アルツハイマー病の次世代治療薬(翻訳)

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Next generation therapeutics for Alzheimer’s disease

Next generation therapeutics for Alzheimer's disease
To date, no truly effective therapy has been developed for Alzheimer's disease or mild cognitive impairment. In searching for new approaches that may succeed wh...

Dale E Bredesen1、2、*Varghese John1

要旨

現在までのところ、アルツハイマー病や軽度の認知機能障害に対して真に有効な治療法は開発されていない。これまでの治療法が失敗した場合に成功する可能性のある新しい治療法を模索する際には、癌やヒト免疫不全ウイルスのような他の慢性疾患に対する治療法の開発が成功していることを考慮することが有益であろう。

キーワード:老化、アルツハイマー病、慢性疾患、認知症、マルチセラピー

現在の状況

認知症は世界的に最も重要な医療問題の一つであり、3000万人以上の有症者がおり、さらに多くの人が数十年に及ぶ有症前の段階にある可能性が高い(World Alzheimer Report、 2009、 http://www.alz.co.uk/research/files/WorldAlzheimerReport.pdf)。米国だけでも500万人以上がアルツハイマー病に苦しんでおり、年間2000億ドルの費用がかかると推定され、2050年までに1300万人の患者がいると予測されている。アルツハイマー病 の高い有病率は、効果的な治療法の開発に成功していないため、特に懸念される: ほとんどのクラスの疾患と比較して ・新生物から心血管・脳血管疾患、骨粗鬆症、糖尿病、精神疾患まで ーアルツハイマー病 の治療法の開発は、これまでのところ、失敗されている。なぜだろうか?

この重要な質問への答えは多面的である可能性が高く、より明白な切り口の少なくとも 2 つは、アルツハイマー病 と他の慢性疾患の間の類似性に関連する。第一に、AIDS(後天性免疫不全症候群)、癌、多発性硬化症、II型糖尿病、心血管疾患などの他の慢性疾患の治療薬の開発の成功から学ぶべき教訓があるかもしれない。HIV(ヒト免疫不全ウイルス)感染症は、単剤治療から併用療法(HAART、高活性抗レトロウイルス療法)の導入により、現在のアルツハイマー病治療と同様に、最低限の治療しかできない疾患から、明らかに治療可能で慢性的に管理可能な疾患へと変化した。同様に、腫瘍学における大きな進歩は、併用化学療法(Frei et al、 1965)の導入によって起こったが、これは多くの種類の癌の標準治療となっている。したがって、現在進行中のアルツハイマー病を対象とした40以上の第1相、第2相、第3相臨床試験のうち、実質的にすべてが単剤療法によるものであることは注目に値する(Mangialasche et al、 2010; Piau et al、 2011; Potter、 2010; Kushwah et al、 2012)。歴史的な前例を考えると、おそらくそのようなアプローチは、アルツハイマー病治療に最適なものであることが判明しないであろう。

» 最も頻度の高い年齢関連の慢性疾患の共通の特徴を比較することは、アルツハイマー病の病態についての洞察を提供し、新しい治療の方向性を示唆するのに役立つ可能性があるか?«

承認の可否

しかし、アルツハイマー病の最適な治療アプローチが実際に多成分カクテルを含むことが判明した場合、明らかな考慮事項は、カクテルアプローチに必要な開発と承認プロセスに関連している:HIV治療の場合には、カクテルの各構成要素は、控えめではあるが、HIV感染に重要な効果を発揮する。しかし、アルツハイマー病の病態の根底にあると同定された多くのメカニズムを考慮すると、アルツハイマー病の最適な治療には3種類以上の治療薬が必要になることが考えられる。さらに懸念されるのは、最適な治療カクテルの構成要素のいずれも単独で投与した場合に有意な治療効果を発揮しない可能性である。では、どのようにして最適な組み合わせを特定し、最終的に臨床使用の承認を得ることができるのであろうか?このような治療薬カクテルの最適化と承認を可能にするためには、現在のトランスレーショナルアプローチ、臨床試験方法論、承認プロセスの大幅な近代化が必要となるかもしれない。

新たな病態形成:治療開発への影響

学ばなければならない第二の教訓は、アルツハイマー病の病態と骨粗鬆症や新生物などの他の慢性疾患状態の基礎となる病理学的プロセスとの間の潜在的な関係を含みます。これまでのアルツハイマー病の治療の失敗は、少なくとも部分的には、アルツハイマー病の病因と病態の不完全な理解に起因している可能性があるか?アルツハイマー病の正確な理論は、いくつかの特徴を説明しなければならない(表1):例えば、なぜApoE ε4対立遺伝子、早期卵巣摘出術(例えば、子宮全摘出術の一部としての卵巣摘出)、メタボリックシンドローム、頭部外傷、炎症性プロセスおよび高ホモシステイン血症などの不揃いな要因によってアルツハイマー病リスクが増加するのであろうか?アミロイドβペプチドの生理的役割は何か、そしてそれはどのようにアルツハイマー病の病態生理と関連しているのか?さらに、多くの情報源からの最近の結果は、どのような新しい理論でも考慮に入れなければならない:例えば、アミロイドβとタウの両方がプリオンとして機能する可能性がある(de Calignon et al、 2012; Eisele et al、 2009; Yang et al、 1995)。β-アミロイド前駆体タンパク質(APP)のアミロイド生成処理に由来する4つのペプチド-sAPPβ、アミロイドβ、JcaspおよびC31-は、神経細胞の退縮、シナプス阻害、カスパーゼ活性化およびプログラムされた細胞死を媒介することが示されている(Bertrand et al 2001;Lu et al 2000年、2003)。一方、APPの非アミロイド化処理に由来する2つのペプチド、sAPPαおよびαCTFは、ニューロン伸長をサポートし、アミロイドβ産生を阻害し、カスパーゼ活性化を阻害し、プログラムされた細胞死を阻害する(Deyts et al、 2012; Guo et al、 1998; Tian et al、 2010)。このように、APPは可塑性に関連したプロセスを媒介する分子スイッチとして機能しているようであり、アルツハイマー病は、因果関係があるのか偶発的なものなのかにかかわらず、ニューライト引き込みペプチドとニューライト拡張ペプチドの比率の増加と関連している。この比率を減少させることは、BACE(βサイトAPP切断酵素)またはAPPの他の切断に影響を与えるかどうかにかかわらず、アルツハイマー病の重症度を緩和するようである(Bredesen et al 2010; Galvan et al 2006; Jonsson et al 2012)。

表1 あらゆる正確な理論で説明されるべきアルツハイマー病の特徴

  • これまでの治療法開発の成功の欠如。
  • アルツハイマー病の危険因子の顕著な多様性。
  • 高齢者におけるアルツハイマー病の高い有病率。
  • ApoE4がアルツハイマー病のリスクを増加させるメカニズム。
  • アミロイドβペプチドの生理的役割。
  • アルツハイマー病の病理学的広がりの解剖学的パターン。
  • 脳の可塑性領域とアルツハイマー病病理との関連。
  • 一部の人やトランスジェニックマウスが、なぜアルツハイマー病の症状を示さずにアミロイドβペプチドを大量に採取するのか。
  • アミロイドβとタウの病理との関係。
  • α7パラドックス(すなわち、α7は神経変性の増強と抑制の両方を媒介することが報告されている)(Dziewczapolski et al 2009年;O’Neill et al 2002年

» アルツハイマー病は、他の慢性疾患と同様に、多くの基礎となるメカニズムを特徴とする年齢に関連したネットワークの不均衡であり、これらのメカニズムの多くまたはすべてが最適な臨床効果のために治療的に対処する必要があるかもしれない。«

アルツハイマー病・骨粗鬆症・がん

それは、最も頻繁に年齢に関連する慢性疾患の共通の特徴を比較することは、アルツハイマー病の病因への洞察を提供し、新しい治療の方向性を示唆するのに役立つかもしれないか?骨粗鬆症と新形成の両方において、動的に対立する生理学的プロセスの間には、基本的な、年齢に関連したアンバランスがある:骨粗鬆症の場合、アンバランスは、骨芽細胞活性と破骨細胞活性の間にあり、骨の発達、リモデリング、修復の生理学的メディエーターであるのに対し、新形成の場合、アンバランスは、腫瘍遺伝子と腫瘍抑制遺伝子活性の間にあり、組織の発達、リモデリング、修復の生理学的メディエーターである。新生物の場合、まれな体細胞突然変異は、それがもたらす細胞生存の優位性によって、ダーウィン的な方法で選択されるかもしれないという正のフィードバックの付加的な特徴がある。類推すると、アルツハイマー病では、可塑性を媒介する動的に対立する生理学的プロセス間の基本的な、年齢に関連した不均衡がある。すなわち、「シナプス可塑性」と「シナプス破砕性」の活動、シナプスの発達、維持、修復、リモデリングの生理学的な媒介者は、APP、その誘導体ペプチド、ApoE、タウを介して信号を送り、アルツハイマー病に関連する多くの異種因子のすべてによって調節される。さらに、新生物の場合と同様に、正のフィードバックは病気のプロセスを選択し増幅させるが、発がんの場合は細胞レベルで正のフィードバックが起こるのに対し、アルツハイマー病の場合はプリオニックループの形で分子種レベルで正のフィードバックが起こる。

このようなアルツハイマー病と他の一般的な慢性疾患との間のアナロジーの治療的意味合いは何であろうか?1 つの意味合いは、アルツハイマー病 の治療は、次の一般的な原則を考慮に入れることによって強化される可能性がある。

  • アルツハイマー病 は、他の慢性疾患のように、多くの基礎となるメカニズムを特徴とする年齢関連ネットワークの不均衡であり、これらのメカニズムの多くまたはすべてが最適な臨床効果のために治療的に対処する必要がある。例えば、アルツハイマー病と低ビタミンD摂取量との関連(Annweiler et al 2013)は、ビタミンDの神経保護効果と相まって、最適な治療効果にはビタミンD血清濃度の最適化が必要である可能性を示唆している。同様に、BACE阻害剤とタウリン酸化阻害剤の併用は、どちらか一方のみの使用よりも好ましいことが判明している。
  • 心血管疾患のような他の慢性疾患の場合と同様に、最適な結果を得るためには両方を組み合わせる必要があるかもしれないが、上流の標的は下流の標的よりも好ましい。例えば、不均衡なAPP処理の前駆体が、その受容体へのエストロゲン結合の減少である場合、エストロゲンを含まない治療は、亜最適であるかもしれない。
  • 心血管疾患のような他の慢性疾患の場合と同様に、予防および症状が出る前の治療は、病原性のプロセスの後の治療よりも好ましい。実際、アルツハイマー病は多病であるので、治療薬のより広範な組み合わせは、早期よりも病気のプロセスの後半で必要とされるかもしれない。例えば、予防はタウリン酸化阻害剤を必要としないかもしれないが、アルツハイマー病の最適な治療はそのような阻害剤を必要とするかもしれない。
  • 単剤治療に焦点を当てるのではなく、最適なアプローチは、薬理学的および非薬理学的成分の両方を含むシステム治療薬を含むかもしれない。例えば、シナプスの再構築と維持がアルツハイマー病の最適な治療の一部を形成し、炎症を最小化し、オートファジーを活性化し(おそらく定期的に)、神経栄養因子を正常化し、ストレスを最小化し、アミロイドβオリゴマー化を抑制し、アミロイドβクリアランスを増加させ、ApoE4媒介シグナルを減少させ、タウリン酸化を減少させ、プリオン性タウ増幅をブロックし、記憶喪失を逆転させ、コリン作動性神経伝達を回復させ、全体的なネットワークバランスを回復させることが必要である場合。その後、複数の因子が、ホルモンバランス、ビタミンD3、C反応性タンパク質(および他の炎症関連マーカー)、ホモシステイン、睡眠およびメラトニン、シチコリン(シチジン-5-ジホスホコリン)、特定の抗酸化物質、食事(特定の期間の絶食、高グリセミック指数食品および飽和脂肪の回避などを含む)、運動、ストレス、オメガの神経伝達の回復、全体的なネットワークバランスの回復など、正常化、増強、または投与を必要とする可能性がある。 )、運動、ストレス、オメガ3脂肪酸とレゾルビン(Mizwicki et al、 2013)などのネットワーク構成要素。このようなシステムを構成する要因のほとんどは、すでにアルツハイマー病やアルツハイマー病の動物モデルに対して緩やかな効果(統計的有意に達していないことが多い傾向)を発揮することが示されているが、そのような完全なシステムの評価はほとんど行われていない。しかし、このような治療システムアプローチを含めることで、興味深い潜在的な成果の一つとして、単剤治療の臨床試験で失敗した薬剤候補が、システムの一部として使用された場合に有益な効果を示すことができるかもしれないということが挙げられる。

単剤治療薬に焦点を当てるのではなく、最適なアプローチは、薬理学的な成分と非薬理学的な成分の両方を含むシステム治療薬を含む可能性がある。«

このように、アルツハイマー型認知症やMCI(軽度認知障害)の最適な予防・治療法は、心血管疾患、骨粗鬆症、癌などの慢性疾患に対する治療薬開発の成功例を参考にして、最終的に決定されることになるかもしれない。治療システムの開発と最適化には、根本的な近代化と医薬品開発、承認、投与に関わる現在の複雑な構造の合理化が必要であるが、アルツハイマー病のための効果的な治療法の開発に失敗したことの重大性が増していることから、そのような治療システムは慎重に検討されるべきであると主張する。