非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)、プロスタグランジン、COVID-19

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医薬(COVID-19)

Non‐steroidal anti‐inflammatory drugs, prostaglandins and COVID‐19

BPS Publications
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is the cause of the novel coronavirus disease 2019 (COVID-19), a highly pathogenic and sometimes f...

要約

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)は、現在の2020年世界的なパンデミックの原因となる高病原性で、時に致命的な呼吸器疾患である新型コロナウイルス疾患2019(COVID-19)の原因である。現在のところ、COVID-19に対する有効なワクチンや効率的な治療戦略はまだ存在しない。

非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)は、シクロオキシゲナーゼ酵素の阻害を介してプロスタグランジン(PG)の産生を効果的に阻害することにより、発熱、痛み、炎症(COVID-19患者の一般的な症状)を緩和するために非常に広く使用されている医薬品である。PGは、炎症のシナリオに応じて、プロまたは抗炎症効果を発揮することができる。

本レビューでは、NSAIDsおよびPGがSARS-CoV-2感染およびCOVID-19の発症および進行の間に果たす可能性のある役割を示唆している。

略語

AA、アラキドン酸;ACE2、アンジオテンシン変換酵素2;ALI、急性肺損傷;ARDS、急性呼吸窮迫症候群;AT1、I型肺炎球;AT2、II型肺炎球;BAL、気管支肺胞洗浄;cAMP、環状アデノシン一リン酸;CI、信頼区間;COPD、慢性閉塞性肺疾患。

CoV、コロナウイルス;COVID-19、コロナウイルス病2019;COX、シクロオキシゲナーゼ;DC、樹状細胞;IAV、インフルエンザAウイルス;IL、インターロイキン;IFN、インターフェロン;IRF、インターフェロン調節因子;ISG、インターフェロン刺激遺伝子;MERS、中東呼吸器症候群;mPGES、ミクロソームプロスタグランジンE合成酵素;NETs、好中球細胞外トラップ。

NF-B、活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー、NK、ナチュラルキラー、NLRP3、NOD-、LRR-およびピリンドメイン含有タンパク質3、NSAID、非ステロイド性抗炎症薬。

Nsp、非構造タンパク質;OR、オッズ比;ORF、オープンリーディングフレーム;PG、プロスタグランジン;PGE2、プロスタグランジンE2;プロテインキナーゼA、PKA;PLA、ホスホリパーゼA;PTGES、プロスタグランジンE合成酵素。

RSV、呼吸器合戦ウイルス、SAA、血清アミロイドA、SARS-CoV-1、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス1、SARS-CoV-2、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2、Th1、1型ヘルパーT細胞、Th17、17型ヘルパーT細胞、Treg、調節性T細胞、TLR、toll-like receptor、TMPRSS2、膜貫通型プロテアーゼセリン2、TNF、腫瘍壊死因子。

はじめに

新型コロナウイルス疾患2019(COVID-19)は、2019年後半、中国の武漢で初めて報告され、現在、アフリカ、アメリカ大陸、東地中海、ヨーロッパ、東南アジア、西太平洋を網羅する200以上の国と地域で、1,200万人以上の確定症例と50万人以上の死亡者を有する世界的なパンデミックとなっている(世界保健機関(WHO)、COVID-19状況報告書175、2020年7月13日付)。

COVID-19は咳、発熱、息切れを特徴とし、英国の入院患者20,133人を対象とした研究で確認されている(Docherty er al)。 COVID-19は、軽度の上気道合併症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、より劇症的な症例では肺炎(二次感染による)など、重症度によって異なる様々な呼吸器疾患を引き起こす。

メタ解析および遺伝子解析からの証拠は、慢性心臓/腎臓病、非喘息性慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管系疾患、糖尿病、肝臓疾患、肥満、高血圧および脳血管疾患を含む併存疾患が、COVID-19患者における死亡率のより高い発生率と関連していることを示している(Wang et al 2020年;Docherty et al 2020)。

さらに、死後の検査では、組織炎症および臓器機能不全は、致死的なCOVID-19の間にSARS-CoV-2の組織/細胞分散にマッピングされないことが明らかにされている(Dorward et al 2020)。ここで、病原体媒介性の臓器炎症および傷害とは対照的に、免疫媒介性の臓器炎症および傷害がCOVID-19患者の死亡に寄与していると結論づけられた(Dorward et al 2020)。

COVID-19は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされ、これは一般的に平均潜伏期間(症状の発症前)が4〜5日であり、症状のある患者の97.5%が11.5日以内に症状を経験している(Lauer et al 2020)が、患者は無症状であることもある。SARS-CoV-2は通常、呼吸器の飛沫を介して顔面粘膜(目、鼻、口)に近距離で高い効果を発揮して感染する。

SARS-CoV-2は、複数の動物種およびヒトにおいて呼吸器疾患、腸疾患、神経疾患および肝疾患を引き起こす可能性のある、一本鎖、ポジティブセンス、RNAウイルスの広い範囲のウイルスであるCoronaviridaeという名前のウイルス科に属している(Zumla et al 2016)。

α-コロナウイルス(αCoVs、例えばHCoV-229EおよびHCoV-NL63)およびβ-コロナウイルス(βCoVs、例えばHCoV-OC43およびHCoV-HKU1)は、ヒトに一般的に感染する4つのコロナウイルス科のジャンルのうちの2つである(Liu et al 2020)。

これらのHCoVは通常、軽度から中等度の上気道感染症、例えば感冒を引き起こす。しかし、過去18年間に、3つの新規なβCoVが出現し、ヒトにおける3つの別々の致命的な呼吸器疾患のアウトブレイクを引き起こしている。

これらの新規βCoVには、2003年に中国の広東省で初めて同定された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス1(SARS-CoV-1)、2012年にサウジアラビアのジェッダで初めて同定された中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)、および最近ではSARS-CoV-2が含まれる(Khan et al 2020年;Chen et al 2020c)。

SARS-CoV-2は、SARSCoV-1およびMERS-CoVと比較して、はるかに大きな感染性および感染の可能性を引き起こした。SARS-CoV-2は、SARS-CoV-1およびMERS-CoVとそれぞれ約79%および50%の遺伝的類似性を共有しているが(Lu et al 2020)、コウモリCoV-RaTG13とは96.1%の遺伝的に驚くほど類似している(Zhou et al 2020b)。

このようにSARS-CoV-1との遺伝的類似性が高いことから、SARS-CoV-2は同様のメカニズムで病原性を発揮する可能性が示唆される。

SARS-CoV-2の病態生理学は、SARS-CoV-1で以前に観察されたように、気道傷害(おそらく上皮細胞への直接的な影響による)と強力な宿主の炎症反応(例えば、好中球およびマクロファージの炎症、サイトカインストーム)で最高潮に達する(Chen et al 2020a; Huang et al 2020)ので、ウイルス感染と宿主の反応の両方が疾患の重症化に寄与する。

疫学的には、感染したSARS-CoV-2患者の年齢に伴う重症度の増加の相関は、SARS-CoV-1およびMERS-CoVの疫学と一致している(Tay er al)。 SARS-CoV-1は、宿主細胞受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)およびSタンパク質プライミングのための膜貫通プロテアーゼセリン2(TMPRSS2)との結合を介して、繊毛気道上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージおよびII型肺炎球を含む様々な肺細胞に感染する(Hamming er al)。 2004; Jia et al 2005; Qian et al 2013; Cui et al 2019; Xu et al 2020a)。

) 逆に、MERS-CoVは、ジペプチジルペプチダーゼ-4(CD26受容体)を介して、無繊毛気道上皮細胞だけでなく、I型およびII型肺細胞(それぞれAT1およびAT2細胞)に感染する(Raj et al 2013; de Wit et al 2013; Cui et al 2019)。

SARS-CoV-2の感染経路もACE2受容体およびTMPRSS2を介していることから、SARS-CoV-1で定義されているように、同様の肺細胞への感染が予想される(Walls et al 2020; Zhao et al 2020; Zhou et al 2020c; Hoffmann et al 2020)。

さらに、SARS-CoV-1感染中に肺細胞におけるACE2発現が低下し、ACE2機能の損失が急性肺損傷(ALI)に寄与することが示されている(Imai et al 2005年;Kuba et al 2005年;Kuba et al 2006年;Imai et al 2008)ので、ACE2受容体発現の低下は、高炎症および血栓症として特徴づけられるCOVID19病因の重要なメディエーターである可能性がある。

現在のところ、COVID-19に対する明確な抗ウイルス治療法やワクチンはない。

NSAIDsとCOVID-19:友か敵か?

SARS-CoV-2への感染は漸近的であるが、COVID-19の最も一般的な臨床症状は、通常、ウイルスに感染してから数日後に発熱、乾いた咳、疲労、筋肉痛、呼吸困難、無呼吸、老衰から始まる。患者の中には、重症化・重症化し、定期的に死に至るケースもある。

重症/重症の危険因子には、年齢、男性性、および併存疾患が含まれるが、基礎疾患のない若いCOVID-19患者も重症化しうる(Huang et al 2020年;Oxley et al 2020年;Williamson et al 2020)。

生き残った患者と比較して、生き残っていないCOVID-19患者は、C反応性タンパク質、Dダイマー、サイトカイン、例えばインターロイキン6(IL-6)、IL-8、腫瘍壊死因子(TNF)-α、および好中球対リンパ球比などの血中炎症性メディエーターを徐々に著しく上昇させ、ARDS、敗血症、および多臓器不全に進行した(Zhou et al 2020a;Zhang et al 2020a)。

この観察は、COVID-19患者血清の全身プロテオミクス分析によって確認され(Shen et al 2020a)、COVID-19の進行における炎症亢進の重要な役割を示している。したがって、炎症を標的とすることは、COVID-19疾患の重症度を管理するための重要な戦略の一つである。

非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)

非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)は、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ、インドメタシンなどのように、急性(例:発熱、疼痛)および慢性(例:関節リウマチ)の炎症状態の管理から、がんの予防および/または治療まで、非常に広く使用されている医薬品のグループである。

NSAIDsは、COVID-19患者によって熱を下げ、筋肉痛を和らげるために一般的に使用されているが、NSAIDsがCOVID-19患者にとって有益であるか有害であるかどうかは、ホットな話題となっている。

COVID-19パンデミック中のNSAIDsのこれまでの使用は、議論の余地が残っており、注意すべきアプローチが助言されている(Day, 2020; FitzGerald, 2020; Little, 2020)。実際、NSAIDsは、高ボディマス指数、ウエスト周囲長の増加、または心臓病などの既存の健康状態を有する高齢者(60歳以上)が常用する可能性が高く(Davis et al 2017)、これらはCOVID-19の危険因子を総称して表している。

世界保健機関(WHO)および英国国民保健サービス(United Kingdom National Health Service)は、NSAIDsを使用することによってCOVID-19を発症したり、疾患をより重症化させたりするリスクを増加させる証拠はないと宣言しているが、COVID-19患者に対するNSAIDsの回避に関する示唆は、COVID-19以外の肺感染症に関する多数の臨床試験および観察に基づいて以前になされていた。

例えば、消化管、腎および心血管系合併症などのNSAIDsの一般的な副作用の他に(Bhala et al 2013;Little et al 2013)、NSAIDsは、呼吸器感染症中に服用すると、より長期化した病気または合併症を引き起こすことが見出された(Le Bourgeois et al 2016;Voiriot et al 2019)。

感染初期の発熱または非リウマチ性疼痛のためにNSAIDsを使用すると、重度の細菌性スーパーインフェクションのリスクが高まることが報告されている(Micallef et al 2020)。

NSAIDsは、トロンボモジュリンの減少による高凝固および血栓症の発生率を増加させる可能性があり(Schmidt et al 2011年、Rabausch et al 2005)、COVID-19患者がしばしば凝固異常および血管凝固の増加を有することを考えると、特に懸念される(Levi et al 2020)。

NSAIDsは、おそらく、コロナウイルス複製に対する防御宿主免疫反応を阻害し(Wu et al 2020)、COVID-19患者の肺で観察されるプロ炎症性サイトカインストームを増強し、例えば、炎症性マクロファージの活性化を介して(WuおよびMeydani、2008)する可能性があることは、もっともらしい。

さらに、SARS-CoV-2はヒトの腸球に感染することができるので(Lamers et al 2020)、NSAIDsがSARSCoV-2感染と相乗して重度の腸障害を増強するかどうかを解読することが重要である。

 

しかしながら、NSAIDsは、SARSCoV-2感染および/またはCOVID-19重症化のリスクに対する潜在的な有益な効果を有するか?

レトロスペクティブコホート研究において、Rentschらは、NSAIDsへの曝露(ベースラインの-365日前から-14日前)がCOVID-19感染の可能性の増加と中等度に関連しており[多変量OR(オッズ比)1.27、95%CI(信頼区間)1.02-1.58]、入院とは関連せず(P=0.19)、集中治療(P=0.08)との関連の負の傾向があったことを明らかにした(Rentsch et al 2020)。

この研究では、薬局のフィルからのみ得られたNSAIDsの情報がカウントされていたが、非NSAID使用者として割り付けられた個人は依然としてNSAIDsを市販で入手する可能性が高かった。

別の研究では、Freitesらは、NSAIDの使用が、慢性炎症性リウマチ性疾患を有するCOVID-19患者の入院リスクの減少と関連していることを発見した(OR 0.37、95%CI 0.15-0.91、P=0.03)(Freites et al 2020)。

Castroらは、イブプロフェンとナプロキセン(ともにNSAIDs)の処方も、COVID-19陽性と判定された2,271人の患者において、年齢、性別、人種、民族、部位、および複合併存症指数を調整した後の入院の減少と関連していたと報告した(Castro et al 2020)。

入院したCOVID-19陽性者のうち、イブプロフェンを前投薬した34人中29人(調整後OR 0.421、95%CI 0.139-1.046)およびナプロキセンを前投薬した7人中6人(調整後OR 0.362、95%CI 0.019-2.269)は、入院中に機械的換気を必要としなかった(Castro et al 2020)。

Huhらは、韓国の全国広域クレームデータベースを用いて、65,149人の成人対象者(18歳以上、7.9%がCOVID-19陽性と判定された)を対象に、COVID-19のリスクと様々な薬剤の使用との関係を評価する大規模なケースコントロール研究を行った。

彼らは、アスピリンへの先行曝露がCOVID-19発症リスクの低下と有意に関連していることを発見した(調整OR 0.29、95%CI 0.14-0.58、P<0.001)、一方でCOX-2阻害薬の先行使用はリスクを有意に低下させなかった(Huh et al 2020)。

興味深いことに、Hongらは最近、COVID-19患者をCelebrex(COX-2を特異的に標的とするcelecoxibとしても知られている)で0.2gを1日2回または1回のいずれかで治療するパイロット試験を実施した(Hong et al 2020)。

完全/高用量(0.2g 1日2回)および半/中用量(0.2g 1日1回)のCelebrex投与群と対照群のCOVID-19病の寛解率は、それぞれ100%、82%、57%であった(Hong et al 2020)。また、Celebrex治療は、胸部CTスキャンの結果に基づいて、対照群よりも早く肺の拡張と肺炎を改善した。今回の研究により、CelebrexはCOVID-19の通常例および重症例の回復を促進し、重症化した病期への進行を抑制する可能性が示唆された(Hong et al 2020)。

Hongらの研究で使用された低用量のセレコキシブ(すなわち1日1回0.2g)は、非致死性心筋症のリスク(相対リスク1.35、95%CI 1.00-1.82)のわずかな上昇と関連していた。82)の非致死的心筋梗塞リスクの増加と関連していたが、高用量のセレコキシブ(すなわち0.2gを1日2回)は心筋梗塞リスクの増加とは関連していなかった(相対リスク1.05、95%CI 0.33-3.35)(García Rodríguez et al 2008)。

2008). したがって、これらの知見は、心血管疾患が知られているCOVID-19患者におけるこのような用量のセレコキシブの使用の安全性と効率性を示している可能性がある。これらの(薬理)疫学的および臨床的観察は、NSAIDsが重症COVID-19の発症をコントロールする上で有益であることを示唆している。

 

NSAIDsの種類および用量は、COX-1またはCOX-2またはその両方の酵素活性を阻害する能力を決定し、これは、下流のエイコサノイドの産生プロファイルに影響を与え、結果として、心血管系、消化器系、腎系およびその他のシステムにおける様々な副作用をもたらす(García Rodríguez et al 2008年;Bhala et al 2013年;Little et al 2013)。

しかし、上記の疫学研究におけるNSAIDsの曝露に関する情報(薬剤の種類、投与量、曝露時間など)は、主に電子カルテに基づいて定義されているため、不明瞭であった。このような情報の欠如は、NSAIDsの臨床的な有益性や有害性のさらなる評価を妨げている。

したがって、COVID-19の予防および治療における特定のNSAIDsの効果を適切な用量で評価するために、大規模な二重盲検、無作為化および十分に対照された臨床試験が必要とされている。

インドメタシン

さらに、別のNSAIDであるインドメタシンは、ヒトSARS-CoV-1およびイヌコロナウイルスに対する潜在的な抗ウイルス活性を示している (Amici et al 2006)。インドメタシンは、コロナウイルスの宿主細胞への結合や侵入には影響を与えないが、その代わりに、試験管内試験(in vitro)でウイルスRNAの合成をブロックすることで作用する。

インドメタシンの経口投与(1mg/kg/d [70kgのヒトでは~40mg/kgに相当し、成人患者で使用される1日75mgの低中用量よりも少ない]を感染後4日目から4日間投与)は、イヌCoVに感染したイヌの糞便中のイヌCoV RNAの脱落を(~2~3オーダーで)著しく減少させたが、この抗ウイルス効果はインドメタシンの処置を中断すると逆転した(Xu et al 2020b)。

インドメタシンはまた、試験管内試験(in vitro)でのSARS-CoV-2感染ベロE6細胞および生体内試験(in vivo)でのイヌCoV感染イヌに対する強力な抗ウイルス活性を示すことが示唆されている(Xu et al 2020b)。

多段階モデルに基づくアプローチに基づく非常に最近の研究は、インドメタシンの徐放性製剤を1日2回75mg(Garchia Rodrigues et al 2008年に従って臨床的に使用される高用量)の用量で投与すると、SARS-CoV-2に感染した患者において、3日で完全な奏効が得られると予想され、インドメタシンがCOVID-19の治療のための有望な候補として考えられることを示唆している(Gomeni et al 2020年;Koch et al 2020)。

インドメタシンの抗ウイルス能力は、インターフェロン(IFN)およびdsRNAとは独立してプロテインキナーゼRの活性化によって付与されるが(Amici et al 2015)、アルドケト還元酵素、アルドース還元酵素、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびカンナビノイド受容体2との相互作用を介している可能性がある(Xu et al 2020b)。

逆に、インドメタシンおよび他のNSAIDs(コキシブからなる)が腎毒性と関連していることを報告することは重要である(McCarthy et al 1982; DelaneyおよびSegel、1985; Whelton、1999)。

その結果、そのようなNSAIDsは、血管拡張剤PGの寄与作用によって腎血流が維持される腎機能の欠損を有する臨床的に複雑なSARS-CoV2感染症患者(Grosser et al 2006)、または消化管危険因子を有する患者(Capuano et al 2020)での使用には推奨されない。

したがって、そのような臨床的に複雑なSARS-CoV-2感染症は、NSAIDsの使用がNSAIDsのこれらのよく知られた副作用を素因とする可能性があるので、NSAIDsの使用の禁忌を構成する(PatrignaniおよびPatrono、2015)。

重要なことに、インドメタシンはまた、血管拡張性PG合成の遮断を介して、または直接的な薬物効果を介して冠動脈収縮作用を有することが知られており、重度の冠動脈疾患を有する患者においては、インドメタシンは注意して使用されるべきであることを示唆している(Friedman et al 1981)。

 

独自の仮想スクリーニングプロトコルを用いて、50μM(200mg/dを使用した場合の最大血清濃度1.8μMよりもはるかに高い)でのセレコキシブは、SARS-CoV-2の主要なキモトリプシン様プロテアーゼ(抗ウイルス薬の重要な標的)の活性を~12%抑制することが予測された(Gimeno et al 2020)。

さらに、ナプロキセンは、RNA複製プロセスを阻害することにより、インフルエンザAおよびBウイルスに対する抗ウイルス活性を有することも示されている(Zheng et al 2019)。

さらに、イブプロフェンは、糖尿病ラット心臓組織からのACE2発現を増強することが報告され(Qiao et al 2015)、一方、セレコキシブは、ヒト前立腺癌細胞におけるTMPRSS2の発現を抑制することが示された(柏木 et al 2014)。

ALIにおけるACE2の保護作用(今井 et al 2005年;クバ et al 2005年;クバ et al 2006年;今井 et al 2008)およびACE2発現とSARS-CoV-2重症転帰との間の負の相関(Chen et al 2020b)を考えると、NSAIDsは、肺におけるACE2およびTMPRSS2をそれぞれアップレギュレートおよびダウンレギュレートすることができれば、SARS-CoV-2感染によるCOVID-19疾患重症度を軽減するのに役立つかもしれない。

ヒト肺のプロスタグランジンNSAIDsは、シクロオキシゲナーゼ(すなわち、COX-1およびCOX-2を含むCOX)を標的とし、重要な脂質メディエーターのグループであるプロスタグランジン(PG)の生合成を阻害することにより、炎症を減少させる役割を果たす。

PGは、アラキドン酸(AA)が細胞質ホスホリパーゼA(cPLA)の作用によって細胞膜リン脂質から放出され、COXによってPGH2に変換されるときに形成される。COX-1は、ほとんどの細胞で自発的に発現するが、COX-2は炎症の開始時に誘導される(Dubois et al 1998)。PGH2は不安定であり、それらの特異的なシンターゼによって各PGに変換される。

PGDS(LPGDSおよびHPGDSを含む)、PGES(mPGES-1、mPGES-2およびcPGESを含む)、PGFS(AKR1C3およびAKR1B1を含む)、PGISおよびTXASは、それぞれ、PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2およびTXA2の産生を導く(図1)。

単細胞RNAシーケンシング解析(Du et al 2017)により、健康な若い個体からの正常なヒト肺細胞において、cPLA、COX、およびPG合成酵素が発現していることが明らかになった(図2)。

例えば、COX-1は樹状細胞(DC)やマスト細胞などの免疫細胞で発現しているのに対し、COX-2は上皮細胞(例えばAT1)、間質細胞(例えばマトリックス線維芽細胞)、免疫細胞(例えば単球/マクロファージ、DC、マスト細胞)で広く、しかし中程度に発現している。

内皮細胞、間質細胞、マスト細胞、DCおよびナチュラルキラー(NK)細胞は、高度にPGDSを発現するが、唯一のマトリックス線維芽細胞およびリンパ系内皮細胞は、正常な肺では、生体内でPGE2生合成を媒介する誘導性酵素であるmPGES-1を中等度に発現する。

PGは、Gタンパク質共役型受容体の9つのタイプとサブタイプのロドプシン様膜貫通型受容体の活性化を介して、その自分泌およびパラクリン効果を発揮する。これらは、PGE2受容体(EP1、EP2、EP3およびEP4)、PGD2受容体(DP1およびDP2)、PGF2受容体(FP)、PGI2受容体(IP)およびTXA2受容体(TP)である。

これらのPG受容体は、複数の異なるFdownstreamシグナル伝達経路を開始し(図1)、したがって、それらが相反する役割を果たすことができる多様な生理学的および病理学的プロセスの間に両刃の剣として機能する(Narumiya and FitzGerald, 2001; Yao and Narumiya, 2019)。

健康な肺では、NK細胞とT細胞はDP1を発現し、マスト細胞はDP2を軽度に発現する。

4つのPGE2受容体のうち、EP4およびEP2は、間質細胞およびほぼすべての免疫細胞型に発現しているが、肺胞上皮(AT1またはAT2)細胞には非常に低いレベルで発現している。

IPは間質細胞で高度に発現しているが、TPは血管内皮細胞で発現している(図2)。PGは、ほとんどの哺乳類の細胞および組織に見出され、局所濃度、疾患設定および作用のタイミングに応じて、炎症の開始および解決の両方を促進することができる(Yao and Narumiya, 2019)。

炎症部位にリクルートされた細胞内でのこれらの合成酵素の発現の変動は、PGの産生プロファイルを支配する。

PGE2は、健康な個体から採取された気管支肺胞洗浄液よりもむしろ気管支肺胞ラバージ(BAL)液中で検出可能であるが、そのレベル(1.6 pM)は、PGD2、PGF2およびTXB2(安定なTXA2代謝物)のレベルよりも3〜8倍低い(Gouveia-Figueira et al 2017)。PGレベルは、通常、炎症性または有害な刺激に応答して上昇する。

例えば、他のPGと比較して、PGE2は、バイオディーゼル排気に暴露した後の個体のBAL液中で有意に上昇することが見出された(Gouveia-Figeira et al 2017)。

PGE2の血漿レベルは、SARS-CoV-1感染の初期(最初の1週間以内、1,966 pg/ml≒5.6 nM)からの患者で増加し、対照個体からの血漿(1,300 pg/ml≒3.7 nM)と比較して、感染の後期(2-3週間、2,170 pg/ml≒6.2 nM)まで持続した(Lee et al 2004)。

これは、SARS-CoV-1 Nタンパク質がCOX-2プロモーターの2つの調節エレメント(すなわち、NF-κBおよびC/EBP結合部位)に直接結合するため、COX-2発現の誘導と関連している(Yan et al 2006)。

COVID-19患者および健常者からの血清のプロテオミクスおよびメタボロームプロファイリングを行うことにより、Shenらは、非重症COVID-19患者および健常者と比較して、重症COVID-19患者において血清アミロイドA 1(SAA1)、SAA2、SAA4および他の炎症マーカー(例えば、C反応性タンパク質、SAPおよびSERPINA3)の顕著な上昇を発見した(Shen et al 2020)。

SAAは、NF-κB活性化を介して、単球、マクロファージおよび線維芽細胞などの多くのタイプのヒト細胞において、COX依存性AA代謝およびPGE2、PGF2およびTXA2を含むPG産生を増強することができる(Malle et al 1997.Li et al 2017)。

) 同様に、Yanらは、末梢血単核球の縦断的トランスクリプトーム解析において、COVID-19患者の疾患進行中に、健常者と比較して、PLA、COX-1、COX-2およびPTGES3を含むPGE2合成経路に関連する遺伝子のアップレギュレーションを発見した(Yan et al 2020)。

これらの知見と一致して、Hongらは、COVID-19患者の尿サンプルにおいて、健常者と比較して有意に高い(〜10倍)レベルのPGE2を観察した。COVID-19患者の尿中のPGE2は、ルーチン治療により入院後5〜12日間高レベルのままであったが、そのレベルは、選択的COX-2阻害剤であるセレブレックスの経口投与後に低下した(Hong et al 2020)。

しかし、尿中PGE2が腎臓で形成されることは、全身のPGレベルを表していない。全身のPGの産生を評価するためには、血中および尿中の両方のPGE-M、PGD-MおよびPGI-Mなどのそれらの代謝物の循環レベルの検出が必要である。さらに、肺に存在するPGとその代謝物、例えばBAL液も非常に有益な情報となる。伝統的に、PGは、自然免疫を急性炎症の段階に接続する炎症性メディエーターとみなされてきた。

プロ炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-1β)および誘導性COX-2およびmPGES-1の発現を誘導することが知られているLPS(Diaz-Munnozz et al 2010)。

しかしながら、COX-2およびmPGES-1の発現は、関節リウマチ患者の関節、炎症性腸疾患患者の大腸、および癌性腫瘍およびそれらの微小環境を含む慢性的に炎症を起こした組織においても観察される(RicciottiおよびFitzGerlad、2011;WangおよびDuBois、2018)。したがって、PGは、急性炎症および慢性炎症性疾患の両方の間に不可欠な役割を果たすように見える。

 

Gordonらは、4つの構造タンパク質(S、E、M、N)および非構造タンパク質(Nsp)を含むSARS-CoV2タンパク質とヒト宿主細胞タンパク質との間の相互作用ランドスケープを系統的にマッピングし、潜在的な薬物標的として多数の宿主タンパク質を予測した。

驚くべきことに、彼らは、非構造タンパク質Nsp7およびNsp14がそれぞれPTGES2(mPGES-2をコードする)およびPRKACA(プロテインキナーゼA、PKAの触媒サブユニットαをコードする)と相互作用することを発見した(Gordon et al 2020)。

mPGES-2はPGE2の生合成を媒介し、主にcAMP-PKA経路を活性化し、その受容体EP4およびEP2は肺細胞で高発現している。したがって、NSAIDs(インドメタシンなど、Yamada et al 2005)によるmPGES-2の標的化は、PGE2産生を阻害するだけでなく、ウイルス-宿主細胞相互作用を阻害することができる。

さらに、mPGES-1阻害は、COVID-19に関連するARDSを含む、PGE2誘発性炎症性エピソードの間に臨床的に有益であり得る(Smeitink et al 2020)。したがって、それぞれのPG合成酵素を標的とすることは、PGH2の下流にあるすべてのプロスタグランジンの非特異的な阻害に起因するNSAIDsの有害な副作用を緩和する試みにおいて、代替的かつ効果的な戦略を表すかもしれない。

COVID-19におけるプロスタグランジン。

考えられる免疫病理学的メカニズム COVID-19の発症リスクまたは疾患重症度に対するNSAIDsの有益な効果または有害な効果のいずれかの基礎となる科学的根拠と生物学的メカニズムは何である可能性があるか?

COVID19患者における重症から重症への発症と死亡のリスク因子(例えば、年齢、男性の性別、基礎となる健康状態)の根底にある基本的なメカニズムは何か?Docherty et al 2020年;Williamson et al 2020)。

PGは重症COVID-19病の発症リスクに関与しているのか、もしそうならば、SARS-CoV-2感染の様々な段階、ウイルス-宿主相互作用、およびCOVID-19の病態形成中にPGはどのように根本的に機能しているのだろうか?このような疑問に対する答えはまだ曖昧である。

COVID-19におけるAAの潜在的な役割 AAは、微生物細胞膜の漏出および溶解、ウイルスエンベロープの破壊、アミノ酸輸送、呼吸の阻害、および酸化的リン酸化のアンカップリングを含む強力な抗微生物能力を有することが知られている(Das, 2018)。

好中球、肺胞マクロファージ、BおよびTリンパ球、NK細胞などを含む様々な免疫細胞が、SARS-CoV-1、MERS-CoV、場合によってはSARS-CoV-2を含むCoVに挑戦されたときに、AAおよび他の不飽和脂肪酸を即時細胞外空間に遊離させることを示唆することは合理的である(Das, 2020)。

実際、Yanらは、HCoV-229Eの感染が、AAに対するリノール酸を含むcPLA2依存性グリセロリン脂質および脂肪酸のレベルを著しく増加させ、リノレン酸またはAAの外因性補充がHuh-7細胞におけるHCoV-229EおよびMERS-CoVのウイルス複製を阻害することを発見した(Yan et al 2019)。

従って、Shenらは、メタボロームアッセイを用いて、アラキドン酸(20:4n6)の血清レベルがCOVID-19患者において有意に減少し、これが疾患重症度と負の関連を有することを解読した(Shen et al 2020)、AAのレベルの減少は、COVID-19患者におけるSARS-CoV-2複製の阻害の欠如につながる可能性を示唆している。

これを踏まえて、AAおよび他の不飽和脂肪酸の経口または静脈内投与は、COVID-19患者における回復を高める可能性が示唆されている(Das, 2020)。

一方、AAレベルの減少は、AA代謝の促進、すなわち下流のPGへの変換の結果として説明され得る。実際、COX-1、COX-2およびPTGES3のアップレギュレートされた遺伝子発現、およびPGE2レベルの増加は、COVID-19患者において見出されている(Yan et al 2020年;Hong et al 2020)。さらに、cPLA2αは、細胞膜脂質からのAAの放出およびその後のPGの産生において機能する。

ヒト肺では、cPLA2遺伝子は、CoV(SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2)が最初に付着する内皮細胞および上皮細胞で高度に発現する(図2)。

いくつかのPLA2遺伝子(例えば、PLA2G4A、PLA2G4C、PLA2G7、PLA2G15)の発現は、健康な対照と比較してCOVID-19患者においてアップレギュレートされ、患者がCOVID-19から回復すると、それらの発現は正常レベルまで低下する(Yan et al 2020)。

ピロリジン-2を用いたcPLA2α活性の阻害は、HCoV-229E感染Huh-7細胞およびMERS-CoV感染Huh-7/Vero細胞におけるウイルス複製および二重膜小胞の形成を有意に減少させた(Müller et al 2018)、cPLA2α阻害を利用した抗CoV治療が潜在的な治療上の利益をもたらす可能性があることを示唆している。

cPLA2αおよびその生成物(すなわち脂肪酸)が、脂肪酸のさらなる下流代謝物、例えばPGを介して直接または間接的にCoV複製を調節するかどうかは不明のままである。

以下では、他のPGもSARS-CoV-2感染およびCOVID-19に影響を及ぼす可能性があるにもかかわらず、PGD2およびPGE2の可能な機能の議論に焦点を当てる。

例えば、PGI2およびTXA2は、それぞれ、重篤なCOVID-19患者のほぼ半分で発生し、死亡率を助長する特徴的な合併症である血栓症を減少させ、促進することができる(Klok et al 2020; Wise、2020)。

さらに、PGの血管拡張性および内皮細胞効果は十分に記載されているが、ここでは、COVID-19免疫病理学におけるPGの役割について議論することに焦点を当てる。

COVID-19における血栓症に対するPGの潜在的な役割 静脈、動脈、および微小血管血栓症につながる可能性のあるCOVID-19症例の大部分に定義されている全身性凝固症および後天性血栓症の発症の背後にある正確なメカニズムは、依然として不明である(Becker, 2020)。

 

実際、COVID-19の臨床的特徴は、Dダイマーレベルの上昇、トロンビン時間の延長、および血小板減少(血小板数<150,000/μL)を含み、したがって、播種性血管内凝固または前播種性血管内凝固の可能性が高いことを示唆している(Guan et al 2020)。

さらに、プール解析は、有害転帰の予測因子としてのDダイマーレベルの有意な増加が、COVID-19患者の血液中で定期的に観察され、基礎となる凝固障害の存在を暗示していることを示唆している(LippiおよびFavaloro、2020)。

Ddimerレベルは、多数の炎症性プロセスによって変化し得るが、COVID-19の症例では、ほぼ確実に血管内血栓症によるものである(Leonard-Lorant et al 2020年;Cui et al 2020)。

あるレトロスペクティブコホート研究では、入院中のCOVID-19患者において、入院時にDダイマーレベルの増加(>1000 ng/mL)が死亡リスクの増加と関連していることが明らかにされた(Zhou et al 2020a)。COVID-19患者では、Dダイマーレベルの上昇は、引き続き予後不良の持続的なマーカーである(Bikdeli et al 2020)。

Klokらは、COVID-19を有するICU患者における血栓性合併症の発生率が31%と高かったことを報告しており、そのうち静脈血栓塞栓イベントが最も多かった(27%)(Klok et al 2020)。

さらに、COVID-19肺炎を有する183人の連続した患者において、異常な凝固パラメータおよび予後不良が記録され、死亡した患者(生存者と比較して)は、Dダイマーレベルの上昇、フィブリノーゲン分解産物、およびより長いPTおよびAPTT値を示した(Tang et al 2020)。

COVID-19感染の病理学的特徴は、心臓および肺を含むすべての主要な器官における血小板-フィブリン血栓症および血管内巨核球を含む(Fox et al 2020)。メガ核球は血小板の産生に関与しているため、抗血小板剤の採用は、COVID-19病因の間、臨床的に有益である可能性がある。

アスピリン

アスピリンは広く研究されている抗血小板薬であり、血小板COX-1の不可逆的な阻害を介して心保護効果を発揮するため、活性化された血小板からのTXA2産生を阻害し、従って血栓性イベントを減少させる。

しかし、アスピリンは血小板特異的な効果を与えず、他の細胞型では(COX-1や場合によってはCOX-2の阻害を介して)プロスタノイドの産生を減少させ、例えばPGI2は血小板の凝集を阻害する役割を果たす(TXA2とは逆に)。

興味深いことに、健康なボランティアを対象とした薬力学的相互作用研究では、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ティアプロフェン酸を含む他のNSAIDsはすべてアスピリンの抗血小板作用を阻害するが、セレコキシブとスリンダックは有意な抗血小板作用を示しないであった(Gladding et al 2008)。

アスピリンはウイルスの複製を抑制し、抗炎症作用、抗凝固作用を有するが、現在のところCOVID-19期間中の血栓症の治療には十分な研究がなされていない。しかし、アスピリン投与を伴うCOVID-19の臨床試験は現在進行中である。しかしながら、PG(その産生がNSAIDsによって阻害される)もまた抗血小板作用を示すことがあり、それゆえCOVID-19の臨床的な注意を払う価値がある。

例えば、PGファミリーの中では、PGE1がADP誘発性血小板凝集の最も強力な阻害剤であるのに対し、PGE2はその活性の約5分の1を持っていることが長い間理解されてきた(Irion and Blombäck, 1969)。

PGE2-EP4シグナリングは、高濃度(>1×10-6 M)で効果的に血小板凝集を阻害し(MacintyreおよびGordon、1975)、PGI2と同様に、PGD2もまた血小板凝集を阻害することができる(Smith et al 1974)が、PGE2-EP3シグナリングは血小板凝集を増強する(Friedman et al 2015)。

COVID-19におけるPGD2の潜在的な役割 老化は、ヒトにおけるPG合成酵素(例えば、COX-2およびmPGES-1)のアップレギュレートされた遺伝子発現およびプロスタグランジン(例えば、PGE2、PGD2、PGF2およびTXB2)の上昇レベルと関連している(Li et al 2015)。

同様に、Vijayらは、PLA2群IID(PLA2G2D)の発現が、若いマウスと比較して高齢化したマウスの肺において増加し、SARS-CoV1感染に応答して、肺におけるPGD2、PGE2、PGF2およびTXB2の産生の増強につながることを発見した(Vijay et al 2015)。

差動遺伝子発現は、PLA2G2Dの主要な供給源が肺胞マクロファージおよびDCなどの肺胞常駐型CD11c+細胞であることを解読した(Vijay et al 2015)。

印象的なことに、PLA2G2Dの欠損を有する高齢マウスは、SARSCoV-1感染から保護され、強化されたウイルス特異的細胞傷害性CD8 T細胞応答を示し、リンパ節を排出するための呼吸器DCの増加した遊走を示した(Vijay et al 2015)。

若いマウスの外因性PGD2による治療は呼吸性DCの遊走を減少させ、一方、DP1アンタゴニストによる治療は、高齢のSARS-CoV-1感染マウスの肺における呼吸性DCの遊走、CD8 T細胞応答、およびウイルスクリアランスの動態を増強したことから、PGD2はSARA-CoV-1感染に寄与する可能性がある(Zhao et al 2011)。

T細胞応答の低下はSARS-CoV-1感染マウスの高い死亡率と関連しているため、T細胞応答の増強は不可欠な重要性を有する(Zhao et al 2009)。Channappanavar et al 2014)、およびリンパ球減少はまた、COVID-19の疾患進行と関連している(Tan et al 2020)。

Vijayらはさらに、PGD2-DP1シグナリングが、タイプI IFNシグナリングと協働して、マウスの脳における神経栄養CoV誘発性炎症アソーム活性化およびプロ炎症性サイトカイン(IL1βのような)発現を減少させるピリンドメインのみを含むタンパク質3(PYDC3)の発現を誘導し、したがって慢性炎症および組織損傷を予防することを示した(Vijay et al 2017)。

興味深いことに、ヒトマクロファージにおけるDP1シグナリングはまた、マウスPYDC3の仮説的な機能的アナログであるPOP3をアップレギュレーションし、PGD2が同様にヒト細胞内のインフラマソームを調節することを示唆している(Vijay et al 2017)。

したがって、これらの研究は、PGD2-DP1経路を標的とすることが、高齢のヒトにおけるSARS-CoV感染を制御するのに有用である可能性を示唆している。

さらに、SARS-CoV-2は、トール様受容体(TLR)を介して、またはIgE-FcεRIの架橋およびその後のPGD2の産生を誘導することにより、肥満細胞の活性化を引き起こす可能性があり、ここで、β受容体アゴニストを含む肥満細胞安定化剤の使用は、PGD2の効率的な阻害のために、SARS-CoV-2感染中に潜在的な治療標的として強調されている(KilinçおよびKilinç、2020)。

呼吸器同期ウイルス(RSV)への感染は、HPGDS発現をアップレギュレートし、培養ヒト初代気道上皮細胞によるPGD2分泌を増加させる(Werder et al 2018)。DP2受容体をブロックすることは、重度のウイルス性気管支炎の新生児マウスモデルにおいて、ウイルス負荷、免疫病理学、および罹患率を減少させた(Werder et al 2018)。

興味深いことに、DP2アンタゴニズムの有益な効果は、DP1受容体の同時ブロッキングによって侵害され、DP1アゴニズムは、III型IFN(すなわち、IFN-)産生およびIFN刺激遺伝子発現をアップレギュレートし、ウイルスクリアランスを加速する(Werder et al 2018)。

この知見は、SARS-CoV-1感染時のDP1の病原性役割の知見に反しているが、RVS感染におけるDP1とDP2の相互作用を示唆している(Zhao et al 2011)。したがって、SARS-CoV-2感染およびCOVID-19発症時におけるPGD2、DP1およびDP2の作用を解明することが必要である。

COVID-19におけるPGE2の潜在的な役割

PGE2は、急性肺損傷、喘息、線維症および細菌感染を含む様々な肺状態において抗炎症剤と考えられている(Vancheri et al 2004年;Birrell et al 2015年;Lundequist et al 2010年;Felton et al 2018)。

しかし、COPD、肺癌、および特定のウイルス感染症などの特定の状態においても炎症作用を発揮し得る(Bonanno et al 2016; Dehle et al 2013; Nakanishi and Rosenberg、2013)。

様々なウイルス、例えば単純ヘルペスウイルス、ロタウイルス、インフルエンザAウイルス(IAV)への感染は、COX-2およびmPGES1の発現を誘導し、その結果、PGE2の過剰産生を引き起こし、このPGE2は、ウイルス結合、複製および遺伝子発現を調節することによって直接および/または宿主免疫応答を調節することによって間接的にウイルス感染において役割を果たす(Sander et al 2017年にレビューされている)。

実際、PGE2の上昇レベルは、SARS-CoV-1またはSARS-CoV-2に感染した患者において観察された(Lee et al 2004年;Hong et al 2020)。さらに、Smeitinkらは、男性では、PGE2の増加は、血栓性反応を増強することにより、COVID-19重症度の増強と相関しているのではないかと推測している(Smeitink et al 2020)。

これは、その血小板受容体EP3を介して血管内血栓症を促進するPGE2の効果に一部起因している可能性がある(Gross er al)。 PGE2のレベルが上昇すると、SARS-CoV-2細胞の侵入がさらに促進される可能性がある。

実際、PGE2の上昇は、ウシ・エフェメラル熱ウイルスのクラスリン媒介エンドサイトーシスを増強する(Cheng et al 2015)。ここでは、感染中または炎症状態下での免疫応答の調節におけるこの脂質の現在の知見に基づいて、COVID-19におけるPGE2の潜在的な作用を論じる(図3)。

インターフェロンシグナル伝達におけるPGE2

SARS-CoV-2の感染は、様々な病原体認識受容体、例えばTLRおよび/またはRIG-I様受容体をリガートし、IFN調節因子3(IRF3)および核内因子κB(NF-κB)のような転写因子を活性化し、これらはそれぞれI型およびIII型IFNおよびプロ炎症性メディエーター(例えばTNF-α、IL-6およびPGE2)の発現に関与する。

分泌されたIFNは、その後、JAK-STAT1/2経路を活性化し、抗ウイルス機能を直接認識して実行するIFN刺激遺伝子(ISG)の産生を誘発する(ParkおよびIwasaki、2020)。

PGE2は、タイプIFNの産生を阻害することが報告されている。例えば、IAVに感染した後、mPGES-1欠損マクロファージは、WTマクロファージと比較して、早期にphosphorIRF3の増加を示し、I型IFNを増強し、ウイルス負荷を減少させたが、これは外因性PGE2の添加によって劇的に阻害された(Coulombe et al 2014)。

Fabriciusらは、PGE2がそのEP2およびEP4受容体を介したIRF7の抑制を介してTLR活性化ヒト形質細胞DCによるIFN-αの分泌を抑制したことを報告した(Fabricius et al 2010)。軽度から中等度のCOVID-19の患者は、高いタイプIFN応答を示したが、重度のCOVID-19の患者は、タイプIFN活性が損なわれ、ダウンレギュレーションされたISGを有していた(Hadjadj et al 2020)。

重症COVID-19患者がより高いレベルのPGE2を有しているかどうか、そしてもしそうであるならば、これがタイプI IFN産生および機能の抑制のためにSARS-CoV-2によって進化したメカニズムを表しているかどうかは、依然として明らかにされていない。

さらに、DP1はIII型IFN産生およびシグナル伝達を促進し、RSVウイルスクリアランスに寄与し(Werder et al 2018)、PGE2受容体EP2およびEP4はともにcAMP-PKA経路を活性化する(DP1に類似)ので、PGE2がSARS-CoV-2感染時にI型およびIII型IFNの産生および機能に異なる影響を及ぼすかどうかを調べることは興味深いことであろう。

NF-BシグナルのPGE2

ウイルスの複製は、重症COVID-19患者の死亡率の主要な原因である高炎症およびサイトカインストーム症候群を誘発する(Mehta et al 2020)。

IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、およびCCL2/MCP1、CCL3/MIP1a、およびCXCL10/IP10を含むケモカインなどの炎症性サイトカインは、臨床症状が現れた直後に上皮細胞、単球およびマクロファージから産生される(Mehta et al 2020)。

多くの臨床試験が、プロ炎症性サイトカイン産生に関連する経路、例えばIL-1およびIL-6を標的とすることによってCOVID-19を治療するために設定されている(MeradおよびMartin、2020年;Bonam et al 2020)。

NF-κBは、プロ炎症性サイトカインの誘導を担う重要な転写因子である。NF-κBの活性化は、多くの細胞型において誘導性COX-2およびmPGES-1の遺伝子発現を刺激し、PGE2の産生を導くことができる。

COX-2依存性産生 PGE2は、EP2(多分EP4も)受容体を介したプロ炎症性サイトカインおよびケモカインの拡大のためのNF-B刺激に自己分泌的および/または副分泌的に作用する(Aoki et al 2017; YaoおよびNarumiya、2019)。

例えば、PGE2は、最も可能性の高いEP4受容体を介して、肺微小血管内皮細胞、鼻多形線維芽細胞およびHEK293細胞などのヒト細胞において、NF-B依存性IL-8遺伝子転写およびタンパク質分泌を媒介する(Neuschäfer-Rube et al 2013; Aso et al 2012; Cho et al 2014)。

したがって、PGE2-NK-B循環の増幅は、COVID-19で観察されるサイトカインストームおよびハイパー炎症に寄与している可能性が高い。

IL-6産生に関するPGE2

上昇したIL-6およびIL-6活性化遺伝子が、COVID-19患者の末梢血中に見出されている(Huang et al 2020年;Hadjadj et al 2020)。PGE2は、おそらく刺激に依存するIL-6産生に対して矛盾した効果を有することが報告されている。

例えば、PGE2およびEP4アゴニズムは、LPS誘導性の炎症性プロサイトカイン(例えば、IL-6およびTNF-α)を阻害し、マウスの多臓器における全身性炎症を促進する(Duffin et al 2016)。さらに、PGE2-EP4シグナル伝達は、IL-6およびTNF-α産生を介してLPS誘発ALIを部分的に抑制することも示された(Birrell et al 2015、Felton et al 2018)。

PGE2はまた、ヒト肺マクロファージからのLPS-および肺炎球菌誘導IL-6およびTNF-α産生を阻害した(Gill et al 2016)。しかし、逆に、鉱物油の注入は、腹膜マクロファージからIL-6およびPGE2を放出するように誘導し、これは内因性PGE2シグナル伝達の阻害によって逆転した(Hinson et al 1996)。

ヒトでは、PGE2は、EP4受容体を介してヒト線維芽細胞からのIL-6、M-脳脊髄液およびVEGFのIL-1β依存性産生を促進する(井上 et al 2002)。

PGE2はまた、EP2および/またはEP4受容体の両方を介して、単球、マクロファージ、線維芽細胞および気道上皮細胞における様々な刺激に対するIL-6および他のプロ炎症性サイトカイン(例えば、IL-8)の誘導を増強する(Raychaudhuri et al 2010;Cho et al 2014;Chen et al 2006;Li et al 2011)。

それに引き換え、IL-6は、COX-2遺伝子発現をさらにアップレギュレートし、PGE2産生を増加させ、これは、例えばMMP9のような他の炎症性メディエーターの最適化された産生のために協働する(Kothari et al 2014)。さらに、PGE2は、パラクリン的な方法でIL-6産生を促進することができる。

例えば、PGE2は、Th17細胞がIL-17Aを分泌することを促進し、これは、その後、線維芽細胞を刺激して、プロ炎症性サイトカイン、例えば、IL-6、IL-8およびIL-1βを産生する(Paulissen et al 2013)。

インフラマソーム活性化に及ぼすPGE2 インフラマソームは、SARS患者で一般的に観察されるサイトカインストームの形成において重要な役割を果たし、おそらくCOVID-19患者においても同様の機能を有する。

SARS-CoV-1 Eタンパク質は、NF-Bだけでなく、インフラマソームNLRP3(NOD-、LRR-、およびピリンドメイン含有タンパク質3)を活性化し、IL-1βおよびIL-18の分泌を導く(Nieto-Torres et al 2015)。

SARS-CoV-1オープンリーディングフレーム(ORF)3aおよびORF8bはまた、NLRP3フラナソームを活性化することができる(Siu et al 2019; Shi et al 2019)。

SARS-CoV-2 Sタンパク質は、COVID-19患者由来のマクロファージにおいてNLRP3インフラマソーム活性化およびIL-1β分泌をプライミングするが、健康なSARS-CoV-2ナイーブコントロールからのマクロファージにおいてはプライミングしないこと、およびNLRP3の化学的阻害がスパイクタンパク質誘導性IL-1β分泌をex vivoでブロックすることが報告された(Theobald et al 2020)。

PGE2は、正のフィードバックループを介して、プロIL-1β遺伝子発現およびIL-1β分泌を促進する(Zasłona et al 2017)。緑膿菌感染のマウスモデルでは、PGE2はIL-1β誘導を媒介し、肺胞マクロファージにおける緑膿菌のオートファジー媒介殺傷を制限し、IL-1β媒介ALIを増強する(Martínez-Colón et al 2018)。

しかし、PGE2がどのようにNLRP3インフルナソーム活性化を調節するかについては、矛盾する知見がある。

PGE2は、そのEP4受容体を介してマクロファージにおけるNLRP3インフルアソーム活性化を阻害することが報告され、COX-2またはEP4の遮断は、NLRP3インフルアソーム活性化の増加をもたらした(Mortimer er al)。Sokolowska et al 2015)。

しかしながら、他の著者は、様々な刺激下でのマクロファージおよび単球におけるNLRP3炎症アソーム活性化およびIL-1β産生にPGE2の正の効果を報告している(Nakata et al 2020; Zasłona et al 2017、Sheppe et al 2018)。

まとめると、これらの知見は、PGE2によるNLRP3炎症ソーム活性化の文脈依存的な変調を示している。したがって、NLRP3の炎症ソーム活性化に対するPGE2の影響を明らかにするために、慎重な検討が必要とされている。

単球/マクロファージ機能に対するPGE2の影響

単球およびマクロファージは、プロ炎症性および抗炎症性サイトカインの主な供給源であり、一般的に病原体を排除するために機能する。IL-6産生CD14+CD16+単球の拡大は、重症COVID-19患者の末梢血で観察されたが(Zhou et al 2020d;Zhang et al 2020b)、CD14+単球上のHLA-DRの減少は、重症の呼吸不全を有するCOVID-19患者で観察され、これはIL-6の増加と関連していた(Giamarellos-Bourboulis et al 2020)、免疫抑制を示している。このシナリオは、ヒト単球およびマクロファージの両方によって分泌され得る免疫抑制剤PGE2が関与している可能性が高い。

ヒトマクロファージが排他的にIL-1β非依存性経路を使用する一方で、単球はIL-1β非依存性経路およびIL-1β依存性経路の両方によってPGE2を産生し、後者はTLR4/TRIF/IRF3シグナリングを含む(Endo et al 2014)。

Qiuらは、重症敗血症または敗血症性ショック患者においてCD14+CD16+単球の増加を見いだし、これは疾患の重症度と正の関連を示した(Qiu et al 2017)。

敗血症患者からの単球を試験管内試験(in vitro)培養した後、PGE2は24時間後にCD14+CD16+単球を減少させ、TNF-α産生を減少させたが、抗炎症性IL-10産生を増強した(Qiu et al 2017)。

多量のIL-1βおよびPGE2は、主にC. albicans感染後の古典的炎症性CD14+CD16-ヒト単球から産生される(Smeekens et al 2011)。炎症性単球の増加は、少なくともグラム陰性敗血症患者においては生存率の増加と関連していることが示されている(Gainaru et al 2018)。したがって、PGE2による炎症性CD14+単球の減少は、免疫抑制を持続させ、臨床転帰不良と関連する可能性がある。

単球の重要な役割とマクロファージとDCへの分化能力を考えると、SAR-CoV-2感染の異なる刺激条件下での各単球亜集団の機能に対するPGの影響を調べることは必須である。

COVID-19患者からのBAL液中の細胞のシングルセルRNAシーケンシング解析は、重度のCOVID-19患者において、単球由来のマクロファージではなく、肺胞マクロファージが肺の炎症および損傷に寄与していることを示唆した(Liao et al 2020)。

BAL細胞のバルクRNAシーケンシング分析もまた、CCR2を発現する古典的単球および好中球をそれぞれ末梢血から肺にリクルートするCCL2およびCXCL1のようなケモカインの産生の増加を示唆した(Liao et al 2020、Zhou et al 2020e、Xiong et al 2020)。

興味深いことに、PGE2-EP2シグナリングは、マクロファージおよび他の細胞からのCCL2およびCXCL1産生を増加させる(Aoki et al 2017, Yao and Narumiya, 2019)。

ヒト単球/マクロファージの分化の間、PGE2のようなcAMP上昇試薬は、いくつかのプロ炎症性CCLおよびCXCLケモカインのmRNAおよびタンパク質レベルの大きな増加を引き起こし、肺疾患の病因に寄与することができる(Hertz et al 2009)。

さらに、単球から分化した交互に活性化されたM2マクロファージは、TGF-β、AREGおよびVEGFなどの修復サイトカインを分泌することにより、組織修復を促進する(WinnおよびVannnellla、2016)。

PGE2はM2マクロファージの生成を促進するので、それはまた、重度のCOVID-19患者の肺線維化に寄与する可能性がある。

NETリリース上のPGE2

好中球細胞外トラップ(NET)の形成は、彼らがトラップし、侵入微生物を殺すために役立つ細胞外空間に様々な抗菌性タンパク質(例えば、コアヒストン、NE、MPO)がちりばめられた核クロマチンの放出を伴う進化の古代プロセスである(Brinkmann et al 2004; Fuchs et al 2007; Robb et al 2014)。

しかし、異常NETの形成は、NET関連疾患の広い範囲に関与している。したがって、NETは、自然免疫(KaplanとRadic、2012)の両刃の剣とみなされている。

NETが様々な呼吸器疾患および血栓症の発症において重要な役割を果たすことを考えると、多くの研究者はまた、NETがCOVID-19の発症において重要なプレーヤーであることを暗示しており、ほとんどの場合、おそらくCOVID-19のミリュウにおけるサイトカインストーム中の過剰なIL-6およびIL-1βのNET媒介放出を介して、NETがCOVID-19の発症において重要なプレーヤーであることを示唆している(Barnes et al 2020; Thierry, 2020; Thierry and Roch, 2020; Mozzini and Girelli, 2020; Tomar et al 2020)。

実際、静脈血栓症および動脈血栓症および重症喘息の両方の間にNET-IL-1β相互作用が高度に存在し(Yadav et al 2019; Liberale et al 2019; Lachowicz-Scroggins et al 2019)、IL1β/NETフィードバックループを標的とすることに治療的可能性があるかもしれないという仮説が立てられている(YaqinuddinおよびKashir、2020)。

SARS-CoV-2感染時には、活性化された内皮細胞が好中球をリクルートし、そこで好中球がNETを放出することが提案されており、その結果、凝固の接触経路が活性化され、その後、血小板を捕捉して活性化し、血液凝固を増強する(Merad and Martin, 2020)。

肺の剖検で好中球-血小板浸潤を伴うNET関連微小血栓が確認されたCOVID-19 ARDSでは、NETが免疫血栓症に寄与していることが実証されている(Middleton et al 2020)。

このようなNET誘発性免疫血栓症は、COVID-19患者で観察された血栓性の臨床症状を説明するのに役立つかもしれない(Middleton et al 2020)。

実際、NETはCOVID-19患者における疾患重症度の潜在的なマーカーとして同定されており(Zuo et al 2020)、入院COVID-19患者におけるNET形成の上昇は、血栓性エピソードのより高いリスクと関連している(Zuo et al 2020)。

入院したCOVID-19患者の血清サンプルは、健康な対照血清サンプルと比較して、より大きな細胞遊離DNAおよびMPO-DNA複合体およびシトルリン化ヒストンH3を含むホールマークNET関連産物を含んでいた(Zuo et al 2020)。

さらに、機械的換気を必要とするCOVID-19患者の血清は、室内空気を呼吸する患者と比較して、細胞遊離DNAおよびMPO-DNA複合体の増大を示した(Zuo et al 2020)。

追加のNETマーカーであるカルプロテキンは、172人のCOVID-19患者の血液中に顕著に上昇したレベルで存在することが判明した(Shi et al 2020a)。

PGはNET形成を抑制する効果があることが報告されている。PGE2は、幹細胞移植後のNET形成を阻害することが実証されている(Domingo-Gonzalez et al 2016)、およびcAMPのEP2およびEP4媒介活性化を介して(Shishikura et al 2016)。

好中球をcAMP活性化試薬で共培養した後、PMA誘発NET形成は有意に減少した(Shishikura er al)。 細胞内cAMPを膨大に増加させるアデニル酸シクラーゼ毒素もまた、NETを減少させることが知られている(Eby et al 2014)。

興味深いことに、PGE1による細胞内cAMP産生の誘導は、膵臓癌細胞株(AsPC-1)によって誘導されたNETを著しく拘束する(Jung et al 2019)。

重要なことに、アデノシンA2A受容体(細胞内cAMPを増加させる)の選択的アゴニストであるCGS21680は、血栓性イベントの発生率を増加させる抗リン脂質抗体によって媒介されるNET形成を正常に減少させた(Ali et al 2019)。

さらに、抗リン脂質抗体を投与したマウスでは、CGS21680は下大静脈内の血栓症を障害した(Ali et al 2019)。

ここで著者らはまた、ジピリダモール、細胞外アデノシンを増加させ、cAMPの分解を阻害する抗血栓薬を介してNETの同様の阻害を実証している(Ali et al 2019)。

血小板機能に対するPGE2の既知の抑制効果(Gross et al 2007)と合わせて、そのような証拠は、PGおよびcAMPの産生を増強し、したがってSARS-CoV-2感染時の過剰NET形成および血栓性イベントの発生率を減少させる既存の薬剤を利用することに治療上の利益がある可能性があることを示唆している。

T細胞の機能に及ぼすPGE2の影響

T細胞は、SARS-CoV-2感染およびCOVID-19病因において重要な役割を果たしている可能性がある。

第一に、CD8+細胞傷害性T細胞は、ウイルスの増幅を防ぐために感染細胞を攻撃する。

第二に、CD4+ヘルパーT細胞はB細胞の抗体産生を助け、自然免疫応答を調節する。

第三に、過剰に活性化された分化した1型および17型ヘルパーT細胞(すなわち、それぞれTh1およびTh17細胞)は、サイトカインストームおよび免疫病理に寄与する大量の炎症性プロサイトカイン(例えば、IL-2、TNF-α、IFN-、IL-6、IL-17など)を産生するが、ウイルス感染はまた、抗炎症性サイトカイン(例えば、IL-10)の産生のようなメカニズムを介して免疫病理を制限する調節性T(Treg)細胞を活性化する可能性がある。

SARS-CoV-2への感染後、末梢血CD4+およびCD8+ T細胞の有意な減少(リンパ減少症として知られる現象)は、中等度から重症のCOVID-19患者をもたらし、これは疾患の重症度および死亡率と相関している(Chen et al 2020a; Diao et al 2020; Liu et al 2020; Tan et al 2020)。

末梢血とは対照的に、ARDSを患ったCOVID-19患者の死後検査によって確認されたように、肺に大量のリンパ球浸潤が観察された(Tian et al 2020)。

PGE2は、T細胞応答の変調に多面的な効果を有する(Yao and Narumiya, 2019)。

PGE2は、EP2/EP4媒介のcAMP-PKA経路を介してT細胞受容体依存性のT細胞活性化および増殖を抑制するが、この抑制効果は、PI3Kシグナル伝達の増強を介したCD28共刺激の増強によって弱められる(Yao er al)。 SARS-CoV-2感染後、Tヘルパー細胞におけるCD28シグナル伝達に関連する経路は有意にダウンレギュレーションされ、一方、PKA経路およびPGE2生合成経路は有意にアップレギュレーションされた(Zhou et al 2020e; Yan et al 2020)。

したがって、PGE2-cAMP-PKAシグナル伝達は、COVID-19患者における抗ウイルスT細胞応答の抗原依存性活性化を阻害する可能性がある。この見解では、内因性PGE2産生を阻害することによるNSAIDsの使用は、COVID-19患者における抗ウイルスT細胞応答を増強する可能性がある。実際、肺における増強されたウイルス抗原特異的CD8+およびCD4+T細胞応答は、PGE2産生がIAV感染後のWTマウスと比較して大きく減少したPTGES欠損マウスにおいて見出され、これは、PTGES欠損動物におけるウイルス負荷の減少と関連していた(Culombe et al 2014)。

さらに、CD8+T細胞上のPD-1およびTIM-3の増加した発現が、重症および重症のCOVID-19患者において検出された(Diao et al 2020.Zhou et al 2020d)、T細胞の枯渇が起こりうることを示唆している。

興味深いことに、EP2およびEP4受容体を介したPGE2は、PD-1シグナリングと相乗的に作用して、慢性ウイルス感染中または腫瘍微小環境において、マウスおよびヒトの細胞傷害性T細胞の生存および機能を抑制する。COX-PGE2シグナル伝達およびPD-1/PD-L1の複合的な遮断は、T細胞応答を増強し、ウイルス感染および腫瘍増殖の制御を改善する(Chen et al 2015; Miao et al 2017; Sajiki et al 2019)。

炎症性T細胞に関しては、PGE2は、T細胞受容体およびCD28共刺激の強さおよびPGE2遭遇のタイミングに依存して、Th1細胞の分化を調節する(Yao er al)。 CD28シグナルのダウンレギュレーション、SARS-CoV-2感染後の初期段階でのPGE2合成酵素関連遺伝子(すなわち、PTGS1、PTGS2、PTGES3)の即時アップレギュレーション、およびCOVID-19患者におけるPGE2分泌の動態を考えると(Zhou er al)。 2020e; Yan et al 2020; Hong et al 2020)、さらなる調査が必要であるが、PGE2が炎症性IFN–産生Th1細胞の発生を抑制する可能性があることが提案されている。

この仮定は、PGE2が、IFN–産生Th1細胞を生成するための重要なサイトカインであるIL-12(van der Pouw Kraan et al 1995; Kaliński et al 1997)を産生する単球由来DCおよびマクロファージを阻害するという知見によって、さらに支持される。

注目すべきは、CD8+T細胞およびNK細胞からのIFN-産生は、非重症および重症のCOVID19患者の血液中では有意差がなかったが、IFN-+CD4+T細胞は、非重症のCOVID19患者と比較して重症のCOVID19患者では減少した可能性が高いことである(Qin et al 2020年;Chen et al 2020年a)。

Th17細胞は、COVID-19免疫病理学に寄与するIL-17A、IL-17F、IL-22およびGM-脳脊髄液を高度に発現する。PGE2は、病原性Th17細胞の生成に必要なEP4/EP2-cAMP-PKAシグナル伝達を介してヒトおよびマウスT細胞におけるIL-17およびアリール炭化水素受容体シグナル伝達経路を刺激する(Yao et al 2009; Boniface et al 2009; Lee et al 2019; Robb et al 2018)。

SARS-CoV-2感染がIL-17Fシグナリングおよびアリール炭化水素受容体シグナリングを特異的にアップレギュレートすることを考えると(Zhou et al 2020e)、PGE2は、COVID-19における炎症性Th17細胞の拡張および機能を促進することが想定される。

COVID-19におけるTreg細胞に関しては、混合した知見がある。重症COVID-19患者では、非重症患者と比較してTreg細胞数の減少が観察されたが(Qin et al 2020; Chen et al 2020a)、Shiらは、対照群と比較して軽症COVID-19患者の末梢血中のTreg細胞数の増加を報告しており、軽・中等症患者と重症患者との間ではTreg細胞数に差はなかった(Shi et al 2020b)。

ヒトTreg細胞の生成および抑制機能に対するPGE2の刺激的および抑制的効果の両方が観察された(Schiavon et al 2019; Li et al 2019; Yao未発表観察)。

COVID-19患者の末梢血および肺におけるTreg細胞に対するPGE2の決定的な機能は、まだ決定されていない。

NK細胞の機能に対するPGE2

T細胞と同様に、NK細胞もまた、重症ではあるが軽症ではないCOVID-19患者の末梢血において枯渇している(Zheng et al 2020;Wen et al 2020;Wilk et al 2020)。

NK細胞活性化は、CD107aおよびIFN-およびTNF-αなどのサイトカインのダウンレギュレーションにより、COVID-19患者においても障害されている可能性があるが、NK細胞の細胞毒性を阻害するNKG2A/CD94の発現が増加している(Zheng et al 2020)。これらの研究は、重度のCOVID-19患者においてNK細胞数および機能が障害されていることを示唆している。

PGE2は、NK細胞のIFN-産生だけでなく、EP4受容体を介したIFN-産生に必要なIL-12の骨髄細胞産生も阻害することが明らかになった(Van Elssen et al 2011)。PGE2-EP4-cAMPシグナル伝達経路はまた、NKG2A/CD94の発現を増加させることにより、NKおよびCD8+ T細胞の細胞溶解活性を抑制する(Park et al 2018; Holt et al 2011; Zeddou et al 2005)。さらに、PGE2は、抗原提示細胞からのCXCL9やCXCL10などのCXCR3リガンドを阻害し、NK細胞の遊走を阻害する(Gustafsson et al 2011)。

このように、PGE2 は、COVID-19 との関連で、肺への NK 細胞の移動、活性化、細胞障害機能を直接または間接的に阻害している可能性があるが、これはまだ検証されていない。

COVID-19におけるPGI2の潜在的な役割 間質細胞(線維芽細胞)、免疫細胞(単球、マクロファージ、リンパ球)、血管内皮細胞を含むほとんどのヒト肺細胞は、PGI2合成酵素(PGIS)とPGI2受容体IPを発現している(図2)。

PGI2はPGE2・EP2/EP4シグナリングと同様にcAMP-PKAシグナリング経路を活性化することから、PGI2はPGE2と比較して過小評価されているが、これら2つの分子は免疫応答や炎症応答の調節において同様の効果を共有しているのではないかと推測されている(Dorris and Peebles, 2012のレビュー)。

第一に、PGI2は肺でのウイルス(例えばRSV)誘発性のI型IFN産生を抑制する可能性が高く、これはウイルス感染からの保護に寄与する(Hashimoto et al 2004; Toki et al 2013)。

気管支上皮におけるPGISの過剰発現はウイルスの複製を減少させ、体重減少を制限する一方で、IP欠損はウイルスクリアランスの遅延を伴うRSV誘発体重減少を悪化させ、RSVチャレンジ後のIFNとタンパク質発現を増加させた(Hashimoto et al 2004; Toki et al 2013)。

第二に、PGE2と同様に、PGI2-IPシグナルはまた、炎症性サイトカイン(例えば、TNF-およびIL1)-活性化NF-Bと相乗的に作用して、間質細胞におけるIL-6を産生する(Honda et al 2006)。

一方、PGE2とは反対に、PGI2はまた、TNF-およびCCL2をダウンレギュレートし、したがって、炎症部位へのCCR2発現単球およびマクロファージのリクルートを減少させることも示されている(Kumei et al 2018)。

第三に、PGI2はまた、適応性T細胞応答、例えば炎症性IFN–産生Th1およびIL-17産生Th17細胞を促進することが報告されている(Nakajima et al 2010; Zhou et al 2012; Truchetetet et al 2012)。

最後に、PGI2は、IP活性化されたcAMPを介してCa2+の流出を刺激し、血小板の活性化(例えば、TXA2によって誘導される)を打ち消するが、これはPGE2-EP4経路の効果にも似ている。このように、免疫応答および炎症応答の調節におけるPGI2の能力は、COVID-19において意味を持つ。

COVID-19のPG生合成に対する臨床介入の潜在的な効果 COVID-19と闘うための多くの治療戦略が臨床試験を通じて試みられてきた。

主な標的は、(1)SARS-CoV-2のヒト細胞への付着および侵入(例えば、TMPRS2阻害剤であるカモスタットメシル酸塩、ヒドロキシクロロキンのようなウイルス融合阻害剤)およびウイルスの複製(例えば レムデシビル、ロピナビルなど);(2)全身性免疫応答、例えば生物学的製剤(例えば、抗IL-6、抗TNF、抗IL-1、抗IFN-または低分子阻害剤);および(3)ステロイド(例えば、デキサメタゾン)や非ステロイド性抗炎症薬などの炎症亢進。

サイトカインまたはケモカインを標的とする抗体を用いた試験は、炎症性免疫細胞の移動および機能をブロックし、その後、サイトカインストームによって誘発される全身の炎症を減少させることを目的としている。その結果、上記のセクションで述べたように、誘導性COX-2やmPGES-1のダウンレギュレーションやPG生合成も期待されている。

CelebrexをCOVID-19患者に投与する小規模なパイロット試験(Hong et al 2020)とは別に、2020年7月9日には、重篤なCOVID-19患者にナプロキセンを使用することを提案する臨床試験が登録されている(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325633)。

COX-2およびインフルエンザAウイルス核タンパク質の両方の阻害剤として、ナプロキセンは、最近の臨床試験において、クラリスロマイシンおよびオセルタミビルとの併用投与時に、H3N2インフルエンザ感染症患者の死亡率を減少させることが示されている(Hung et al 2017)。

したがって、ナプロキセンは、COX非依存性の抗ウイルス転写・複製作用とCOX-2依存性の抗炎症作用の両方を介して、重症COVID-19患者に関連する死亡率を減少させる可能性があると期待されている(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325633)。

コルチコステロイドは、SARSの治療には推奨されていないが(Stockman et al 2006)、COVID-19患者におけるステロイドの使用が提案されている臨床試験が多数ある(https://clinicaltrials.gov)。

印象的なことに、非常に最近の大規模臨床試験では、低用量のデキサメタゾン(6mgを1日1回)の投与により、COVID-19の人工呼吸患者では死亡が3分の1減少し、他のCOVID-19患者では酸素のみの投与では死亡が5分の1減少したが、呼吸サポートを必要としないCOVID-19患者では効果は観察されなかった(Horby et al 2020)。

デキサメタゾンを含むコルチコステロイドが、腸や肺などの様々なヒト組織からのPG(特にPGE2)産生を阻害することを考えると(Aksoy, et al 1999; Hawkey and Truelove, 1981; Ogushi et al 1987)、この臨床試験の結果は、PG経路を標的とするCOVID-19治療戦略にとって有望である。

コルチコステロイドは、PLA2およびCOX-2の酵素活性の阻害を通してPG産生を抑制するが、COX-1は抑制しない(Zhang et al 1999)。

デキサメタゾンは、転写および転写後の両方のメカニズムによってCOX-2の発現を抑制する、すなわち、デキサメタゾンは、甲状腺ホルモン受容体がCOX-2遺伝子プロモーターへのNF-κBの結合を妨害することによってCOX-2遺伝子の発現を減少させ、ポリアデニル化mRNAの優先的損失を伴うメカニズムによってCOX-2mRNAの安定性を減少させ、その結果、mRNA翻訳およびタンパク質合成のスイッチをオフにする(Newton et al 1998;Barnes、2006)。

 

注目すべきは、NSAIDsとステロイドの両方がCOX-2を阻害するにもかかわらず、炎症性疾患を管理する上での生体内試験(in vivo)での作用が異なることである。

例えば、デキサメタゾンは、重症/重症(ただし非重症ではない)COVID-19患者の死亡率を減少させる中等度の効果しかなかったのに対し(Horby et al 2020)、セレブレックスは、非重症および重症COVID-19患者の両方において、疾患の重症度を減少させ、寛解を改善した(Hong et al 2020)ことから、NSAIDsおよび他の抗炎症剤の使用とは異なる臨床的転帰が示されている。

しかし、これら2つの抗炎症薬ファミリーの臨床的安全性と効率性を明らかにし、基礎となる免疫調節機序を理解するためには、さらなる研究が強く望まれている。

結論

ここでは、SARS-CoV-1 や MERS-CoV のような他の炎症性疾患や感染症における PG の働きを解析し、SARS-CoV-2 感染症や COVID19 の発症における PG の潜在的な作用について考察した(図 4)。

COVID-19患者におけるイブプロフェンの使用について警告が出されたが、疫学研究では、COVID-19患者における重篤な疾患の発症リスクを軽減する上で、NSAIDの使用が有益である可能性が示唆されている。このことは、CelebrexがCOVID-19患者の疾患発症と重症化への進行を逆転させることが確認されたパイロット試験によって裏付けられている。

SARS-CoV-2感染とCOVID-19病の重症化におけるNSAIDsの効果(およびそれに関連するリスク)を明らかにするためには、さらなる疫学的解析と大規模臨床試験が必要である。実質的な証拠は、PGがSARS-CoV-2感染の多段階感染およびCOVID-19の発症に関与している可能性が高いことを示唆しているが、実際の役割はまだ解明されていない。

例えば、PGおよびその前駆体は、ACE2およびTMPRSS2発現を調節することによりSARS-CoV-2の付着に影響を与え、脂質小胞融合を調節することによりウイルスエンドサイトーシスに影響を与える可能性があり、また、PGおよびその前駆体は、SACE2およびTMPRSS2発現を調節することによりSARS-CoV-2の付着に影響を与える可能性がある。

重要なことに、PGは、ウイルス病原体によって活性化された宿主免疫応答および炎症応答を修飾する可能性が高い。PG、特にPGE2は、自然免疫反応および適応免疫反応の両方を促進または抑制することができる。

例えば、PGE2は、タイプIFNシグナリング、細胞傷害性T細胞応答、NET形成、インフラマソーム活性化および炎症性サイトカイン産生を抑制することができ、一方で、炎症性Th17応答、NF-B活性化および関連する炎症性サイトカイン産生に寄与することができる。

PGのこれらの効果は、刺激の強さ(例:ウイルス負荷)やタイミング、臓器の位置、反応する細胞の種類など、文脈や微小環境に大きく依存している。

COVID-19免疫病理学におけるサイトカインストームの重要な役割、およびPGによるサイトカイン産生の文脈依存的制御を考えると、肺および末梢血におけるサイトカインの主な細胞源、主要な刺激(例えば、SARS-CoVタンパク質またはペプチド)を理解し、サイトカイン分泌動態を解読することが不可欠である。

このような研究から得られた結果は、副作用を最小限に抑えつつ、炎症亢進に対処するために、COVID-19患者にNSAIDsをいつ正確に投与するかを検討するための洞察になるかもしれない。

さらに、NSAIDsは、COXsを標的とすることにより(それは好ましくない副作用に関連しているかもしれない)、非選択的にすべてのPG経路をブロックするので、それぞれのPG合成またはPG受容体を標的とすることは、NSAIDsの副作用を回避するのに役立つかもしれない。

PGE2(多分PGD2も)がCOVID-19患者における宿主の抗ウイルス反応および高炎症の発現を阻害することに関与している可能性が高いが、PGE2または言い換えれば、NSAIDsがSARS-CoV-2感染、発症および疾患進行に対して有益または劇症的な作用を有するかどうかを支持するには、現在の証拠は不十分である。

このレビューで詳述されている証拠を考慮すると、COVID-19の各段階でどの免疫応答が優勢であるか、またCOVID-19の経過中にPGがどのように細胞型依存性の抗炎症応答および抗炎症応答を調節するかについての包括的な理解を得ることが不可欠である。

このような洞察は、特に、COVID-19患者の疾患進行中に、どのようなNSAIDをいつ、どのような特定のNSAIDをどのような用量範囲で投与するかを決定する際に、既知のNSAIDの副作用と同様に、共存疾患を慎重に考慮に入れながら、臨床的理解を向上させることができるであろう。

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