総説『ニコチン： 発見から生物学的効果まで』2023年

ニコチンの生物学的効果は多様であり、循環器系への悪影響や中毒（現在では物質使用障害として分類されている）[2]、アルツハイマー病[86]患者における認知機能の強化などのプラスの効果の両方が含まれる。アルツハイマー病（AD）で観察される臨床的表現型の大部分は、nAChRを介して起こる。アミロイドβペプチド（Aβ）-nAChRを介した部分的なnAChRの発現と活性化の異常と組み合わされたコリン作動性ニューロンの変性は、炎症性経路のアップレギュレーションを引き起こし、その後ADにおける進行性の認知機能低下をもたらす。興味深いことに、コリン作動性の抗炎症経路もまた、特にα7-nAChRを介して媒介される。したがって、これらの受容体のアゴニストは、コリン作動性経路の刺激、炎症の調節、アミロイドの影響の緩衝化など、複数のメカニズムを通して認知機能改善効果を発揮する可能性が高い。この有望な理論的利用にもかかわらず、これまでの臨床試験は副作用や最小限の改善によって複雑なものとなっている[14,87,88,89]。

最もよく知られている側面は、様々なレビューで議論されているように、中毒現象、渇望、報酬プロセスにおけるニコチンの関与である[4、5、6、7、8、9]。Benowitzは、彼の代表的な総説[7]とその後の著作[9,90]において、これらの現象を包括的に説明している。要約すると、ニコチンはnAChRと相互作用し、神経伝達物質-主にドーパミン(DA)だが、ノルエピネフリン、アセチルコリン、セロトニン、GABA、グルタミン酸、エンドルフィン-を放出させ、快感、刺激、気分変調を引き起こす。これらの受容体の活性化はまた、新たな神経経路の確立（神経可塑性）をもたらし、環境的な合図と連動して行動条件付けを行う。ニコチンの活性化後、nAChRは最終的に脱感作を受け、ニコチンに対する短期的な耐性が生じ、喫煙による満足感が低下する。タバコを吸うまでの間、あるいはタバコの使用を中止した後、脳のニコチン濃度は低下し、DAや他の神経伝達物質の減少を引き起こし、欲求のような禁断症状を伴う。ニコチンがない場合、nAChRはニコチンに対する感受性を回復し、新たな用量に反応して再活性化される。

ヒトの病気、特にCOVID-19に関連して、ニコチンの新たな役割が観察されている。以前の研究では、ニコチンがSARS-CoV-2 [54,79]と一緒に存在すると、SARS-CoV-2の細胞毒性作用を強めることが証明されている。これにより、TNF-α、IL6、IL8、IL10などの炎症性サイトカインのレベルが上昇し、著しい細胞損傷や細胞死を引き起こす。これらの有害な結果は、パイロプトーシスやネクロプトーシスに似た特徴を示す。これらの深刻な結果は、ニコチンがα7-ニコチン受容体（α7-nAChR）を活性化し、その結果ACE2活性を上昇させることに関連していることは注目に値する［78］。

重要なことは、これらの効果はα7-nAChRアンタゴニスト（例えば、ブンガロトキシン）の存在下やα7-nAChRの発現が抑制された細胞では現れなかったことである［54,91］。現在の喫煙とコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の進行との関連を調べるために、系統的レビューとメタ解析が行われた。本研究では、入院、重症度、死亡など、さまざまなCOVID-19の転帰に対する喫煙の影響を分析した。解析は2022年2月23日まで行われた。研究の結果、COVID-19がより重篤な状態に進行し死亡に至るリスクは、喫煙経験のない人に比べ、現在喫煙している人、かつて喫煙していた人ともに30～50％高いことが示唆された[77]。

別の研究では、Williamsonら [92]が英国の成人17,278,392人のデータを分析した。彼らは、重症喘息（最近経口コルチコステロイドの使用を必要とした喘息と定義）患者と呼吸器疾患患者における死亡の有意なリスクを同定した。慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者もまた、最初にウイルスに感染するリスクは高くない可能性があるにもかかわらず、COVID-19に感染すると転帰が悪化した [92]。注目すべきは、ACE-2（SARS-CoV-2の潜在的受容体）の発現が、対照被験者と比較してCOPD患者で顕著に上昇していたことである。さらに、現在喫煙している患者では、ACE-2の発現は以前喫煙していた人や一度も喫煙したことがない人よりも高かった [78]。これらの所見は、ニコチン暴露によって生じるACE2のアップレギュレーションが、α7-nAChRの活性化に依存していることを強く示している。

最後に、イタリアの集団において、ニコチンを含む電子タバコを使用したことがある人の間では、電子タバコを使用したことがない人に比べて、COVID-19重症度が高くなるリスクが境界有意に高いことが観察された（調整オッズ比1.60；95％信頼区間、0.96-2.67）[76]。

ニコチンによって誘発される作用を打ち消す能力について、いくつかの天然化合物が分析されている[93,94,95]。以下の化合物が潜在的な関心を集めているようだ：

1. プロアントシアニジン(PCs)とアントシアニン(ACNs)は、植物に広く分布する主要なフラボノイド色素であり、特定の慢性疾患に対する治療の可能性が知られている。無毒性濃度のPCおよびACNによる治療は、ニコチン誘発非小細胞肺がん（NSCLC）に対して、抗増殖作用、抗移植作用、抗転移作用、抗浸潤作用、抗血管新生作用、ならびにアポトーシスおよびオートファジーの誘導を含む多様な効果を示す。ブドウ種子および／またはシナモミ皮質由来のPCリッチ抽出物を放射線療法や化学療法と併用することで、ニコチン誘発性NSCLCに対する抗増殖、抗炎症、アポトーシスの効果が期待できる。さらに、デルフィニジンやシアニジンなどの化合物は、NSCLC細胞の化学感受性および/または放射線感受性を増強することによって、アポトーシス活性および自己貪食活性を高める可能性を示す[93]。
2. ケルセチンは、タバコの喫煙によって誘発される慢性閉塞性肺疾患（CS-COPD）に対処するための実質的な可能性を持つ安全な天然化合物として注目されている。ケルセチンは、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、抗細胞老化作用、ミトコンドリアオートファジーの調節、腸内細菌叢の調節など、さまざまなメカニズムを通じてCS-COPDを予防し、気道のリモデリングを緩和する。ケルセチンは、βアゴニストやM受容体アンタゴニスト、コルチコステロイドやロフルミラスト、抗生物質、N-アセチルシステイン（NAC）と併用すると、相乗効果が期待できる。この共同作用により、気管支拡張作用、抗炎症作用、抗菌作用、抗ウイルス作用が増強される[94]。
3. Scutellaria baicalensis およびそのフラボン化合物は、ニコチン誘発性NSCLCにおいて治療効果を示す。α7nAChRを介してニコチンによって活性化されたNSCLC細胞に対するこれらの治療効果は、増殖、浸潤、遊走、転移、血管新生を阻害する能力に由来する。さらに、ニコチンは、NSCLCの発症に関与するシグナル伝達経路を阻害することにより、アポトーシスを誘導し、細胞周期の進行を停止させ、オートファジーを誘発する。従って、フラボン化合物を用いてα7nAChRとその下流のシグナル伝達経路を標的とすることは、ニコチンによって誘導されるNSCLC細胞に対抗する薬剤の開発や喫煙者のNSCLCの治療に有望である。フラボン化合物をNSCLCに関連するシグナル伝達経路を調節できるシスプラチンなどの化学療法剤と組み合わせることで、これらの薬剤の抗NSCLC効果を高める戦略の可能性が示された。そのため、フラボン化合物単独または化学療法剤との相乗効果により、喫煙者のNSCLCに対する承認された薬物介入として登場する可能性がある[95]。

この総説では、主にα7 nAChRへのニコチン結合によって媒介される作用に焦点を当てる。α7 nAChRサブタイプは、表4に概説されているように、特徴的な特性を持っている。