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NMDA受容体の光と影(認知症・アルツハイマー病)作成中

NMDA型グルタミン酸受容体

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概要

医薬品メマリーの多彩な作用

3種類のグルタミン酸受容体

NMDA型グルタミン酸受容体とは、Nメチル-D-アスパラギン酸受容体の略。3種類あるグルタミン酸受容体のうちの一種。その他の2つはAMPA、カイニン酸受容体であり、それぞれ類似する構造を有する。

AMPAとNMDA

ほとんどの興奮性シナプスはAMPAとNMDA受容体が混合している。シナプス刺激によってAMPA受容体は急上昇し、すばやく沈静化する。対照的にNMDA受容体はゆっくりと電流を増減させる。

NMDA受容体の活性

NMDA受容体の活性化には2つの活性化分子が必要。

NMDA受容体がグルタミン酸およびグリシン(D-セリン)と結合し、活性化されるとイオンが細胞膜を通って流れ込む。

神経活動の多くを占めるNMDA受容体

NMDA受容体は非常に多くの神経シグナル伝達に関与する。脳に存在する50兆個のシナプスはグルタミン酸であり、皮質ニューロンが必要なエネルギーの25%を消費する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22958818/

記憶・シナプス可塑性

NMDA受容体はシナプス可塑性、記憶機能の制御において重要な役割をもつ。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3703758/

アルツハイマー病

NMDA受容体の過剰活性は、アルツハイマー病の初期に起こり得ることが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18053990/

Ca2+の過剰流入

アルツハイマー病におけるシナプス機能不全は、グルタミン酸受容体の過剰活性に応答した過剰なCa2+流入を起因とすることがある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22958818/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30293574/

NMDARはその他のグルタミン酸受容体と比較してカルシウムイオンに対する透過性がはるかに高い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27662322

マグネシウムは内因性の阻害剤としてNR1/2A、NR1/2Bに結合する。

マグネシウムはシナプスニューロンへのカルシウム流入を減少させ、認知症における神経細胞の興奮毒性を軽減する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19261873/

アルツハイマー病のGluN2B興奮毒性

アルツハイマー病において障害が生じる脳領域のNMDA受容体は、主にGluN2A、GluN2Bサブユニットで構成されている。

その中でもシナプス外GluN2Bがアルツハイマー病の興奮毒性と関連している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20842175

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28174113

NMDA受容体サブユニット NR2

NR1、NR2、NR3

NMDA受容体は3種類のサブユニットNR1(GluN1)、NR2(GluN2)、NR3のヘテロ二量体2セット(ヘテロ4量体)で構成されており、さらにNR1は8種類、NR2は4種類、NR3はNR3AとNR3Bのサブユニットがあることが報告されている。

NMDA受容体の活性と抑制による細胞死と生存の促進の二重の正反対の作用は、実質的にサブユニットに依存することが研究によって示唆されている。

GluN2A

中枢神経系で偏在しており、皮質および海馬で高度に発現

パーキンソン病でのGluN2A増加

細胞の生存に関わる。

シナプスNMDA受容体サブユニットは、シナプス成熟、活性、経験に応答して、主にGluN2BからGluN2A-NMDA受容体に変化する

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3567917/

GluN2AとGluN2Bの対照的役割

アルツハイマー病においてアミロイドβオリゴマーはシナプスに結合し、GluN2B発現の減少を引き起こすがGluN2Aの発現低下は引き起こさない。

GluN2AおよびGluN2Bサブユニットは、Ca2+の恒常性調節において反対の役割を有する。

www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(14)00260-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627314002608%3Fshowall%3Dtrue

GluN2A活性の増強および/またはGluN2B活性の減少が初期のアミロイドβ媒介によるシナプス機能不全を止めることが可能であること示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20847396/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30555952

学習後のGluN2A増加

長期可塑性、長期記憶の強化のためのNMDA受容体増強後の興奮毒性を回避する仕組みとしてのGluN2A活性化仮説。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29706992

記憶強化中の海馬GluN2A、GluN2Bサブユニットの増加

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28133447

GluN2B、GluN2Bサブユニット組性と長期抑圧とは関係なし

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29593052

GluN2B

成人の脳では前脳に限定される。皮質および海馬(特にGABAニューロン)で高度に発現。シナプス可塑性において最も重要な役割を果たすと考えられており、最も広範囲に研究されている。

GluN2Bは細胞死シグナル伝達と関連し、GluN2B-NMDARの薬理学的阻害は神経保護的である。

GluN2B受容体は特定の条件下で長期増強(LTD)に必要であり、LTDの主な決定要因となり得る。コリン作動性調節レベルなど他の条件下では補われる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5084684/

ムスカリン性受容体活性化によるGluN2Bを介した海馬CA1領域の長期抑圧

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22082088

グルタミン酸との高い親和性

グルタミン酸はGluN2Bの高親和性であり、低濃度のグルタミン酸がシナプス外GluN2B受容体の持続的な活性化をもたらす可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10699155/

アミロイドβ蓄積部位

NMDAGluN2Bサブユニットを含む興奮性シナプスは、アミロイドβオリゴマーが蓄積する主要部位であると考えられる。

いくつかの研究はGluN2A、GluN2Bがシナプス、シナプス外位置でNMDA受容体機能を変化させ興奮毒性の役割を果たす可能性があることを示唆している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17717018/

クロトー活性
GluN2Bサブユニットの数がクロトーの活性化につながる可能性がある。

www.economist.com/science-and-technology/2014/05/08/the-3-solution

眼窩-線条体機能の変化

NMDAR-GluN2B欠失後の認知柔軟性障害は眼窩 – 線条体機能の変化と関連している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30742964

視覚-空間識別学習に不可欠

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30394331

恐怖記憶形成

GluN2B受容体サブユニットは恐怖記憶形成に密接に関与しており、心的外傷後ストレス障害または他の恐怖関連障害の新しい治療標的となりえる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28400283

GluN2C

GluN2Cサブユニットは、まばらに発現しており、成人の小脳で高度に発現

皮質の興奮抑制性バランス、ニューロン振動および認知機能を制御する。

統合失調症における潜在的な役割

www.nature.com/articles/srep38321

GluN2D

成人期には間脳、中脳および脊髄において最も強く発現する。

視床下部核、淡蒼球、線条体、黒質を含む基底核および、関連する脳幹核において顕著に発現する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4666920/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3567917/

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627314002608

NMDA受容体パラドックス

NMDA受容体の刺激は、興奮毒性と関連するという多くの研究が存在する。特に強い刺激または慢性的な刺激(低酸素、脳損傷など)に対しては、神経細胞死を引き起こす。

一方でNMDA受容体の生理学的作用は、正常な神経機能にとって必須であり、記憶と学習の基礎をなす。NMDA受容体の完全な遮断は幻覚、動揺、気絶などの有害な副作用が生じることが知られており、神経保護のために用いられるNMDA受容体アンタゴニストの使用は、正常な神経機能を妨害する可能性がある。

NMDA受容体の刺激が、細胞の健康と寿命に寄与するということを示唆する証拠は存在し、NMDA受容体が二重の性質を有する証拠は十分に存在する。

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メマンチンの非競合的アンタゴニストの特性は、低い用量で使用される場合、実質的に正常なシナプスのNMDAR活性を妨害しない。

しかし、メマンチンはNMDA受容体のサブユニットGluN2A、GluN2BよりもGluN2C、GluN2Dへ優先的に拮抗することが示されており、メマンチンの効果を解釈する場合に考慮される必要がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948541/

NMDA受容体の陰と陽

www.cell.com/trends/neurosciences/fulltext/S0166-2236(02)00040-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0166223602000401%3Fshowall%3Dtrue

eNMDAR/ sNMDAR仮説

sNMDA受容体は神経保護的作用を有する

eNMDA受容体は神経毒性的作用を有する

アルツハイマー病におけるアミロイドβオリゴマーはeNMDARを活性化させ、アミロイドβ産生の増加とタウのリン酸化を誘導する。リン酸化タウは微小管結合能が低下しFynと結合することでeNMDARをさらに活性化させフィードバック作用を示す。

メマンチンはeNMDARに比較的選択的に部分的アンタゴニストとして作用する。

BDNFはsNMDAR活性を高め、eNMDAR活性を抑制する。BDNFの神経保護効果はNMDARへの作用に関係している可能性がある。

アミロイドβ→α7nAchR活性化→PP2B活性を増強→STEPの脱リン酸化→NMDARがシナプス外へ移動→sNMDARの減少とeNMDARの増加

dementia.umin.jp/pdf/31/p94-116.pdf

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26279570

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/glia.22469

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23270879

NMDA受容体作動薬

アゴニスト

  • アラニン(D-アラニン、L-アラニン) 内因性グリシン部位アゴニスト
  • アスパラギン酸(アスパラギン酸) 内因性グルタミン酸部位作動薬
  • グルタミン酸(グルタミン酸) 内因性グルタミン酸部位作動薬
  • グリシン  内因性グリシン部位作動薬
  • ホモシステイン酸 内因性グルタミン酸部位作動薬
  • キノリン酸(キノリネート) 内因性グルタミン酸部位作動薬
  • セリン(D-セリン、L-セリン) 内因性グリシン部位アゴニスト
  • スペルミジン 内因性ポリアミン部位作動薬
  • スペルミン 内因性ポリアミン部位アゴニスト
ポジティブアロステリックモジュレーター
  • コレステロール – 内因性弱陽性アロステリックモジュレーター
  • DHEA  内因性弱陽性アロステリックモジュレーター
  • DHEA-S  内因性弱陽性アロステリックモジュレーター
  • 硫酸プレグネノロン – 内因性弱陽性アロステリックモジュレーター

アンタゴニスト

  • アグマチン – 内因性ポリアミン部位拮抗薬
  • イフェンプロジル – イフェンプロジル部位拮抗薬
  • ケタミン ジゾシルピン部位拮抗薬
  • キヌレン酸 内因性グリシン部位拮抗薬
  • メマンチン
  • フェニルアラニン – 天然アミノ酸、グリシン部位拮抗薬
  • 硫酸プレグナノロン アロステリックNMDARアンタゴニスト
弱いアンタゴニスト
  • アマンタジン 抗ウイルス薬、抗パーキンソン病薬。ジゾシルピン部位拮抗薬
  • アトモキセチン ADHDの治療ノルエピネフリン再取り込み阻害薬
  • エタノール(アルコール)
  • フペルジンA 天然アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
  • イボガイン – 天然の幻覚剤および抗中毒剤
  • ミノサイクリン 抗生物質
  • トラマドール 非定型オピオイド鎮痛薬、セロトニン放出剤

NMDA受容体 調節因子

ポリアミン

生体内に存在するポリアミンは、細胞分裂やタンパク合成に関わる成長因子。NMDA受容体を直接活性化するのではなく、グルタミン酸を介した応答を増強または阻害と二面的に作用する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7867761

ポリアミン系の阻害はNMDARを介してアミロイドβの有害な作用を遮断し、マウスの記憶障害を救済する可能性がある。

journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099184

アミノグリコシド系抗生物質

アミノグリコシドは、ポリアミンと同様の効果があることが示されており、血液脳関門障害を有する人では神経毒性効果をもつ可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9878779

Cdk5

Cdk5は脳に最も多く見られるサイクリン依存性キナーゼファミリーメンバーの一種であり、非常に多くの細胞機能に関与する。

seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2017.890710/data/index.html

Cdk5はシナプス膜上の(NR2B)NMDA受容体を分解したり促進することで調節し、シナプス可塑性・記憶と学習に影響を及ぼす。

www.nature.com/articles/nn1914

リーリン

リーリンは神経細胞が脳の中で移動し発達するさいに固定される位置を制御するタンパク質。リーリンはNMDA受容体機能を調節することを介して長期増強を強く増強し、学習、記憶を調節する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16148228

ナトリウム・カリウム・カルシウム

Na+、K+およびCa2+は、NMDA受容体チャネルを通過するだけでなく、NMDA受容体の活性も調節する。

亜鉛・銅

亜鉛(Zn2+)銅(Cu2+)は、一般的にNMDA活性を遮断する。しかし、亜鉛は神経活動に応じて活性を増強または抑制することがある。

NR1、NR2A受容体の亜鉛阻害作用

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9221770/

鉛(Pb 2+)は強力なNMDAR拮抗因子。シナプス形成中のPb 2+曝露から生じるシナプス前欠損は、NMDAR依存性BDNFシグナル伝達の破壊によって媒介される。

pHの変化

NMDA受容体の活性はまた、pHの変化に対して著しく敏感であり、そして生理学的条件下で周囲濃度のH+によって部分的に阻害される。

グルタチオン、リポ酸、PQQなどの還元剤

NMDA受容体は、レドックス調節部位を介した化学的還元、酸化によっても強く調節されている。

還元剤はNMDAチャネル活性を劇的に増強するが、酸化剤は還元剤の効果を逆転させるかまたは天然の反応を抑制する。

NMDA受容体は、グルタチオン、リポ酸、および必須栄養素ピロロキノリンキノン(PQQ)などの内因性酸化還元剤によって調節されると一般に考えられている。

エタノール

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29307084

GluN2A

ホモシステイン

ホモシステインレベルによってNMDA受容体の活性は非常に異なる動態、薬理学的感受性を示す。高ホモシステインレベルは、シナプス外GluN2Bを脱感作し、GluN2Aに優先的に応答することを示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5088185/

GluN2Bサブユニット作動薬

GluN2B阻害・ダウンレギュレーション ハーブ

アシュワガンダ

GluN2Bのアロステリック阻害作用

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27241252

釣藤散(チョウトウサン)

伝統的な漢方薬釣藤散は臨床試験で血管性認知症治療に有効であることが示されており、マウスの認知障害への保護効果を有する。釣藤散の神経保護作用はGluN2Bの阻害と関連する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29146480

YiQi Tongluo(YQTL)

中国の漢方薬であるYiQi Tongluo(YQTL)は、脳虚血/再灌流損傷においてGluN2B、p-ERK、ERK、p-CaMKIIタンパク質発現の過剰発現を抑制した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30606894

パナキサジオール(田七人参)

Fynキナーゼ活性の阻害によるGluN2Bリン酸化レベルの下方制御 アルツハイマー病治療薬候補

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30735733

カワラボウフウ属(ピラノクマリン)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3858972/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6332054/

イカリイン

下流のシグナル伝達カスケードを標的とする薬物はNMDA受容体のネットワーク機能を回復させる可能性があり、アルツハイマー病治療の可能性を示唆している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27368415/

カプサイシン

カプサイシンの投与は、TRPV1(トリップブイワン)を介して、ラットの皮質ニューロンNMDA受容体GluN1およびGluN2Bの発現および機能のダウンレギュレーションをもたらし神経保護に寄与する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28479337

GluN2B阻害・ダウンレギュレーション 薬剤

フルオキセチン SSRI

抗うつ薬であるフルオキセチンはGluN2Bサブユニットを選択的に阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23089362

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22197911/

メマンチン

メマンチンはすべてのGluN2Bに線Tなく敵ではなくNMDA受容体を標的とする。低親和性のNMDA受容体アンタゴニスト

ケタミン

GluN2B選択的薬物

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25796435/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26325093/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31037646

NMDARホスファターゼ
GluN2Bリン酸化の阻害

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22479519/

イフェンプロジル

GluN2B選択的薬物

トラキソプロジル

en.wikipedia.org/wiki/Traxoprodil

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4933725/

CB1受容体

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28107590

GluN2B阻害・ダウンレギュレーション 他

亜鉛

亜鉛およびイフェンプロジルは、それぞれGluN2AおよびGluN2BのATDに高い親和性で結合する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25462287/

海馬シナプスにおいて亜鉛はEPSCピークを減少させ失活を延長させる。対照的にイフェンプロジルはピークを減少させたが失活は延長しなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27565459/

L-セリン

L-セリンの栄養投与は、GRIN2B関連のグルタミン酸作動性シグナル伝達の機能不全によって引き起こされる重症脳症の神経学的状態を改善する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31213567

アグマチン

アグマチンのGluN2B受容体サブユニット拮抗作用

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30427758

エストラジオール

Gタンパク質共役型受容体30(GPR30)アゴニストによる治療は、17-β-エストラジオール(E2)およびエストラジオール受容体の神経保護を介して、NMDAR(GluN2B)のダウンレギュレーションにより興奮毒性を軽減した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22492045/

エストロゲン補充は、老齢アカゲザルの作業記憶を促進し、背外側前頭前野のリン酸化GluN2Bサブユニットの相対的な減少とシナプス分布の変化によりカルシウムの毒性を保護し、認知機能を促進する可能性がある

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30482274

BDNFを媒介するエストラジオールの神経保護特性

エストラジオールのNMDA毒性に対する神経保護作用は、ERβ受容体を介したBDNFによって媒介されており、おそらくBDNFの不在下ではエストラジオールの保護特性は失われる。

プロゲステロンはエストロゲン受容体ベータを下方制御することにより、エストロゲンの神経保護を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20977477/

低濃度のエストラジオール(1nM)は皮質GluN1、GluN2B、およびPSD-95の膜発現を増加させたが、高濃度では効果がなく、GluN2Aを減少させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22166974/

ジヒドロテストステロン

テストステロンではなくDHTがBDNF hetマウスのGluN2Bの発現を減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5831834/

GluN2B発現活性・アップレギュレーション

バコパモニエラ

健忘マウスにバコパモニエラを経口投与すると、GluN2Bサブユニット発現の有意なアップレギュレーションを引き起こした。前頭前野および海馬における低下したアセチルコリンエステラーゼの有意な活性と関連しており、マウスの空間記憶力が回復した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4564605/

ゴツコラ

ゴツコラはAMPA受容体、GluA1、GluA2、発現を増強させることによってラットの学習および記憶を改善する。 この効果は、30mg/kgの用量で生じたが、より低用量、高用量では改善を示さなかった。海馬CA3のGluN2Bサブユニットは高用量でのみ増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30469081/

GluN2Bの活性化は不安定な状態に適用されると記憶を維持するが、記憶が安定状態の間に活性化されると記憶を損なう。GluN2Bサブユニットの活性化は記憶状態に応じて記憶の統合に異なる影響を与える。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332218360360?via%3Dihub#bbib0285

クルクミン

クルクミンのCaMKIIとSer / Thrプロテインホスファターゼを介したGluN2Bサブユニット活性の増加と神経保護効果

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29846839

イチョウ葉(ギンコ・ビローバ)

ギンコビローバ投与は、遮断されたGluN2B、GABA-A R-α5、GFAPのアップレギュレーションさせる。この逆転効果は用量依存的であった。CA3内の背側海馬体形成(dHF)、5HT 1A RにおいてもGABA A R-α1のアップレギュレーションを示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31071338

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30360042

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25114227

オランザピン

ラットの認知障害がハロペリドールではなく低用量のオランザピン治療によって(部分的に)逆転できることを見出した。さらに、そのような逆転効果は、前頭前野のGluN1およびGluN2Bレベルの上方制御と関連している可能性がある。

オランザピンはNMDA受容体サブユニットの領域特異的変化を部分的に逆転させたことを介しての認知機能を増強効果を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5767175/

ミノサイクリン

ミノサイクリンの慢性治療は海馬歯状回のNMDA受容体機能の有意な増強をもたらした。

これには海馬NMDA受容体のGluN2A、GluN2Bサブユニットの増加を伴い、歯状顆粒細胞の樹状長さと分岐を増強した。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996118300202?via%3Dihub

オピオイド

オピオイド中毒患者のGluN1、GluN2Bレベルの増加。GluN2Aの増加は示さなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29766293

グレリン

グレリンはラット海馬においてGHSR1aとFynを活性化することによりNMDA受容体のGluN2Bサブユニットのリン酸化をアップレギュレートする。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28993142

その他

ビテキシン(サンザシ)

ビテキシン(10 mg / kg)は神経細胞の生存率を高め、脳内の抗酸化酵素SOD、カタラーゼおよびGSHを高めた。高レベルの一酸化窒素、TBARS含有量の有意な減少をもたらした。

ビテキシンは、NMDA受容体のmGluR1およびmGlu5転写遺伝子の発現を負に調節することによって興奮毒性を低下させることを観察した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27470339/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6304565/