で培養した骨芽細胞は、7日後と14日後にそれぞれCa/P比が1.48と1.60であった。一方、高濃度のd-(+)-グルコースで培養した骨芽細胞で形成されたミネラル沈着物は、7日後と14日後のCa/P比がそれぞれ0.78と1.29であった。これらの知見は、低マグネシウム血症が骨量減少を加速させる原因のほんの一部である。3 mg/dの十分なホウ素の摂取は、低マグネシウム血症の予防に役立つ。

8週間のパイロット研究では、OA患者を軽度および中等度のOA患者と重度のOA患者の2群に分けた。評価指標は、WOMAC（Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index）とNewnham criteriaの2種類を使用した。軽症から中等症の患者には6mg/d、重症の患者には12mg/dのホウ素の補給が行われた。軽度および中等度のOAを持つ被験者において、平均的な痛みの軽減は4週間で62.5%、8週間で70.8%であった。最初の4週間で、軽度から中等度のOA患者の80%が鎮痛剤（イブプロフェン）の使用を減量または除去した。8週間までに67%が非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）薬の使用を中止した。関節の硬直は、軽度および中等度のOA患者の半数で最初の4週間で消失し、残りの半数では平均87.5%減少した。8週目には、軽度および中等度OAのすべての被験者の関節硬直が消失した。可動性と柔軟性は、4週目で71.4%、8週目で77.8%の被験者に有意な改善がみられた。

高感度C反応性蛋白質

C反応性タンパク質（CRP）は、炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、IL-8、TNF-αなど）の免疫細胞での産生増加に対応して肝臓で産生される急性期タンパク質である。CRPは、心血管疾患（心血管疾患）、心臓発作、および脳卒中のリスクを予測する因子として知られている。また、CRPが正常値以上であることと、OA、歯周病、骨折のリスクとの間には、明らかな関連性があることが研究により示されている。日本では、一般的に女性のCRP値は白人の女性に比べてかなり低いのだが、CRP値が日本人の正常値を超えている女性は、骨折のリスクが2倍以上になっている。

CRPの評価には、CRPとhs-CRPという2つの検査がある。どちらの検査も、血液中の同じ分子を測定する。CRPは標準的な検査で、hs-CRPよりもはるかに広い範囲の高いCRP濃度を測定するが、CRPは低レベルの慢性炎症が存在するかどうか、進行中の病気の一因となりうるかどうかを判断するのに重要な低域をうまくとらえることができない。hs-CRPの検査は、CRPの低濃度域を正確に検出することができる。慢性的に炎症が強い人（例えば、関節炎や歯周病の人）は、hs-CRPではなく、CRPの検査を受けるべきである。CRP値は非常に高く、hs-CRP検査では意味がない、あるいは測定すらできないことがよくある。hs-CRP検査は、見かけ上健康な人が、低悪性度の慢性炎症を起こしているかどうかを判断するのに適している。hs-CRP検査では、0.5～10mg/Lの範囲のCRPを測定する。標準CRP検査は、10～1000mg/LのCRPを測定する。

心血管リスクを予測する最善の方法は、hs-CRPのような炎症の優れたマーカーと脂質プロファイルを組み合わせることであるため、通常、心血管リスクプロファイルのいくつかの検査の一つとして、しばしばコレステロールやトリグリセリドの検査と一緒にオーダーされる。現在では、hs-CRPの値が正常範囲の上限である3.0mg/L以上の健康な人は、1.0mg/L以下の正常範囲の下限の人と比べて、心臓発作を起こすリスクが1.5倍から4倍になることが研究によって示されている。

hs-CRP 検査は、炎症のマーカーとして機能するため、検査を行う際には、患者が風邪やインフルエンザ、その他の感染症、怪我などから回復したばかりの状態でないことが重要である。先に述べたように、CRPは急性期タンパク質なので、最近の病気、感染症、外傷（歯の治療も含む）に反応して、値が劇的に上昇するのである。そのため、急性の炎症があるとCRPの値が上昇し、リスクを誤って高く見積もってしまうのである。また、非ステロイド系抗炎症薬を服用すると、スタチン系抗炎症薬と同様に一時的にCRP値が低下し、リスクを誤って低く見積もることになるので、患者には非ステロイド系抗炎症薬を服用しないよう指導しておく必要がある。

従来のホルモン補充療法（HRT）（例：プレマリン、プロベラ）を受けているが、バイオアイデンティカルホルモン補充療法（BHRT）を受けていない女性は、hs-CRP値が高いことが示されており、HRTではなくBHRTの使用を検討するもう一つの理由となっている。

重度OA群では、4週間で47.9%、8週間で64.5%の平均疼痛軽減が確認された。最初の4週間で、重度のOAを持つ被験者の40%が鎮痛剤（イブプロフェン）の使用を減らすか、または使用をやめた。8週目には75%がNSAID薬（イブプロフェン）の使用を中止していた。関節の硬直は、最初の4週間で、重症のOA患者の半数で消失した。残りの半数では、関節の硬直が著しく減少し、平均で50%の硬直の減少がみられた。可動性と柔軟性は、4週間で50%、8週間で62.5%の重度OA患者で有意に改善された。

研究者らは、動物実験の結果に基づいて62、ホウ素の抗炎症作用は、捕捉細胞（白血球）による酸化的バーストの抑制と、好中球（つまり、残骸を除去する白血球）や循環系外の侵入者による過剰活性に起因すると仮定している。ホウ素はまた、血液や細胞内の抗酸化酵素の三重奏のレベルを上げることによって、フリーラジカル消去を後押しする。SOD、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼである。

Scoreiら54は、次に、原発性OAを有する中年者を対象に、フルクトボロン酸カルシウムの異なる投与量が全身性炎症および脂質異常症マーカーに及ぼす影響を評価する二重盲検プラセボ対照パイロット試験を実施した。試験対象者（n = 72）を無作為に4群に割り付けた：(1) 第1群にはホウ素1.5 mg、2×/日を投与、(2) 第2群には3 mg、2×/日を投与、(3) 第3群には6 mg、2×/日を投与、(4) 第4群にはプラセボ、2×/日を投与した。15日間のフルクトホウ酸カルシウムの栄養補給は、プラセボ群を除くすべての群で炎症性バイオマーカー-CRP、フィブリノーゲン（FBR）、赤血球沈降速度（ESR）を低下させたが、脂質には効果が見られなかった。1,2、3群（フルクトボロン酸カルシウムの形でホウ素を補充した群）では、ベースラインと比較してESR値が有意に減少した：1,2、3群でそれぞれ-10.25%、-11.9%、-8.5%の減少。プラセボ群では、ESR値が36.36%上昇した。FBRは、第1グループで-13.73、第2グループで-2.05、第3グループで-4.18となり、プラセボグループでは、4.10上昇した。プラセボ群では、CRPは5.47%上昇した。

最近、2×/日または6mg/日のホウ素を約3mg供給するフルクトホウ酸カルシウム110mg 2×/日が、治療開始後14日以内に膝の不快感を改善することが示された。この研究では、膝の不快感を自己申告した被験者（n = 60）を、fructoborateカルシウムまたはプラセボの2群に無作為に割り付けた。647日と14日の両方で、WOMAC指数とMcGill疼痛質問票（MPQ）を用いて測定したスコアの平均、被験者内の変化において、プラセボ群に比べfructoborateカルシウム補給群で有意な減少が見られた。MPQスコアの推定治療差は、7日目および14日目にそれぞれ-5.8および-8.9であった。WOMACスコアの推定差は、7日目および14日目にそれぞれ-5.3および-13.73であった。負の値は、報告された不快感の減少が大きいことを示す。プラセボ群では、WOMACスコア、MPQスコアに変化はみられなかった65。

前述したように、OAと心血管疾患に加えて、CRPの高値はNAFLD、MetS、2型糖尿病、肥満、うつ病、腎臓病、骨粗鬆症と関連している。ホウ素と植物性カルシウム（フルクトホウ酸カルシウム）を併用すると、ヒトのCRPの血中濃度を有意に低下させることが示されている68。

マラチオンによる酸化ストレスからの保護

最近の研究では、ホウ素は、人間が食物から暴露される低レベルでも酸化ストレスを引き起こす、広く使用されている農薬であるマラチオンを慢性的に暴露した動物を保護した。69マラチオンを100 mg/kg/日胃管投与すると、マロンジアルデヒド、一酸化窒素、8-ヒドロキシ-2′-デオキシグアノシン (8-OHdG) レベルと肝臓損傷のマーカーが上昇した。また、血液、肝臓、腎臓、脳組織において、アセチルコリンエステラーゼ、還元型グルタチオン、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ活性を低下させた。ホウ素5, 10, 20 mg/kg/dの投与は、マラチオン誘発の酸化ストレス、脂質過酸化、抗酸化酵素活性の抑制を回復させた。ホウ素は、マラチオン誘発酸化ストレスを減少させ、抗酸化防御機構を強化し、ラットの損傷した肝臓、腎臓、脳組織を再生させた。

脳の活性化と心理的機能

70成熟したラットでは、ホウ素欠乏は覚醒度の低下と一致する高周波数の脳電気活動の低下と低周波数の脳電気活動の上昇と関連しており、ホウ素が動物における脳の活性化の維持に重要な役割を果たす可能性が示唆された。ヒトでは、ホウ素の欠乏（0.3 mg/日未満）は、運動速度や器用さ、注意、短期記憶のタスクでより悪いパフォーマンスをもたらした。健康な高齢者男女を対象とした一連の実験では、比較的短期間（42～73日）のホウ素摂取制限により、脳機能と認知能力に悪影響が出ることが判明した。最も一貫した脳波の所見は、低ホウ素摂取により、脳波スペクトルの低周波数での活動が増加し、高周波数での活動が減少するというもので、これは、非特異的栄養不良や重金属中毒に反応して典型的に観察されるのと同じ効果であった。低周波活動の増加は、精神的覚醒度の低下に特徴的であり、警戒や精神運動タスクの実行能力の低下と関連し、記憶パフォーマンスの低下と関連している。

重金属の毒性

重金属（三酸化ヒ素、コロイド状亜硝酸ビスマス、塩化カドミウム、塩化水銀、塩化鉛）による遺伝毒性に対するホウ酸、ホウ砂、コールマナイト、ウレキサイトの有効性をヒト血液培養で評価した71。姉妹染色分体交換法（SCE）および小核法（MN）はリンパ球のDNA 損傷を確認するために行われ、酸化ストレスは赤血球の主要な抗酸化酵素活性および総グルタチオン量の変化を推定することにより評価された。重金属処理により、SCEとMNの頻度が増加し、酸化ストレスのマーカーであるマロンジアルデヒドの血漿レベルが上昇し、抗酸化酵素活性と総グルタチオンレベルがコントロールと比較して減少した。すべてのホウ素試験化合物（5-20 ppm）は、低用量の重金属によって誘発されたすべての遺伝毒性作用を有意に減少させた。

主要な生体分子の生産

ホウ素は24水酸化酵素の阻害剤であるだけでなく、シス水酸化基を有する生体分子中のホウ素エステルの形成と活性に影響を与える。このようなホウ素を含む生体分子には、リボースを含むもの（例えば、S-アデノシルメチオニン[SAM-e]、ジアデノシンリン酸、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド[NAD+]）が含まれる。これらの生体分子は、多くの基本的な生化学的プロセスに必要な重要な役割を担っている72,73。

まず、SAM-eについて検証してみよう。重要なメチル基供与体であるSAM-eは、人間の代謝において最も頻繁に使用される酵素基質の1つです。74SAM-eの約95%は、DNA、RNA、タンパク質、リン脂質、ホルモン、伝達物質の活性に影響を与えるメチル化反応に使用されている。SAM-eのメチル化反応により、S-アデノシルホモシステインが生成され、これが加水分解されてホモシステインとなる。ホウ素の生物活性は、SAM-eの形成および/または利用に一部影響を及ぼすという仮説は、3mg/kgのホウ素を飼料に添加したラットと比較して、0.05～0.15mg/kgのホウ素を与えたラットでは血漿ホモシステインの増加と肝臓SAM-eの減少が見られるという調査結果から支持されている75。関節炎、骨粗しょう症、がん、糖尿病、脳機能障害など、3mg/日以上のホウ素摂取が有効な疾患の多くに、血中の高ホモシステインと枯渇したSAM-eが関与していることが示唆されている。

ホウ素は酸化した NAD+と強く結合する76ので、NAD+が関与する反応（ATP 産生、カルシウムシグナル、NAD 依存型脱アセチル化酵素であるサーチュインの作用など）に影響を与える可能性がある。NAD+の利用を阻害することは、ホウ素のもう一つの有益な作用であり、NAD+レベルを高め、サーチュインを活性化し、健康的な加齢を促進する77。

ホウ素はまた、ホスホイノシチド、糖タンパク質、および糖脂質とボロエステル錯体を形成する。糖脂質は、カルシウムのキレート剤および酸化還元剤として作用し、細胞膜の完全性および機能に影響を与える生体分子である78。ホスホイノシチドは、脂質キナーゼの制御に関与する79。すべての真核生物の細胞膜の外表面に存在する糖脂質は、リン脂質二重層から細胞外の水性環境へ伸び、特定の化学物質の認識部位として働き、膜の安定性を維持し、細胞を互いに接着して組織を形成する。これらの生体分子と形成されるボロエステル錯体を通じて、ホウ素は上記のすべての作用に影響を与える。

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の可能性？

ホウ素含有化合物の化学的研究が進むにつれ、それらは試験管内試験および生体内試験の両方で強力な抗骨粗しょう症、抗炎症、抗腫瘍剤であることが示されてきた。ホウ素化合物には、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDI）であるものがあることが、有益な効果の多様性を説明する一つの可能性である。

HDIは、遺伝子発現を変化させ、腫瘍細胞の成長停止やアポトーシスを誘導し、正常細胞の分化を促進することから、癌や神経疾患に対する治療薬として期待されている。いくつかのHDIは、RUNX2依存性の転写活性化を促進し、骨芽細胞成熟遺伝子、1型コラーゲン、OPN、BSP、OCNの発現レベルの上昇を引き起こすことにより、骨芽細胞の成熟を促進する80。これらの上昇には何が共通しているのだろうか？これらはすべて、前述の通り、ホウ素の活性であることが示されている。HDIは、骨粗鬆症や癌などの骨量減少を伴う疾患の治療のための新しいクラスの骨同化剤として検討されている。

抗がん作用

ホウ素が抗がん作用を持つことを指摘する論文が増えている。ホウ素を多く含む食事、土壌や水が豊富な地域は、前立腺がん、乳がん、子宮頸がん、肺がんなど、いくつかの種類のがんのリスク低下と相関している。ホウ素を多く含む食事は、前立腺がんや子宮頸がんのリスクを著しく低下させ、喫煙女性の肺がんリスクを低下させることが判明している。ここ数年、抗がん剤としての天然および合成のホウ素含有化合物の使用が、特に手術不能ながんや悪性度の高いがんで増加している。ホウ素含有化合物は、セリンプロテアーゼ、NAD-デヒドロゲナーゼ、mRNAスプライシングおよび細胞分裂の阻害、受容体結合模倣、アポトーシス誘導など多様なメカニズムでがん細胞の生理・生殖を阻害する81。

前立腺がん

82米国国民健康栄養調査（NHANES）IIIのデータによると、食事によるホウ素の摂取量が1.8mg/日以上の男性では、0.9mg/日以下の男性と比べて前立腺がんのリスクが52%低かった。テキサス州の地下水中のホウ素濃度と前立腺がんの分布との間に高い相関関係（r= 0.63）が認められた83。NHANES IIIデータの解析でも、ホウ素の食事による摂取量の増加が前立腺がんのリスク低下と関連しており、用量反応パターンが認められた。調整オッズ比は、ホウ素の摂取量が最も多い四分位値で最も少ない四分位値と比較して0.46であった82。ホウ素の摂取量が1.17mg/日未満では、前立腺がんの頻度との相関は観察されていない84。

85,86ある研究では、ホウ酸はマウスの前立腺腫瘍を縮小させ、腫瘍組織中のインスリン様成長因子1（IGF-1）および血清前立腺特異抗原（PSA）のレベルを顕著に低下させた87。この研究では、1群10匹の2群にホウ酸溶液（ホウ素1.7,9.0mg/kg/d）を経口投与した。対照群には水のみを投与した。腫瘍の大きさは8週間にわたり毎週測定された。腫瘍の大きさは、低用量および高用量のホウ酸に曝露したマウスで、それぞれ38%および25%減少した。血清PSA値は、対照群に比べ、2つの投与量でそれぞれ88.6%と86.4%減少した。ホウ素を投与した動物では、有糸分裂図形（細胞病理学で有糸分裂中の細胞の顕微鏡的外観を表す用語）の発生率が有意に低いことが確認された。循環血中IGF-1濃度に群間差はなかったが、腫瘍におけるIGF-1の発現はホウ素処理により有意に減少した。

PSAは、アンドロゲンによって制御されるセリンプロテアーゼ（酵素）であり、正常な前立腺上皮細胞およびがん性前立腺上皮細胞の両方によって産生され88、現在でも前立腺がんの血清マーカーとして最も一般的に使用されている。ボロン酸は、PSAの活性を阻害することが示されている89,90。

CLINICAL PEARL：PSAバイオマーカーの検出には、PSA密度、遊離型PSA：総PSA、PSA速度／倍加時間、異なるPSAアイソフォームなど、感度や特異性を高めるためのいくつかの改良が提案されている。さらに、遺伝子や血液または尿に基づくバイオマーカーなど、新しいバイオマーカーも登場している。最も進んでいるのは、尿中に存在する前立腺がん遺伝子3で 2006年に商用検査として開発された91。

IGF-1 シグナル経路はがんの進行を促進し、そのダウンレギュレーションはリスクの低下と関連している92。

ホウ素の抗前立腺癌効果の基礎となる細胞メカニズムに関する追加的な洞察は、Barrancoらによって提供されている93,94。その研究は、ホウ酸がA-Eサイクリンの発現を減少させ、エストロゲンとテストステロンに対するホウ素の影響を通じて前立腺癌細胞の成長を阻害することを明らかにした。また、ホウ酸で処理した細胞は、接着と移動の減少を示し、転移の可能性が低下したことを示している21,95-97。

これまで、エストラジオールレベルが高いほど前立腺がんのリスクは低いと考えられており97、この仮説はアロマターゼ阻害療法の基礎となっている。しかしながら、最近、前立腺におけるエストロゲンの役割は、エストロゲン受容体（ER）、ER-αおよびER-βの作用の違いによって複雑になることを示唆する論文が出始めている。ER-αの刺激は、異常増殖、炎症、および前がん病態を促進するが、ER-βの活性化は、細胞増殖に関して有益な効果を持ち、発がんに対して保護的な役割を果たす98。

子宮頸がん

子宮頸がんは世界で2番目に多い女性のがんだが、トルコでは9位にとどまっており、ヨーロッパや北米に比べて2～5倍低くなっている101。この違いの理由には、社会文化の違い、住民ベースのスクリーニングプログラムの欠如、トルコのヒトパピローマウイルス（HPV）有病率の低さなどの複合要因が確実に含まれているが、トルコの子宮頸がん発生率が低いことは、ホウ素が豊富な土壌と相関していると考えられていた102。HPV-16とHPV-18は子宮頸がん全体の約95%を引き起こすが、ホウ素はHPVのライフサイクルを妨害する。

セリンプロテアーゼ阻害剤は、HPV E7がん遺伝子の不死化能と形質転換能を低下させる。103-106ホウ素は、人体内では主にホウ酸という形で存在し、セリンプロテアーゼ阻害剤である。Korkmazら107は、子宮頸がん関連の病理組織学的所見の発生率がホウ素の多い地域と少ない地域で相関することを明らかにした研究を行い、飲料水中のホウ素量が多いほどHPVの形質転換を抑制し、子宮頸がんの発生率を低減できる可能性を示唆した。

この研究では、トルコのホウ素が豊富な地域（472人）とホウ素が乏しい地域（587人）に住む社会経済的地位の低い女性1059人を対象に、子宮頸部塗抹標本の細胞学的有害所見の107件の発生率が評価された。ホウ素の食事からの平均摂取量は、ホウ素が豊富な地域の女性で8.41 mg/日、ホウ素が乏しい地域に住む女性で1.26 mg/日であった。ホウ素が豊富な地域の女性には子宮頸がんの細胞病理学的徴候は見られなかった。ホウ素が乏しい地域の女性15人には細胞病理学的徴候が見られた。

肺がん

ホウ素には、肺がんを減少させることが知られているHRTと同様のがん予防作用があると考えられる108,109。ヒューストンのテキサス大学MDアンダーソンがんセンターで行われた10年間（1995-2005）の研究では、肺がんリスクに対するホウ素摂取とHRT使用の共同効果について、ホウ素摂取は女性の肺がんと逆相関することが明らかにされた。ホウ素の摂取量が少なく、HRTを使用していない女性では、リスクが大幅に上昇した。すべての女性において、ホウ素の摂取量の減少は、摂取量の四分位が下がるごとに39%、64%、95%の増加に対応する肺がんのオッズの増加と関連していた。ホウ素の肺がんリスク低減について研究者が提案した説明の一つは、食事性ホウ素摂取量の多い閉経後女性やHRT使用者は、エストロゲン受容体とタバコ煙の発がん物質の多環芳香族炭化水素（PAHs）を取り合うエストラジオールのレベルが高くなるからであった。もし正しければ、HRT中にホウ素の摂取量を増やすと、タバコの煙に由来するPAHsの発がんポテンシャルも低下することになる。

腫瘍による血管新生を抑制する

ボロン酸、および一連のホウ素含有フェノキシアセタニリド誘導体は、低酸素誘導因子（HIF）1を大きく阻害することも示されている。111HIFはヘテロ二量体（α/β）転写因子で、血管新生因子の発現の主要な生理刺激となる。血管新生とは、既存の宿主毛細血管から出芽る新しい血管の形成であり、腫瘍がある臨界サイズを越えて成長するためには、必ず起こる現象である。HIF-1は抗悪性腫瘍剤の標的であり、腫瘍による血管新生を阻害することにより、多くの種類の固形腫瘍の成長を阻止し、癌治療のための新しいアプローチとなる。

がん細胞のアポトーシスを誘導する

糖-ホウ酸エステルはホウ素ビヒクルとして働き、がん細胞内のホウ酸塩濃度を正常細胞に比べて高めることができる。細胞内のホウ酸濃度が高まると、ホウ酸トランスポーターが活性化されるだけでなく、増殖抑制やアポトーシスが引き起こされる。正常細胞では、健康な食事に含まれる1〜10mg/日のホウ酸は容易に細胞外に排出されるため、後者のような細胞破壊作用は起きない。しかし、がん細胞では、糖トランスポーターが過剰発現していたり、ホウ酸塩の輸送が過小発現していることが多く、糖-ホウ酸エステルは化学予防剤として期待されている112。

多発性骨髄腫と非ホジキンリンパ腫の治療法

ホウ素を利用した医薬品は、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤など、疾患特異的な作用を持つ治療薬として開発が進められている。ホウ素を活性成分として含むボルテゾミブ（ミレニアム社のベルケイド、ヴィーナス・レメディーズのサイトミブとして販売）は、プロテアソーム阻害剤として、多発性骨髄腫および非ホジキンリンパ腫の治療に承認されており113、その他いくつかのホウ素ベースの化合物は、既存の薬剤よりも優れた有効性と効力が期待され、臨床試験の各段階にあるとしている114。

従来の化学療法剤の副作用を軽減する

従来の化学療法剤は、ほとんどのがん細胞の主要な特徴である細胞毒性（すなわち、急速に分裂する細胞を殺すことによって作用する）を有している。残念ながら、骨髄で作られる細胞など、分裂の早い他の細胞も破壊されてしまうため、骨髄抑制（血液細胞の生産が減少し、その結果、免疫抑制など多くの副作用が生じる）が起こる。115乳がん、卵巣がん、肺がんの治療によく用いられるパクリタキセルという抗がん剤がリンパ球に引き起こす遺伝毒性と細胞毒性からホウ酸が保護できることが試験管内試験研究で明らかになった116。

血液培養中のヒト末梢血リンパ球にパクリタキセル（10または20μg/L）を添加し、その遺伝毒性および細胞毒性作用をSCEおよびMN試験により評価した。パクリタキセルに暴露したリンパ球培養液は、対照と比較して、SCEの頻度およびMNの形成（すなわち、遺伝毒性効果）が大幅に増加し、核分裂指数（すなわち、細胞毒性効果）が減少した。ホウ酸（2.5 または 5 mg/L）の添加により、パクリタキセルによる遺伝毒性の増加は著しく減少し、レベルはコントロール値近くまで戻り、細胞毒性指標はコントロール値まで完全に回復した81。

地球上の生命

いわゆる糖の世界での重要性から、ホウ素は遺伝物質のプレバイオティックな起源に不可欠な役割を果たした可能性がある。ホウ酸塩（すなわちホウ酸などのホウ素化合物）は、ホルムアルデヒドからリボフラノースの生成に影響を与え、前生物学的代謝サイクルに供給している。ホウ酸塩は、有機シス-ジオールと錯体を形成することにより、地球上の生命の発達に必要な熱的および化学的安定性をもたらしたと考えられている117。

RNAが情報高分子としてだけでなく触媒としても働くRNAワールドの展開には、プレバイオティック（前RNA）なリボースの大元が想定される。しかし、一般に言われているリボースの前生物的合成であるホルモース反応では、選択性なく多数の糖が得られ、またリボースが選択的に合成されたとしても、リボースや他の糖は不安定であった。したがって、最初の遺伝物質には、その不安定性からリボースや他の糖は含まれなかったと考えられてきた118。

しかし、進化の過程で、リボースは核酸を構成する唯一の糖として選択された。リボースの選択は、分子モデルを使ってアルドペントース（一般的な糖）の化学構造を調べ、核酸のモデルにどう当てはめるかを想定することで説明されている。比較の結果、リボースがランダムに選ばれたのではなく、β-D-リボースが核酸の生理的形態の構造に最もよく適合するため、唯一の選択肢であったことが示された119。リボースは、初期のRNAベースの生化学と現代のDNAベースの生命の両方に存在する唯一の糖である。したがって、リボースの安定性は、初期のRNAベースの生化学の起源を決定するための基本的な関心事である。ホウ酸塩はリボースを安定化させ、ホウ酸エステルヌクレオチドを形成することができる。

ホウ素はリボースの安定性を、他のすべてのアルドペントースよりも選択的に高める。ホウ素の安定化作用がなければ、リボースはフォルモース反応によって生成するすべてのアルドペントースの中で最も安定性が低い。現在では、リボースの蓄積はRNA以前のホウ酸塩に富む環境で行われ、リボースを主成分とするヌクレオチド（RNA）が開発されるきっかけになったと考えられている120。このホウ酸塩複合体形成が、リボースを異性化反応や分解反応から隔離し、選択的に安定化させていた可能性があるのだ。これらのことから、リボースは地球初期にホウ酸塩に富む環境に蓄積され、リン酸塩や核酸塩基と結合したリボース型ヌクレオチドが生物的に形成された可能性が示唆された。

ホウ素の標準的な摂取量/補足の推奨量

表1は、その豊富な食材のホウ素含有量を示したものである。残念ながら、この数値は不正確であると考えられており、化学分析で判明した数値の最大3～4倍と推定されている121。

表1　(フードプロセッサー／過大評価）最も豊富な食材のホウ素含有量

食品	mg/100g	mg（標準的な一皿の中に含まれる
アボカド	2.06	2.06
アプリコット（ドライ）	2.11	0.53
カランツ	1.74	0.26
ぶどう（赤）	0.50	0.50
ピーチ	0.52	0.57
プルーン	1.88	0.94
レーズン	4.51	0.67
レッドキドニービーンズ	1.4	1.82
レンズ豆	0.74	0.96
アーモンド	2.82	0.42
ブラジルナッツ	1.72	0.34
カシューナッツ	1.15	0.17
ヘーゼルナッツ	2.77	0.68
ピーナツバター	1.92	0.38
ピスタチオナッツ	1.20	0.18
くるみ(カリフォルニア)	1.63	0.24
ワイン（シラーズ・カベルネ）	0.86	0.86

注：Naghii et al.121より引用。

aブラジルナッツは、セレンを最も多く含む食品である。ブラジルナッツを1日2粒以上摂取すると、セレン中毒になる可能性がある。

Meachamら122,123は、Food Processor (ESHA, Salem, OR, USA)などの現在利用可能なコンピュータソフトウェアデータベースが、食品中のホウ素含有量を大幅に過大評価していることを示している。食品の化学分析とFood Processorの食事記録の分析を比較したところ、食事記録に記載された食品の化学分析ではホウ素は1.2 mg/dであったが、Food Processorではホウ素含有量は4.5 mg/d (version 7.32), 5.0 mg/d (version 8.1) および 5.3 mg/d (version 9.9)と報告された。研究者たちは化学分析を用いて、ホウ素を最も多く含む10種類の食品のホウ素含有量を報告した（表2）。

表2　上位10食品に含まれるホウ素の含有量（mg/100g）の化学分析

食品	mg/100g
アボカド	1.43
ピーナツバター	0.59
ピーナッツ（乾燥	0.58
プルーンジュース	0.56
チョコレートパウダー	0.43
赤ワイン	0.36
グラノーラ・レーズン・シリアル	0.36
グレープジュース	0.34
ピーカン	0.26
レーズンブラン	0.26

注）Meachamら122を参考にした。

ホウ素は通常の人間の食事の一部だが、一日の摂取量は食事中の様々な食品群の割合と土壌中のホウ素濃度によって大きく変化する124。平均的な全体的ホウ素摂取量の報告値は、米国で1.7～7.0mg/日、メキシコで1.75～2.12mg/日、欧州連合で0.8～1.9mg/日、オーストラリアで2.16～2.28mg/日、韓国で約0.93mg/日と様々です125、126異同は土壌や繊維とタンパク質を含む植物食品の消費における地域の違いに相関している。

125,127植物由来の食品、特に果物、葉野菜、ナッツ類、豆類は、植物由来の発酵飲料（ワイン、サイダー、ビールなど）と同様にホウ素が豊富である。しかし、肉類、魚類、乳製品は、ホウ素の供給源としては不十分である。ピーナッツとピーナッツバター、その他のナッツ類、レーズン、ワイン、アボカドもホウ素の摂取量に貢献する食品である。コーヒーと牛乳はホウ素含有量が少ないが、消費量が多いことと、標準的なアメリカの食事では果物、野菜、豆類の摂取量が非常に少ないことから、アメリカにおけるホウ素摂取量の12%を占めている。125,128ホウ素の推奨レベルは設定されておらず、20 mg/日の上限摂取レベル (UL)のみとなっている129。

Raineyら125は、「米国の成人人口全体でホウ素摂取量に非常に大きなばらつきがある」と述べているが、研究者が推定した米国のホウ素摂取量の平均値と95パーセンタイルは、男性で1.17〜2.42mg/d、女性で0.96〜1.94mg/dであった。レイニーら125の研究が行われた1998年に比べ、現在の米国人口がホウ素を多く含む植物性食品を摂取していることは重要な点である。平均的なホウ素の摂取量が減少している可能性が高いようだ。

1988年から1994年までは、成人の27%が果物2皿以上のUSDAガイドラインを、35%が野菜3皿以上のガイドラインを満たしていたが、1999年から2002年までは、成人の28%と32%がそれぞれ果物、野菜のガイドラインを満たしている。1988年から1994年、1999年から2002年では、果物と野菜の両方についてUSDAのガイドラインを満たしていたのはわずか11%で、消費量に変化がないことを示している130。1999年から2002年までに、1日に平均5皿以上の果物と野菜を食べるという当時の勧告を満たしていたのは、米国人口の40%±2%にすぎなかった。1999年から2002年にかけて、1日平均5皿以上の野菜と果物を食べるという当時の勧告を満たしていたのは、米国人口の40%±2%に過ぎなかった。下位集団の中で、少なくともその量を消費している割合は、4歳から8歳の女児の10%±3%という低い割合から、51歳から70歳の男性の60%±4%という高い割合までであった。

2006年現在、果物と野菜の新しい推奨量は2〜6.5カップの範囲にある。1カップあたり2食分と仮定すると、果物と野菜の新合計推奨量を満たす小人口の割合は、14歳から18歳の男子の0.7%±0.4%（合計推奨量は5カップ）から2歳から3歳の小児の48%±4%（合計推奨量は1カップ）までと推定される。51歳から70歳の女性では17%±3%しか推奨値を満たしておらず、他のすべての性年齢層では満たしているのは11%未満である131。

ホウ素の人体への要求量は未定義である。ホウ素の多様な生物学的機能に関する知見が深まることで、何が適切なホウ素摂取量を構成しているのかを特定することの重要性が認識され、場合によっては最適なホウ素摂取量について検討されることを筆者は期待している。ヒトは少なくとも0.2mg/dのホウ素を必要とし、食事には約1〜2mg/dのホウ素を含むべきとされてきたが、多くの論文が、標準的なアメリカの食事にはそれがなく、ホウ素の骨、133性ステロイド、20およびビタミンD26に対する有益な効果は、ホウ素摂取量が3mg/d以下では現れないと指摘している。このレビューで議論されているホウ素補給の有益な効果を示すすべてのヒトの研究は、3mg / d以上の用量でサプリメントホウ素を使用していた。世界のホウ素が豊富な地域の住民の研究では、3mg/dは、有害作用の非常に遠いリスクと利点を生み出すだろう保守的な量であることが示された。例えば、トルコでは、ホウ酸生産工場の労働者の1日のホウ素摂取量は平均12.6mg/dで、有害作用は認められなかった134,135。

結論

ホウ素は、(1) 骨の成長と維持に不可欠、(2) 創傷治癒を大幅に改善、(3) 体内のエストロゲン、テストステロン、ビタミンDの使用に有益な影響を与える、(4) マグネシウムの吸収を促進、(5) hs-CRPやTNF-αなどの炎症バイオマーカーのレベルを低減、(6) SOD、カタラーゼ、グルタチオンパーオキサイドなどの抗酸化酵素レベルを上昇させることから重要な微量ミネラルとして証明されている。(7)農薬による酸化ストレスや重金属毒性から保護する(8)高齢者の脳電気活動、認知能力、短期記憶を改善する(9)SAM-eやNAD+などの主要な生体分子の形成と活性に影響する(10)前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、多発性および非ホジキンリンパ腫など多くのがんで予防と治療効果が実証されており、(11)従来の化学療法剤の副作用を軽減させると考えられている。アメリカ人のホウ素の1日の食事摂取量は、1999年に約1mg/dと推定されている。

しかし、現在までに行われた数多くの研究では、ホウ素の有益な効果は3 mg/d未満の摂取量では現れなかった。ホウ素のEARやDRIは設定されておらず、18歳以上の個人に対して20mg/日のULが設定されているのみである。果物や野菜の少ない食事を摂っている人、骨減少症、骨粗鬆症、OA、乳がん、前立腺がん、肺がんのリスクがある人、またはそのような人は、3mg/日のホウ素の補給を考慮する必要がある。