NMDA受容体の光と影(認知症・アルツハイマー病)作成中

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NMDA型グルタミン酸受容体

概要

医薬品メマリーの多彩な作用

3種類のグルタミン酸受容体

NMDA型グルタミン酸受容体とは、Nメチル-D-アスパラギン酸受容体の略。3種類あるグルタミン酸受容体のうちの一種。その他の2つはAMPA、カイニン酸受容体であり、それぞれ類似する構造を有する。

AMPAとNMDA

ほとんどの興奮性シナプスはAMPAとNMDA受容体が混合している。シナプス刺激によってAMPA受容体は急上昇し、すばやく沈静化する。対照的にNMDA受容体はゆっくりと電流を増減させる。

NMDA受容体の活性

NMDA受容体の活性化には2つの活性化分子が必要。

NMDA受容体がグルタミン酸およびグリシン(D-セリン)と結合し、活性化されるとイオンが細胞膜を通って流れ込む。

神経活動の多くを占めるNMDA受容体

NMDA受容体は非常に多くの神経シグナル伝達に関与する。脳に存在する50兆個のシナプスはグルタミン酸であり、皮質ニューロンが必要なエネルギーの25%を消費する。

Synaptic Energy Use and Supply - PubMed
Neuronal computation is energetically expensive. Consequently, the brain's limited energy supply imposes constraints on its information processing capability. M
記憶・シナプス可塑性

NMDA受容体はシナプス可塑性、記憶機能の制御において重要な役割をもつ。

Memory and the NMDA Receptors

アルツハイマー病

NMDA受容体の過剰活性は、アルツハイマー病の初期に起こり得ることが示されている。

Amyloid Beta Peptides and Glutamatergic Synaptic Dysregulation - PubMed
Alzheimer's disease (AD) is a major neurodegenerative disorder in which overproduction and accumulation of amyloid beta (Abeta) peptides result in synaptic dysf
Ca2+の過剰流入

アルツハイマー病におけるシナプス機能不全は、グルタミン酸受容体の過剰活性に応答した過剰なCa2+流入を起因とすることがある。

Synaptic Energy Use and Supply - PubMed
Neuronal computation is energetically expensive. Consequently, the brain's limited energy supply imposes constraints on its information processing capability. M
N-methyl-D-aspartate Receptor-Mediated Calcium Influx Connects amyloid-β Oligomers to Ectopic Neuronal Cell Cycle Reentry in Alzheimer's Disease - PubMed
This study demonstrates a role for AβO-stimulated calcium influx via NMDAR and CCR in AD and suggests the use of memantine as a disease-modifying therapy for pr

NMDARはその他のグルタミン酸受容体と比較してカルシウムイオンに対する透過性がはるかに高い。

Role of Glutamate and NMDA Receptors in Alzheimer's Disease - PubMed
Excitatory glutamatergic neurotransmission via N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR) is critical for synaptic plasticity and survival of neurons. However, exces

マグネシウムは内因性の阻害剤としてNR1/2A、NR1/2Bに結合する。

マグネシウムはシナプスニューロンへのカルシウム流入を減少させ、認知症における神経細胞の興奮毒性を軽減する。

Mg2+ Imparts NMDA Receptor Subtype Selectivity to the Alzheimer's Drug Memantine - PubMed
N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) mediate interneuronal communication and are broadly involved in nervous system physiology and pathology (Dingledine et a
アルツハイマー病のGluN2B興奮毒性

アルツハイマー病において障害が生じる脳領域のNMDA受容体は、主にGluN2A、GluN2Bサブユニットで構成されている。

その中でもシナプス外GluN2Bがアルツハイマー病の興奮毒性と関連している。

Synaptic Versus Extrasynaptic NMDA Receptor Signalling: Implications for Neurodegenerative Disorders - PubMed
There is a long-standing paradox that NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptors (NMDARs) can both promote neuronal health and kill neurons. Recent studies show that
Involvement of GluN2B Subunit Containing N-methyl-d-aspartate (NMDA) Receptors in Mediating the Acute and Chronic Synaptotoxic Effects of Oligomeric Amyloid-Beta (Aβ) in Murine Models of Alzheimer's Disease (AD) - PubMed
To elucidate whether a permanent reduction of the GluN2B subunit affects the pathology of Alzheimer's disease (AD), we cross-bred mice heterozygous for GluN2B r

NMDA受容体サブユニット NR2

NR1、NR2、NR3

NMDA受容体は3種類のサブユニットNR1(GluN1)、NR2(GluN2)、NR3のヘテロ二量体2セット(ヘテロ4量体)で構成されており、さらにNR1は8種類、NR2は4種類、NR3はNR3AとNR3Bのサブユニットがあることが報告されている。

NMDA受容体の活性と抑制による細胞死と生存の促進の二重の正反対の作用は、実質的にサブユニットに依存することが研究によって示唆されている。

GluN2A

中枢神経系で偏在しており、皮質および海馬で高度に発現

パーキンソン病でのGluN2A増加

細胞の生存に関わる。

シナプスNMDA受容体サブユニットは、シナプス成熟、活性、経験に応答して、主にGluN2BからGluN2A-NMDA受容体に変化する

Diversity in NMDA receptor composition: many regulators, many consequences
N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) are a subtype of ionotropic glutamate receptor, which play a central role in learning, memory, and synaptic development.
GluN2AとGluN2Bの対照的役割

アルツハイマー病においてアミロイドβオリゴマーはシナプスに結合し、GluN2B発現の減少を引き起こすがGluN2Aの発現低下は引き起こさない。

GluN2AおよびGluN2Bサブユニットは、Ca2+の恒常性調節において反対の役割を有する。

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(14)00260-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627314002608%3Fshowall%3Dtrue

GluN2A活性の増強および/またはGluN2B活性の減少が初期のアミロイドβ媒介によるシナプス機能不全を止めることが可能であること示唆する。

Amyloid-β Induces Caspase-Dependent Loss of PSD-95 and Synaptophysin Through NMDA Receptors - PubMed
Soluble oligomeric amyloid-β (Aβ) is thought to induce synaptic dysfunction during early stages of Alzheimer's disease (AD). In this report, we show that solubl
Up-regulation of GluN2A-containing NMDA Receptor Protects Cultured Cortical Neuron Cells From Oxidative Stress - PubMed
Neuronal excitotoxicity induced by spreading depolarization occurs during multiple brain diseases. The subsequent extensive releasing of neuronal transmitter gl
学習後のGluN2A増加

長期可塑性、長期記憶の強化のためのNMDA受容体増強後の興奮毒性を回避する仕組みとしてのGluN2A活性化仮説。

NMDA Receptor Subunits Change After Synaptic Plasticity Induction and Learning and Memory Acquisition - PubMed
NMDA ionotropic glutamate receptors (NMDARs) are crucial in activity-dependent synaptic changes and in learning and memory. NMDARs are composed of two GluN1 ess

記憶強化中の海馬GluN2A、GluN2Bサブユニットの増加

GluN1 and GluN2A NMDA Receptor Subunits Increase in the Hippocampus During Memory Consolidation in the Rat - PubMed
It is widely accepted that NMDA receptors (NMDAR) are required for learning and memory formation, and for synaptic plasticity induction. We have previously show

GluN2B、GluN2Bサブユニット組性と長期抑圧とは関係なし

Long-Term Depression Is Independent of GluN2 Subunit Composition - PubMed
NMDA receptors (NMDARs) mediate both long-term potentiation and long-term depression (LTD) and understanding how a single receptor can initiate both phenomena r

GluN2B

成人の脳では前脳に限定される。皮質および海馬(特にGABAニューロン)で高度に発現。シナプス可塑性において最も重要な役割を果たすと考えられており、最も広範囲に研究されている。

GluN2Bは細胞死シグナル伝達と関連し、GluN2B-NMDARの薬理学的阻害は神経保護的である。

GluN2B受容体は特定の条件下で長期増強(LTD)に必要であり、LTDの主な決定要因となり得る。コリン作動性調節レベルなど他の条件下では補われる可能性がある。

Multiple roles of GluN2B-containing NMDA receptors in synaptic plasticity in juvenile hippocampus
In the CA1 area of the hippocampus N-methyl--aspartate receptors (NMDARs) mediate the induction of long-term depression (LTD), short-term potentiation (STP) and

ムスカリン性受容体活性化によるGluN2Bを介した海馬CA1領域の長期抑圧

Slice Orientation and Muscarinic Acetylcholine Receptor Activation Determine the Involvement of N-methyl D-aspartate Receptor Subunit GluN2B in Hippocampal Area CA1 Long-Term Depression - PubMed
These results suggest a novel form of NMDAR modulation by mAChRs and clarify some disagreement in the literature.
グルタミン酸との高い親和性

グルタミン酸はGluN2Bの高親和性であり、低濃度のグルタミン酸がシナプス外GluN2B受容体の持続的な活性化をもたらす可能性がある。

Role of High-Affinity Receptors and Membrane Transporters in Nonsynaptic Communication and Drug Action in the Central Nervous System - PubMed
Neurochemical and morphological evidence has shown that some neurotransmitters or substances may be released from both synaptic and nonsynaptic sites for diffus
アミロイドβ蓄積部位

NMDAGluN2Bサブユニットを含む興奮性シナプスは、アミロイドβオリゴマーが蓄積する主要部位であると考えられる。

いくつかの研究はGluN2A、GluN2Bがシナプス、シナプス外位置でNMDA受容体機能を変化させ興奮毒性の役割を果たす可能性があることを示唆している。

Extrasynaptic and Synaptic NMDA Receptors Form Stable and Uniform Pools in Rat Hippocampal Slices - PubMed
N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR) activation can trigger both long- and short-term plasticity, promote cell survival, and initiate cell death. A number of s
クロトー活性
GluN2Bサブユニットの数がクロトーの活性化につながる可能性がある。
The 3% solution
A potent source of genetic variation in cognitive ability has just been discovered
眼窩-線条体機能の変化

NMDAR-GluN2B欠失後の認知柔軟性障害は眼窩 – 線条体機能の変化と関連している。

Impaired Cognitive Flexibility Following NMDAR-GluN2B Deletion Is Associated With Altered Orbitofrontal-Striatal Function - PubMed
A common feature across neuropsychiatric disorders is inability to discontinue an action or thought once it has become detrimental. Reversal learning, a hallmar
視覚-空間識別学習に不可欠
Cortico-hippocampal GluN2B Is Essential for Efficient Visual-Spatial Discrimination Learning in a Touchscreen Paradigm - PubMed
Discrimination of similar spatial locations, an important feature of episodic memory, has traditionally been measured via delayed nonmatching-to-location tasks.
恐怖記憶形成

GluN2B受容体サブユニットは恐怖記憶形成に密接に関与しており、心的外傷後ストレス障害または他の恐怖関連障害の新しい治療標的となりえる。

The Role of GluN2B-containing NMDA Receptors in Short- And Long-Term Fear Recall - PubMed
N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors are crucial synaptic elements in long-term memory formation, including the associative learning of fearful events. Althoug

GluN2C

GluN2Cサブユニットは、まばらに発現しており、成人の小脳で高度に発現

皮質の興奮抑制性バランス、ニューロン振動および認知機能を制御する。

統合失調症における潜在的な役割

The NMDA receptor GluN2C subunit controls cortical excitatory-inhibitory balance, neuronal oscillations and cognitive function
Despite strong evidence for NMDA receptor (NMDAR) hypofunction as an underlying factor for cognitive disorders, the precise roles of various NMDAR subtypes rema

GluN2D

成人期には間脳、中脳および脊髄において最も強く発現する。

視床下部核、淡蒼球、線条体、黒質を含む基底核および、関連する脳幹核において顕著に発現する。

NMDA Receptors Containing the GluN2D Subunit Control Neuronal Function in the Subthalamic Nucleus
The GluN2D subunit of the NMDA receptor is prominently expressed in the basal ganglia and associated brainstem nuclei, including the subthalamic nucleus (STN),
Diversity in NMDA receptor composition: many regulators, many consequences
N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) are a subtype of ionotropic glutamate receptor, which play a central role in learning, memory, and synaptic development.
Extrasynaptic NMDA Receptor Involvement in Central Nervous System Disorders
NMDA receptor (NMDAR)-induced excitotoxicity is thought to contribute to the cell death associated with certain neurodegenerative diseases, stroke, ep…

NMDA受容体パラドックス

NMDA受容体の刺激は、興奮毒性と関連するという多くの研究が存在する。特に強い刺激または慢性的な刺激(低酸素、脳損傷など)に対しては、神経細胞死を引き起こす。

一方でNMDA受容体の生理学的作用は、正常な神経機能にとって必須であり、記憶と学習の基礎をなす。NMDA受容体の完全な遮断は幻覚、動揺、気絶などの有害な副作用が生じることが知られており、神経保護のために用いられるNMDA受容体アンタゴニストの使用は、正常な神経機能を妨害する可能性がある。

NMDA受容体の刺激が、細胞の健康と寿命に寄与するということを示唆する証拠は存在し、NMDA受容体が二重の性質を有する証拠は十分に存在する。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はukmss-32136-f0001.jpgです。

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メマンチンの非競合的アンタゴニストの特性は、低い用量で使用される場合、実質的に正常なシナプスのNMDAR活性を妨害しない。

しかし、メマンチンはNMDA受容体のサブユニットGluN2A、GluN2BよりもGluN2C、GluN2Dへ優先的に拮抗することが示されており、メマンチンの効果を解釈する場合に考慮される必要がある。

Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders
There is a long-standing paradox that N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) can both promote neuronal health and kill neurons. Recent studies show that NMDAR-
NMDA受容体の陰と陽
DEFINE_ME

eNMDAR/ sNMDAR仮説

sNMDA受容体は神経保護的作用を有する

eNMDA受容体は神経毒性的作用を有する

アルツハイマー病におけるアミロイドβオリゴマーはeNMDARを活性化させ、アミロイドβ産生の増加とタウのリン酸化を誘導する。リン酸化タウは微小管結合能が低下しFynと結合することでeNMDARをさらに活性化させフィードバック作用を示す。

メマンチンはeNMDARに比較的選択的に部分的アンタゴニストとして作用する。

BDNFはsNMDAR活性を高め、eNMDAR活性を抑制する。BDNFの神経保護効果はNMDARへの作用に関係している可能性がある。

アミロイドβ→α7nAchR活性化→PP2B活性を増強→STEPの脱リン酸化→NMDARがシナプス外へ移動→sNMDARの減少とeNMDARの増加

http://dementia.umin.jp/pdf/31/p94-116.pdf

BDNF Reduces Toxic Extrasynaptic NMDA Receptor Signaling via Synaptic NMDA Receptors and Nuclear-Calcium-Induced Transcription of inhba/Activin A - PubMed
The health of neurons is critically dependent on the relative signaling intensities of survival-promoting synaptic and death-inducing extrasynaptic NMDA recepto
Error - Cookies Turned Off
Activation of Extrasynaptic NMDA Receptors Induces LTD in Rat Hippocampal CA1 Neurons - PubMed
In the adult rat hippocampus, activation of N-methyl-d-aspartate receptors (NMDARs) is required for the induction of certain forms of synaptic plasticity, inclu

NMDA受容体作動薬

アゴニスト

  • アラニン(D-アラニン、L-アラニン) 内因性グリシン部位アゴニスト
  • アスパラギン酸(アスパラギン酸) 内因性グルタミン酸部位作動薬
  • グルタミン酸(グルタミン酸) 内因性グルタミン酸部位作動薬
  • グリシン  内因性グリシン部位作動薬
  • ホモシステイン酸 内因性グルタミン酸部位作動薬
  • キノリン酸(キノリネート) 内因性グルタミン酸部位作動薬
  • セリン(D-セリン、L-セリン) 内因性グリシン部位アゴニスト
  • スペルミジン 内因性ポリアミン部位作動薬
  • スペルミン 内因性ポリアミン部位アゴニスト
ポジティブアロステリックモジュレーター
  • コレステロール – 内因性弱陽性アロステリックモジュレーター
  • DHEA  内因性弱陽性アロステリックモジュレーター
  • DHEA-S  内因性弱陽性アロステリックモジュレーター
  • 硫酸プレグネノロン – 内因性弱陽性アロステリックモジュレーター

アンタゴニスト

  • アグマチン – 内因性ポリアミン部位拮抗薬
  • イフェンプロジル – イフェンプロジル部位拮抗薬
  • ケタミン ジゾシルピン部位拮抗薬
  • キヌレン酸 内因性グリシン部位拮抗薬
  • メマンチン
  • フェニルアラニン – 天然アミノ酸、グリシン部位拮抗薬
  • 硫酸プレグナノロン アロステリックNMDARアンタゴニスト
弱いアンタゴニスト
  • アマンタジン 抗ウイルス薬、抗パーキンソン病薬。ジゾシルピン部位拮抗薬
  • アトモキセチン ADHDの治療ノルエピネフリン再取り込み阻害薬
  • エタノール(アルコール)
  • フペルジンA 天然アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
  • イボガイン – 天然の幻覚剤および抗中毒剤
  • ミノサイクリン 抗生物質
  • トラマドール 非定型オピオイド鎮痛薬、セロトニン放出剤

NMDA受容体 調節因子

ポリアミン

生体内に存在するポリアミンは、細胞分裂やタンパク合成に関わる成長因子。NMDA受容体を直接活性化するのではなく、グルタミン酸を介した応答を増強または阻害と二面的に作用する。

Polyamine Effects on the NMDA Receptor in Human Brain - PubMed
Polyamines are thought to modulate the activation of NMDA receptors through a unique allosteric regulatory site. The effects of polyamines on the binding of MK-

ポリアミン系の阻害はNMDARを介してアミロイドβの有害な作用を遮断し、マウスの記憶障害を救済する可能性がある。

Inhibition of the Polyamine System Counteracts β-Amyloid Peptide-Induced Memory Impairment in Mice: Involvement of Extrasynaptic NMDA Receptors
In Alzheimer's disease (AD), the β-amyloid peptide (Aβ) has been causally linked to synaptic dysfunction and cognitive impairment. Several studies have shown th
アミノグリコシド系抗生物質

アミノグリコシドは、ポリアミンと同様の効果があることが示されており、血液脳関門障害を有する人では神経毒性効果をもつ可能性がある。

Aminoglycoside Neurotoxicity Involves NMDA Receptor Activation - PubMed
Previous studies have led to the hypothesis that the ototoxicity produced by aminoglycoside antibiotics involves the excitotoxic activation of cochlear NMDA rec
Cdk5

Cdk5は脳に最も多く見られるサイクリン依存性キナーゼファミリーメンバーの一種であり、非常に多くの細胞機能に関与する。

Journal of Japanese Biochemical Society 89(5): 710-718 (2017)

Cdk5はシナプス膜上の(NR2B)NMDA受容体を分解したり促進することで調節し、シナプス可塑性・記憶と学習に影響を及ぼす。

Cyclin-dependent kinase 5 governs learning and synaptic plasticity via control of NMDAR degradation
Learning is accompanied by modulation of postsynaptic signal transduction pathways in neurons. Although the neuronal protein kinase cyclin-dependent kinase 5 (C
リーリン

リーリンは神経細胞が脳の中で移動し発達するさいに固定される位置を制御するタンパク質。リーリンはNMDA受容体機能を調節することを介して長期増強を強く増強し、学習、記憶を調節する。

Reelin Modulates NMDA Receptor Activity in Cortical Neurons - PubMed
Reelin, a large protein that regulates neuronal migration during embryonic development, activates a conserved signaling pathway that requires its receptors, ver
ナトリウム・カリウム・カルシウム

Na+、K+およびCa2+は、NMDA受容体チャネルを通過するだけでなく、NMDA受容体の活性も調節する。

亜鉛・銅

亜鉛(Zn2+)銅(Cu2+)は、一般的にNMDA活性を遮断する。しかし、亜鉛は神経活動に応じて活性を増強または抑制することがある。

NR1、NR2A受容体の亜鉛阻害作用

High-affinity Zinc Inhibition of NMDA NR1-NR2A Receptors - PubMed
Micromolar concentrations of extracellular Zn2+ are known to antagonize native NMDA receptors via a dual mechanism involving both a voltage-independent and a vo

鉛(Pb 2+)は強力なNMDAR拮抗因子。シナプス形成中のPb 2+曝露から生じるシナプス前欠損は、NMDAR依存性BDNFシグナル伝達の破壊によって媒介される。

pHの変化

NMDA受容体の活性はまた、pHの変化に対して著しく敏感であり、そして生理学的条件下で周囲濃度のH+によって部分的に阻害される。

グルタチオン、リポ酸、PQQなどの還元剤

NMDA受容体は、レドックス調節部位を介した化学的還元、酸化によっても強く調節されている。

還元剤はNMDAチャネル活性を劇的に増強するが、酸化剤は還元剤の効果を逆転させるかまたは天然の反応を抑制する。

NMDA受容体は、グルタチオン、リポ酸、および必須栄養素ピロロキノリンキノン(PQQ)などの内因性酸化還元剤によって調節されると一般に考えられている。

エタノール
GluN2B Subunit of the NMDA Receptor: The Keystone of the Effects of Alcohol During Neurodevelopment - PubMed
The glutamatergic system plays a central role in both the acute and chronic effects of ethanol. Among all the glutamate receptors the ionotropic NMDA receptors

GluN2A

ホモシステイン

ホモシステインレベルによってNMDA受容体の活性は非常に異なる動態、薬理学的感受性を示す。高ホモシステインレベルは、シナプス外GluN2Bを脱感作し、GluN2Aに優先的に応答することを示唆する。

GluN2A Subunit-Containing NMDA Receptors Are the Preferential Neuronal Targets of Homocysteine
Homocysteine (HCY) is an endogenous redox active amino acid, best known as contributor to various neurodegenerative disorders. Although it is known that HCY can

GluN2Bサブユニット作動薬

GluN2B阻害・ダウンレギュレーション ハーブ

アシュワガンダ

GluN2Bのアロステリック阻害作用

Exploring Neuroprotective Potential of Withania Somnifera Phytochemicals by Inhibition of GluN2B-containing NMDA Receptors: An in Silico Study - PubMed
N-methyl-d-aspartate receptors (NMDARs) mediated excitotoxicity has been implicated in multi-neurodegenerative diseases. Due to lack of efficacy and adverse eff
釣藤散(チョウトウサン)

伝統的な漢方薬釣藤散は臨床試験で血管性認知症治療に有効であることが示されており、マウスの認知障害への保護効果を有する。釣藤散の神経保護作用はGluN2Bの阻害と関連する。

Neuroprotection by Chotosan, a Kampo Formula, Against Glutamate Excitotoxicity Involves the Inhibition of GluN2B-, but Not GluN2A-containing NMDA Receptor-Mediated Responses in Primary Cultured Cortical Neurons - PubMed
Chotosan (CTS), a traditional herbal formula called Kampo medicine, was shown to be effective in the treatment of vascular dementia in a clinical study, and exe
YiQi Tongluo(YQTL)

中国の漢方薬であるYiQi Tongluo(YQTL)は、脳虚血/再灌流損傷においてGluN2B、p-ERK、ERK、p-CaMKIIタンパク質発現の過剰発現を抑制した。

YiQi Tongluo Granule Against Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Rats by Freezing GluN2B and CaMK II Through NMDAR/ERK1/2 Signaling - PubMed
Yiqi Tongluo Granule (YQTL) is a kind of proprietary Chinese medicine, manufactured by China Shineway Pharmaceutical Group Ltd., under the authority of China Fo
パナキサジオール(田七人参)

Fynキナーゼ活性の阻害によるGluN2Bリン酸化レベルの下方制御 アルツハイマー病治療薬候補

Panaxadiol Inhibits Synaptic Dysfunction in Alzheimer's Disease and Targets the Fyn Protein in APP/PS1 Mice and APP-SH-SY5Y Cells - PubMed
Our results indicate that Panaxadiol could decrease synaptic damage, which will cause AD via inhibition of the Fyn/GluN2B/CaMKIIα signaling pathway. Thus, the P
カワラボウフウ属(ピラノクマリン)
Biological Activities and Pharmacokinetics of Praeruptorins from Peucedanum Species: A Systematic Review
Praeruptorins belonging to the angular-type pyranocoumarins are bioactive constituents that have been isolated from some Peucedanum species such as P. praerupto
Pyranocoumarins from Root Extracts of Peucedanum praeruptorum Dunn with Multidrug Resistance Reversal and Anti-Inflammatory Activities
In the search for novel herbal-based anticancer agents, we isolated a new angular-type pyranocoumarin, (+)-cis-(3′S,4′S)-3′-angeloyl-4′-tigloylkhellactone (1) a
イカリイン

下流のシグナル伝達カスケードを標的とする薬物はNMDA受容体のネットワーク機能を回復させる可能性があり、アルツハイマー病治療の可能性を示唆している。

Icariin, a Major Constituent From Epimedium Brevicornum, Attenuates Ibotenic Acid-Induced Excitotoxicity in Rat Hippocampus - PubMed
Excitotoxicity is one of the most extensively studied causes of neuronal death and plays an important role in Alzheimer's disease (AD). Icariin is a flavonoid c
カプサイシン

カプサイシンの投与は、TRPV1(トリップブイワン)を介して、ラットの皮質ニューロンNMDA受容体GluN1およびGluN2Bの発現および機能のダウンレギュレーションをもたらし神経保護に寄与する。

Capsaicin Protects Cortical Neurons Against ischemia/reperfusion Injury via Down-Regulating NMDA Receptors - PubMed
Capsaicin, the ingredient responsible for the pungent taste of hot chili peppers, is widely used in the study and management of pain. Recently, its neuroprotect

GluN2B阻害・ダウンレギュレーション 薬剤

フルオキセチン SSRI

抗うつ薬であるフルオキセチンはGluN2Bサブユニットを選択的に阻害する。

Role of Nonsynaptic GluN2B-containing NMDA Receptors in Excitotoxicity: Evidence That Fluoxetine Selectively Inhibits These Receptors and May Have Neuroprotective Effects - PubMed
In acute ischaemic brain injury and chronic neurodegeneration, the primary step leading to excitotoxicity and cell death is the excessive and/or prolonged activ
GluN2B-containing NMDA Receptors as Possible Targets for the Neuroprotective and Antidepressant Effects of Fluoxetine - PubMed
Accumulating evidence has indicated the involvement of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of excitotoxicity and in the mechanism of action o
メマンチン

メマンチンはすべてのGluN2Bに線Tなく敵ではなくNMDA受容体を標的とする。低親和性のNMDA受容体アンタゴニスト

ケタミン

GluN2B選択的薬物

Effect of Acute NR2B Antagonist Treatment on Long-Term Potentiation in the Rat Hippocampus - PubMed
The long lasting antidepressant response seen following acute, i.v. ketamine administration in patients with treatment-resistant depression (TRD) is thought to
Inhibition of in Vivo [(3)H]MK-801 Binding by NMDA Receptor Open Channel Blockers and GluN2B Antagonists in Rats and Mice - PubMed
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists, including open channel blockers and GluN2B receptor subtype selective antagonists, have been developed for the
S-Ketamine Reverses Hippocampal Dendritic Spine Deficits in Flinders Sensitive Line Rats Within 1 H of Administration - PubMed
When administered as a single subanesthetic dose, the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, ketamine, produces rapid (within hours) and relatively su
NMDARホスファターゼ
GluN2Bリン酸化の阻害
Selective Regulation of NR2B by Protein phosphatase-1 for the Control of the NMDA Receptor in Neuroprotection - PubMed
An imbalance between pro-survival and pro-death pathways in brain cells can lead to neuronal cell death and neurodegeneration. While such imbalance is known to
イフェンプロジル

GluN2B選択的薬物

トラキソプロジル
Traxoprodil - Wikipedia
Traxoprodil, a selective antagonist of the NR2B subunit of the NMDA receptor, potentiates the antidepressant-like effects of certain antidepressant drugs in the forced swim test in mice
One of the newest substances, whose antidepressant activity was shown is traxoprodil, which is a selective antagonist of the NR2B subunit of the NMDA receptor.
CB1受容体
Endocannabinoid Activation of CB 1 Receptors Contributes to Long-Lasting Reversal of Neuropathic Pain by Repetitive Spinal Cord Stimulation - PubMed
Alternative parameters for repetitive spinal cord stimulation (SCS) at 25/10 Hz elicit particularly long-lasting and incremental reversal of hyperalgesia in a n

GluN2B阻害・ダウンレギュレーション 他

亜鉛

亜鉛およびイフェンプロジルは、それぞれGluN2AおよびGluN2BのATDに高い親和性で結合する。

Allosteric Modulators of NMDA Receptors: Multiple Sites and Mechanisms - PubMed
N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) are glutamate-gated ion channels that are essential mediators of excitatory neurotransmission and synaptic plasticity. N

海馬シナプスにおいて亜鉛はEPSCピークを減少させ失活を延長させる。対照的にイフェンプロジルはピークを減少させたが失活は延長しなかった。

Modulating Synaptic NMDA Receptors - PubMed
Recent structural information on ligand-gated glutamate receptors and newly-discovered clinical uses for NMDA receptor antagonists has renewed interest in under
L-セリン

L-セリンの栄養投与は、GRIN2B関連のグルタミン酸作動性シグナル伝達の機能不全によって引き起こされる重症脳症の神経学的状態を改善する可能性がある。

L-Serine Dietary Supplementation Is Associated With Clinical Improvement of Loss-Of-Function GRIN2B-related Pediatric Encephalopathy - PubMed
Autosomal dominant mutations in GRIN2B are associated with severe encephalopathy, but little is known about the pathophysiological outcomes and any potential th
アグマチン

アグマチンのGluN2B受容体サブユニット拮抗作用

Agmatine Preferentially Antagonizes GluN2B-containing N-methyl-d-aspartate Receptors in Spinal Cord - PubMed
The role of the N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAr) as a contributor to maladaptive neuroplasticity underlying the maintenance of chronic pain is well establi
エストラジオール

Gタンパク質共役型受容体30(GPR30)アゴニストによる治療は、17-β-エストラジオール(E2)およびエストラジオール受容体の神経保護を介して、NMDAR(GluN2B)のダウンレギュレーションにより興奮毒性を軽減した。

G-protein-coupled Receptor 30 Mediates Rapid Neuroprotective Effects of Estrogen via Depression of NR2B-containing NMDA Receptors - PubMed
17-β-estradiol (E2) is a steroid hormone involved in neuroprotection against excitotoxicity and other forms of brain injury. Through genomic and nongenomic mech

エストロゲン補充は、老齢アカゲザルの作業記憶を促進し、背外側前頭前野のリン酸化GluN2Bサブユニットの相対的な減少とシナプス分布の変化によりカルシウムの毒性を保護し、認知機能を促進する可能性がある

Estrogen Alters the Synaptic Distribution of Phospho-GluN2B in the Dorsolateral Prefrontal Cortex While Promoting Working Memory in Aged Rhesus Monkeys - PubMed
Age- and menopause-related deficits in working memory can be partially restored with estradiol replacement in women and female nonhuman primates. Working memory

BDNFを媒介するエストラジオールの神経保護特性

エストラジオールのNMDA毒性に対する神経保護作用は、ERβ受容体を介したBDNFによって媒介されており、おそらくBDNFの不在下ではエストラジオールの保護特性は失われる。

プロゲステロンはエストロゲン受容体ベータを下方制御することにより、エストロゲンの神経保護を阻害する。

Progesterone Inhibits Estrogen-Mediated Neuroprotection Against Excitotoxicity by Down-Regulating Estrogen receptor-β - PubMed
While both 17β-estradiol (E2) and progesterone (P4) are neuroprotective in several experimental paradigms, P4 also counteracts E2 neuroprotective effects. We re

低濃度のエストラジオール(1nM)は皮質GluN1、GluN2B、およびPSD-95の膜発現を増加させたが、高濃度では効果がなく、GluN2Aを減少させた。

Allopregnanolone Prevents Dieldrin-Induced NMDA Receptor Internalization and Neurotoxicity by Preserving GABA(A) Receptor Function - PubMed
Dieldrin is an endocrine disruptor that accumulates in mammalian adipose tissue and brain. It induces convulsions due to its antagonism of the γ-aminobutyric ac
ジヒドロテストステロン

テストステロンではなくDHTがBDNF hetマウスのGluN2Bの発現を減少させる。

Investigating the Interactive Effects of Sex Steroid Hormones and Brain-Derived Neurotrophic Factor during Adolescence on Hippocampal NMDA Receptor Expression
Sex steroid hormones have neuroprotective properties which may be mediated by brain-derived neurotrophic factor (BDNF). This study sought to determine the inter

GluN2B発現活性・アップレギュレーション

バコパモニエラ

健忘マウスにバコパモニエラを経口投与すると、GluN2Bサブユニット発現の有意なアップレギュレーションを引き起こした。前頭前野および海馬における低下したアセチルコリンエステラーゼの有意な活性と関連しており、マウスの空間記憶力が回復した。

A Special Extract of Bacopa monnieri (CDRI-08) Restores Learning and Memory by Upregulating Expression of the NMDA Receptor Subunit GluN2B in the Brain of Scopolamine-Induced Amnesic Mice
In the present communication, we have investigated effects of the CDRI-08, a well characterized extract of Bacopa monnieri, on expression of the GluN2B subunit
ゴツコラ

ゴツコラはAMPA受容体、GluA1、GluA2、発現を増強させることによってラットの学習および記憶を改善する。 この効果は、30mg/kgの用量で生じたが、より低用量、高用量では改善を示さなかった。海馬CA3のGluN2Bサブユニットは高用量でのみ増加させた。

Differential Expression of Entorhinal Cortex and Hippocampal Subfields α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic Acid (AMPA) and N-methyl-D-aspartate (NMDA) Receptors Enhanced Learning and Memory of Rats Following Administration of Centella Asiatica - PubMed
Centella asiatica (CA) is a widely used traditional herb, notably for its cognitive enhancing effect and potential to increase synaptogenesis. The α-amino-3-hyd

GluN2Bの活性化は不安定な状態に適用されると記憶を維持するが、記憶が安定状態の間に活性化されると記憶を損なう。GluN2Bサブユニットの活性化は記憶状態に応じて記憶の統合に異なる影響を与える。

Differential expression of entorhinal cortex and hippocampal subfields α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors enhanced learning and memory of rats following administration of Centella asiatica
Centella asiatica (CA) is a widely used traditional herb, notably for its cognitive enhancing effect and potential to increase synaptogenesis. The α-a…
クルクミン

クルクミンのCaMKIIとSer / Thrプロテインホスファターゼを介したGluN2Bサブユニット活性の増加と神経保護効果

Curcumin Modulates the NMDA Receptor Subunit Composition Through a Mechanism Involving CaMKII and Ser/Thr Protein Phosphatases - PubMed
Curcumin is one of the major compounds contained in turmeric, the powdered rhizome of Curcuma longa. Results obtained in various experimental models indicate th
イチョウ葉(ギンコ・ビローバ)

ギンコビローバ投与は、遮断されたGluN2B、GABA-A R-α5、GFAPのアップレギュレーションさせる。この逆転効果は用量依存的であった。CA3内の背側海馬体形成(dHF)、5HT 1A RにおいてもGABA A R-α1のアップレギュレーションを示した。

Ginkgo Biloba Treatments Reverse the Impairment of Conditioned Suppression Acquisition Induced by GluN2B-NMDA and 5-HT 1A Receptor Blockade: Modulatory Effects of the Circuitry of the Dorsal Hippocampal Formation - PubMed
To improve our understanding of the effects of standardized extract of Ginkgo biloba (EGb) as a cognitive enhancer, we investigated the conditioned lick suppres
Effect of Ginkgo Biloba Extract on N-Methyl-D-Aspartic Acid Receptor Subunit 2B Expression in a Salicylate-Induced Ototoxicity Model - PubMed
EGb may play a role in regulating the GluN2B expression in the IC of salicylate-induced ototoxicity model.
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
Nicotinic and Muscarinic Agonists and Acetylcholinesterase Inhibitors Stimulate a Common Pathway to Enhance GluN2B-NMDAR Responses - PubMed
Nicotinic and muscarinic ACh receptor agonists and acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) can enhance cognitive function. However, it is unknown whether a com
オランザピン

ラットの認知障害がハロペリドールではなく低用量のオランザピン治療によって(部分的に)逆転できることを見出した。さらに、そのような逆転効果は、前頭前野のGluN1およびGluN2Bレベルの上方制御と関連している可能性がある。

オランザピンはNMDA受容体サブユニットの領域特異的変化を部分的に逆転させたことを介しての認知機能を増強効果を示した。

Olanzapine Reverses MK-801-Induced Cognitive Deficits and Region-Specific Alterations of NMDA Receptor Subunits
Cognitive dysfunction constitutes an essential component in schizophrenia for its early presence in the pathophysiology of the disease and close relatedness to
ミノサイクリン

ミノサイクリンの慢性治療は海馬歯状回のNMDA受容体機能の有意な増強をもたらした。

これには海馬NMDA受容体のGluN2A、GluN2Bサブユニットの増加を伴い、歯状顆粒細胞の樹状長さと分岐を増強した。

Chronic minocycline treatment improves hippocampal neuronal structure, NMDA receptor function, and memory processing in Fmr1 knockout mice
Fragile X Syndrome (FXS) is the most common inherited cause of intellectual disability, and is the leading known single-gene cause of autism spectrum …
オピオイド

オピオイド中毒患者のGluN1、GluN2Bレベルの増加。GluN2Aの増加は示さなかった。

NMDA Receptor Subunits Change in the Prefrontal Cortex of Pure-Opioid and Multi-Drug Abusers: A Post-Mortem Study - PubMed
Addiction is a chronic relapsing disorder and is one of the most important issues in the world. Changing the level of neurotransmitters and the activities of th
グレリン

グレリンはラット海馬においてGHSR1aとFynを活性化することによりNMDA受容体のGluN2Bサブユニットのリン酸化をアップレギュレートする。

Ghrelin Upregulates the Phosphorylation of the GluN2B Subunit of the NMDA Receptor by Activating GHSR1a and Fyn in the Rat Hippocampus - PubMed
Ghrelin and its receptor GHSR1a have been shown to exert numerous physiological functions in the brain, in addition to the well-established orexigenic role in t

その他

ビテキシン(サンザシ)

ビテキシン(10 mg / kg)は神経細胞の生存率を高め、脳内の抗酸化酵素SOD、カタラーゼおよびGSHを高めた。高レベルの一酸化窒素、TBARS含有量の有意な減少をもたらした。

ビテキシンは、NMDA受容体のmGluR1およびmGlu5転写遺伝子の発現を負に調節することによって興奮毒性を低下させることを観察した。

Expression Pattern of NMDA Receptors Reveals Antiepileptic Potential of Apigenin 8-C-glucoside and Chlorogenic Acid in Pilocarpine Induced Epileptic Mice - PubMed
The present study was aimed to evaluate the effect of apigenin 8-C-glucoside (Vitexin) and chlorogenic acid on epileptic mice induced by pilocarpine and explore
A Brief Review on the Neuroprotective Mechanisms of Vitexin
The neural dysfunction is triggered by cellular and molecular events that provoke neurotoxicity and neural death. Currently, neurodegenerative diseases are incr
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