「ナイアシンは効かないし、有害だ!」という見出しの主張 またしても統合医療の信頼を貶めるために大きく公表された疑わしい研究

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“Niacin Doesn’t Work and Is Harmful!” Proclaim the Headlines. Yet Another Highly Publicized Questionable Study to Discredit Integrative Medicine

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4684109/

マークヒューストン、MD、MS、MSCとジョセフPizzorno、ND、チーフの編集者

従来の医学がニュースやソーシャルメディアを使って、誤解を招くような反統合医療の研究を広く宣伝していることの影響は、最近私にとって浮き彫りになった。7月には、いくつかのメディアの物語、ブログなどは、大声で宣言した、「ナイアシンは機能しない!」または 「ナイアシンは再び失敗!」

さらに悪いことに、彼らはその使用は増加した有害事象に関連付けられていると主張した。(「ナイアシンはHPS2-Thrive 7月2014を働かせない」のGoogle検索は驚くべき139 000のヒットをもたらした)。数日以内に、私のバスケットボールの仲間の1人は、彼の上昇したコレステロール値に対してナイアシンと赤米酵母を処方した同僚を紹介した私を非難した。

彼は、私に、まぜ機能しないものを勧める医師に紹介したのかと尋ねた。私はまだ研究を読んでいなかったが、私はナイアシンが機能し、安全であることを証明する多数の研究があることを彼に保証した。単一の大きく公表された研究に惑わされるべきではないことを。

それにもかかわらず、研究についての知識があるからといって簡単に軽視してしまうようなニュース記事が、患者や患者との関係に有害な影響を与える可能性があることを示してる。

だから、マーク・ヒューストン医学博士から反論の共著に参加するように頼まれたとき、私は非常に光栄に思い、受け入れた。彼の優れた草稿を読んだ後、私は臨床的に指向した反論が我々の読者に興味を持ってもらえるだろうと気づいた。以下は、Markの優れた論文を私が修正したものである。

– ジョセフ・ピッツォーノ編集長

HPS2-THRIVE

HPS2-THRIVE1は、ナイアシンのフラッシング効果を減少させるために、拡張放出ナイアシン(ERN)(2g)とラロピプラント(40mg)の両方を含む治験薬トレダプティブ(Merck)の試験である。ラロピプラントはプロスタグランジンD2受容体サブタイプ1(DP1R)の選択的アンタゴニストであり、ナイアシンのフラッシング作用のメカニズムと考えられている2。

主要エンドポイントは、非致死的MIまたは冠動脈死、脳卒中、動脈血行再建術を複合したものとして定義された最初の大血管イベントまでの期間であった。今のところ、ナイアシンが患者に受け入れられるようにするのに役立つ良い研究のように聞こえる。

主要複合エンドポイントである主要血管イベント(MVE)は有意に減少しなかった(相対リスク[RR]=0.96;95%CI,0.90-1.03;P = 0.3)。”重篤な有害事象 “は、有効群の被験者の3%に認められたが、そのほとんどは “軽度の高血糖障害 “であった。ミオパシーは一般的にはまれであったが(0.34%/年)有効群では全体で4倍、中国人被験者では10倍であった。

次に問題点を述べる。

ナイアシンは適応外

試験対象者は、スタチン療法(シンバスタチン40mg/d)を積極的に前処理し、平均低密度リポ蛋白(LDL)コレステロール63mg/dL(最適値=<70mg/dL)高密度リポ蛋白(HDL)コレステロール44mg/dL(良好値=>40mg/dL)中性脂肪125mg/dL(最適値=<150mg/dL)を達成した。2013年3月のポジションペーパーで全米脂質協会(NLA)は、HPS2-THRIVEにおいて「…ナイアシンは、平均的な試験対象者において臨床的に無関係であった。研究者らは「平均的には服用の適応のない患者を対象に試験を行った」3」と述べている。

それにもかかわらず、治療を受けた患者のERNLに対する効果はいくつかあった。その中には、体重、血圧、リポタンパク質(a)の減少、動脈血行再建術の有意な減少(P = 0.03)ベースラインのLDLコレステロール値が高いサブグループでの心血管(CV)リスクの有意な減少(P = 0.02)などが含まれていた。

この記事で後述するが、ナイアシン単剤療法のCVイベントおよび総死亡率の減少に対する有効性を示す研究は何十年にもわたって行われている4 。また、スタチン治療後にLDLコレステロールまたはトリグリセリドが上昇したままでHDLコレステロールが低い場合には、ナイアシンはスタチンと併用しても有効であることを示す研究もある。つまり、ナイアシンは、この記事で紹介したサブグループや他の臨床研究で示されているように、指示された場合に有効であるということである。

ナイアシンとスタチンの他の研究と矛盾しない有害事象

HPS2-THRIVEは、スタチンとナイアシンを併用した他の試験とは異なり、重篤な有害事象の増加が認められた。筋肉痛(0.7%;P < 0.001)新規発症糖尿病(NOD)(1.3%;P < 0.001)胃腸障害(1.0%;P < 0.001)皮膚障害(0.3%;P < 0.003)感染症(1.4%;P < 0.001)出血(0.7%;P < 0.001)を含む3.7%の絶対的な過剰有害事象であった。この固定された高用量のナイアシン治療が、用量に関連した副作用に寄与した可能性がある。

この研究を複雑にしているのは、研究人口の約43%が中国人であったことである。このことが、副作用の多く、特にミオパチーと皮膚発疹に影響を与えていた5。

プラセボ群のミオパシーの絶対リスクは欧州よりも中国で高く、ERNLとプラセボの相対リスクは欧州で1.5であったのに対し、中国では5.2であった。中国の参加者の1万人当たりのミオパシー症例数は50例であったのに対し、欧州では1万人当たり3例であった。

これらの数字から得られた私の臨床的知見は、中国系の患者にはナイアシンとスタチンの両方をより慎重に処方する必要があるということである。

ラロピプラントによる有害事象

6 ラロピプラントはアスピリンやクロピドグレルとの併用により、健康な被験者や脂質異常症患者では出血時間の延長や血小板凝集抑制作用を示し、免疫機能を抑制する可能性がある。このことは、HPS2-THRIVEにおける感染症の増加やCV効果の欠如などの所見の一部を説明するものと考えられる。

ナイアシンの有効性

ナイアシンは、多数の臨床的および生理学的利益を提供することが示されている。(25–34). ナイアシン単独または他の薬剤との併用でCVの有益性を示した臨床試験を表1に示す。

表1 ナイアシンの有効性を示す臨床試験

調査 結果
冠状動脈性薬物プロジェクト 15年でのCHDの低下と総道徳性の低下
帽子 CVイベントと冠状動脈アテロームの減少
アービター2 頸動脈IMTを減少させ、スタチンを含む1000 mg / dでHDL7 mg / dLを増加させるNSの傾向
アービター3 頸動脈IMTの退行と、スタチンを含む1000 mg / dで12〜24カ月のHDL 9 mg / dL(23%)の増加
オックスフォードニアスパン研究 MRIは頸動脈プラークの退行を示し、スタチンを含む2000 mg / dで12カ月間にHDLを23%増加させました。
FATS、CLAS I、CLAS II、AFRS コレスチポールによる冠状動脈アテローム性動脈硬化症の進行の減少

ナイアシンと冠動脈性心疾患(CHD)に関する最近のメタアナリシスでは、心血管疾患とCHDに対する決定的な有用性が示されている7。脳血管事故(CVA)には変化はなかった。興味深いことに、改善の大きさは脂質パラメータの改善と完全には相関しなかった。このことは、ナイアシンによる心血管疾患イベントの減少の一部は、他の非脂質メカニズムを介して起こる可能性があることを示唆している。2012年11月のAHA会議で報告されたAIM HIGH試験のGuytonらの分析によると、ナイアシンはベースラインのHDLが32mg/dL未満、トリグリセリドが200mg/dL以上のときに心血管疾患の減少に最も効果的である。

表2にナイアシンの多くの有益な生理的効果を列挙した。これらのメカニズムには、良好な脂質効果と非脂質効果のほか、内皮および血管機能と構造の改善が含まれている。

表2 ナイアシン9,10,11,12,13,14の有益な生理効果

  • Lp(a)を低下させる
  • TC、ApoB、LDLを低下させ、小さな密度の高いLDLを低下させ、小さなLDL-Bを大きなLDL-Aにシフトさせる(コレステロールを多くする)
  • LDLを下げるよりもLDL-Pを下げる(線形用量反応)
  • LDLの酸化を抑制する
  • 総HDLを増加させ、HDL-ApoA1の取り込みを減少させる
  • HDL組成を変化させる。HDL、特にラージHDLタイプ2Bを1g/d(対数用量反応)で16%増加させ、スモールHDL-3を減少させる
  • HDL-Pを1gで16%増加させる
  • HDLの機能性を改善する
  • CETPとLCATを増加させる
  • VLDLとTGの有意な減少
  • 脂肪組織におけるTGの脂肪分解を調節する
  • ApoB分解を増加させる
  • HDL-ApoA1のフラクショナル異化率を低下させる
  • 線維溶解、血小板機能を阻害する
  • サイトカイン、CAMsを阻害する
  • 強力な抗酸化物質
  • アディポネクチンを増加させ、FFAを減少させる
  • 逆コレステロール輸送とCECを改善する。測定されたすべての流出経路(改善された機能)と改善されたCEC
  • 好中球からのMPO放出を減少させる
  • 内皮機能の改善
  • B鎖ATP合成酵素の肝細胞表面発現を阻害し、HDL-ApoA1の除去を阻害し、ApoA1含有HDL粒子を増加させる
  • 肝ABCA-1トランスポーターを増加させ、A1媒介のApoA1脂質を増加させ、HDL生合成を増加させる
  • 炎症を減少させる/GPR 109Aを介在させる

略語。Lp(a)=リポ蛋白質(a);TC=総コレステロール;ApoB=アポリポ蛋白質;LDL=低密度リポ蛋白質;LDL-P=LDL粒子数;HDL=高密度リポ蛋白質;HDL-P=高密度リポ蛋白質粒子;CETP=コレステレスター転移蛋白質;LCAT=レステロールアシル転移酵素。VLDL=超低密度リポ蛋白質;TG=トリグリセリド;CAM=細胞接着モジュール;FFA=遊離脂肪酸;CEC=コレステロール排出能;MPO=ミエロペルオキシダーゼ;ATP=アデノシン三リン酸;ABCA-1=ATP結合カセット;GPR=Gタンパク質共役型受容体。


結論

  1. ナイアシンは、脂質異常症の治療および心血管疾患の予防のための単剤療法として、またスタチンや他の脂質低下剤との併用療法としても有効な薬剤である。
  2. 脂質異常症に対するナイアシンまたはナイアシンと他の薬物療法との併用による臨床試験の大部分は、心血管疾患、CHD、および頸動脈動脈硬化症の有意な減少を示している。
  3. ERNの治療量は、比較的低い副作用プロファイルを有する。
  4. ラロピプラントの添加により、多くの副作用が誘発された可能性がある。データは、ナイアシン単独療法が臨床的または代謝パラメータに対する副作用を引き起こしたという結論を支持するものではない。
  5. ナイアシン単剤療法は、LDLの減少やLDL粒子数の減少など、脂質に対して多くのプラスの効果がある。また、LDLサイズを増加させ、HDL、HDL-2B、HDL粒子数、HDL機能を増加させる。コレステロール輸送、コレステロール排出能、中性脂肪を逆転させる。LDL目標に達していない患者や、HDL<32mg/dLおよびトリグリセリド>200mg/dLの心血管疾患および脂質異常症の患者は、集中的なスタチンベースのLDLコレステロール低下療法にERNを追加することで恩恵を受けることができる。
  6. ナイアシンは、心血管疾患およびCHDの予防および治療に臨床的に重要な多くの非脂質作用を有する。

この号では

いくつかは、私の友人ジェフ-ブランド、博士号のように、この薬に大きな影響を与えていた。彼は、スーザン-ブラント-機能医学(IFM)のための研究所の共同創設者であり、インスピレーションを与えるスピーカー、バスティア大学の評議員会の創設委員会の最初のメンバー、多作の著者、議会への専門家のスポークスマン-彼は多くの会場で通信し、リードしていた。IMCJは今号で、ララ・ピッツォーノ氏(mdiv, ma, lmt)の優れた新著「The Disease Delusion」のレビューをお届けする。

ジェフとスーザンは広くIFMを設立するために高く評価されているが、その顕著な成功は、偉大なリーダーシップ、インスピレーションと創業社長デビッド-ジョーンズ、MD、そして私の親愛なる友人の知恵がなければ可能ではなかったであろう。Innovisionの出版社であるディック・ベンソン氏は、その洞察力と臨床的専門知識が、私たちが実践することだけでなく、実践する方法を根本的に変えたこの医師について、私たちに驚くべき洞察を提供してくれている。私は特に、デビッドがどのように個人化と患者の物語の重要性を認識するようになったかを高く評価している。同様に重要なのは、臨床家は一般的な科学の推奨に利用されるのではなく、科学を利用する必要があるという彼の理解である。私たちは、デビッドを米国の外科医長に指名するために、根拠のある運動を始めるべきだと思う。それが医療をどのように変革し、医療危機を解決するかを考えてみてほしい。

IMCJは、実際の患者の体験に重要な洞察を与えてくれるケーススタディを歓迎する。プロのマッサージセラピストであるメアリー・J・ウォーペンバーグ氏(BS、CMT、BCTMB、AAS)は、放射線誘発性線維症に対して深部摩擦マッサージで治療を受けた経験について勇気を持って書いている。これは、がん治療から回復していく私たちの患者さんにとって重要な話である。

今後の学会では、基調講演者へのインタビューを続けていく。Managing editorのCraig Gustafsonは、American College for the Advancement of Medicineで睡眠と免疫系機能について講演するハワード・ヒンディン博士にインタビューした。私たちが苦しんでいる認知症のパンデミックのうち、どれくらいが前世紀の劇的な睡眠の減少によるものなのか、ずっと気になってた。うーん、将来の社説のための良いトピックのように見える。

私はデビッドL.カッツ、MD、PHによるナトリウムに関するゲスト解説を喜んでいる。私はダイエット誘発性アシドーシス(まだ将来の社説のための別のトピック)の研究に見てきたように、過剰なナトリウムの問題は非常に明白になっている。

私は、低ナトリウム食が期待されるほど有益であることが示されていない主な理由は、食卓の塩分を減らすことは、ヨウ素の消費量を減少させることにもつながると考えている。2012年6月のIMCJでの私の論説で議論されているように、ヨウ素欠乏症はより一般的になってきている(過去20年間で摂取量が50%減少している)ので、塩分制限は問題を悪化させる可能性が高い。

ジョン-ウィークスによる医療産業複合体のリーダーシップの恥知らずさの偉大な批判!私は私が主催した会議を思い出した。マイクロソフトが主催した会議で、莫大な医療費を削減する方法について医療関係者にアドバイスを求めたことを思い出した。病院の院長、保険会社のメディカルディレクター、規制機関のディレクターたちの提言は深いものがあり、そのほとんどが配給制や、コスト削減のための最新かつ最大のプログラムの利用など、何らかの形での提言であった。そして、唯一の型破りな招待者がった。…..15年前のことであるが、私がこの問題の唯一の本当の解決策は、マイクロソフトが従業員の健康状態を改善することだと提案したときの反応を、今でも鮮明に覚えている。カーペット敷きの部屋でピンと音がしたのを聞いたことがあるであろう。そう、私たちは病院、保険、ハイテク介入などを必要としている。彼らは本当に命を救ってくれる。しかし、医療危機に対する唯一の真の解決策は、誰もが知っているように、今ではGDPの6分の1を消費する巨大な医療産業複合体の必要性を減らすことだ。

ここ数年、私たちは毎年開催されているIFMシンポジウムのレビューを書いていた。5月にサンフランシスコで開催された「食品と栄養に関する機能的な視点。究極の上流医療」では、健康や病気における食事の役割に焦点を当てました。私はパレオ(ローレンCordain、博士)地中海(ミミGuarneri、MD)および植物ベースのダイエット(ジョエルFuhrman、MD)の支持者の間で特に “プレーオフ “の議論、優れた会議だと思った。最高の “ダイエットの議論を取り巻くすべての論争を考えると、我々はこのレビューは、過去のものよりも厳格にすることを決めた。プレゼンターは、彼らの立場のために多数の引用を提供するように、私たちのレビュアー、ララPizzorno、mdiv、マサチューセッツ州、lmtは、彼らの参考文献を読んで、実際に研究で発見されたものを報告している。あなたは彼女が発見したものに驚くかもしれない…

ビル・ベンダ(MD)のバックトーク 私が追加できることは何もない。

ジョセフ・ピッツォーノ編集長

moc.mhnoisivonni@onrozziprd

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