Neurological symptoms as a clinical manifestation of COVID-19: implications for internists

www.mp.pl/paim/issue/article/15575

概要

多くの実験研究および臨床研究により、新型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）が神経系へのトロピズムを有することが証明されている。SARS-CoV-2による神経系への感染は、経シナプス経路を介して鼻腔内経路を介して起こり得る。コロナウイルスは、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体を介して、またはエンドサイトーシスによって、神経細胞およびグリア細胞に感染することができる。コロナウイルス病2019（COVID-19）に伴う全身性炎症による中枢神経系（中枢神経系）への感染は、血液脳関門の障害をもたらし、反応性アストログリア症、およびミクログリアの活性化を伴う神経炎症反応を誘発する。さらに、脳幹細胞が損傷を受け、その結果、呼吸困難に陥る。呼吸器系の関与に関連するCOVID-19の典型的な症状とは別に、頭痛、めまい、筋痛、無感覚、老衰、脳症、脳炎、脳卒中、てんかん発作、横紋筋融解症、ギラン・バレー症候群（GBS）などの神経学的症状がSARS-CoV-2感染と関連している。本研究では、現在知られているCOVID-19の神経学的症状に注目し、COVID-19の無症候性患者を中心に検討した結果、コロナウイルス感染症の感染を制限する可能性があることが示された。

要約

内科医への示唆 SARS-CoV-2の症例死亡率ははるかに低いという事実にもかかわらず、すべての研究でSARS-CoVやMERS-CoVよりも感染性が高いことが確認されている。

さらに、CoVは神経刺激性であり、SARS-CoV-2は神経障害を引き起こす神経侵襲性を持っている可能性がある。また、COVID-19の神経tropismが呼吸不全に寄与している可能性があると推測されている(80)。

神経系の障害は、いくつかのメカニズムに起因する可能性がある。神経シナプス経路を介した中枢神経系の直接感染、BBBの障害、および長時間の低酸素を伴う大規模な神経炎症反応は、SARS-CoV-2の場合には神経系の損傷を促進する。さらに、重度のCOVID-19の患者では、神経学的関与がより明確になり、意識障害、脳炎、脳血管障害または筋損傷を含む。

COVID-19のパンデミックを食い止めるためには、患者のスクリーニングを行うことが、発症時のSARSCoV-2の臨床症状を克服し、ウイルスの拡散を制限するための第一歩である。したがって、呼吸器症状に次いで、COVID-19患者の神経学的徴候に細心の注意を払うべきである。

CoVは、ACE2受容体を介して、またはエンドサイトーシスによって、神経細胞およびグリア細胞に感染することができる。CoVは脳幹細胞を損傷し、呼吸困難を引き起こす可能性がある。CoVID-19に関連した全身性の炎症による中枢神経系の感染は、BBBの損傷をもたらし、反応性アストログリア症とミクログリアの活性化を伴う神経炎症反応を誘発する。この論文を書くきっかけとなったのは、循環器内科医である友人の症例である。

この医師はパンデミックの初期にCOVID-19と診断された。患者は、呼吸困難、呼吸障害、発熱の発症の約1週間前に、前駆症状（重度の脱力感、重度の頭痛、周期的なめまい、嗅覚・味覚障害、不眠、手足・顔面の麻痺、筋肉痛）を報告していた。

臨床医の立場からは、SARS-CoV-2の神経栄養症に関する知識が非常に重要である。まず、患者によっては、頭痛、めまい、嗅覚・味覚障害、麻痺、筋痛などの神経症状がCOVID-19の一般症状（すなわち、発熱や呼吸障害）に先行することがある。SARSCoV-2は、意識障害、発作、または低麻酔に伴う弛緩性麻痺または痙性麻痺の症状を伴う典型的な神経学的症状を呈する患者の主要な感染源となり得ることを心に留めておくべきである。

以上のことから、COVID-19の検査を促すべきである。COVID-19の神経浸潤により、パンデミックを克服するためには、SARS-CoV-2感染者の迅速かつ適切な鑑別が必要である。したがって、本疾患の神経学的顕在化に早急に注意を払う必要がある。

その第一歩は、SARS-CoV-2の神経栄養学的特性を医師に認識させることである。注意すべきは、神経学的障害のスクリーニングは、神経内科医だけでなく、内科医、循環器内科医、または肺専門医によっても行われるべきである。

さらに、神経学的徴候のほとんどは、外来診療所の家庭医によって認識することができる。ほとんどの場合、これらの専門医は発症時にSARS-CoV-2の臨床症状の評価に関与している。これらの専門医は、神経学的症状がCOVID-19感染症の唯一の異常と考えられる可能性があることを覚えておくべきである。

COVID-19の神経浸潤に関するよく知られたデータに基づいて、家庭医や内科医はウイルスの拡散を効果的に制限することができる。結論として、COVID-19パンデミックの患者によって報告されたいくつかの典型的な神経学的症状（嗅覚障害や味覚障害など）は、外来の医師にCOVID-19感染の有無を検査するよう促すべきである。

さらに、片側性麻痺、感覚低下、言語異常、または最初の発作を含む中枢神経系障害の特徴的な徴候は、SARS-CoV-2感染症の典型的なものと考えるべきである。嘔吐、高熱、頭痛、めまいなどの場合は、脳脊髄液の評価とSARS-CoV-2の脳脊髄液 PCR検査が必要である。

一般開業医は、重症化したCOVID19患者とは別に、手足の脱力、感覚障害、関節運動失調などのGBSを示唆する症状を見逃すことはできないことに留意すべきである。COVID-19と診断する際には、主に体幹部にみられる広範囲のじんましん性紅斑と水痘様小水疱を考慮に入れるべきである。

最後に、異なる病院の診療科で意識障害を起こしたすべての症例をモニターし、COVID-19の検査を行うべきである。SARS-CoV-2感染の重大な内部的意味合いがよく知られている。

したがって、一般開業医は、COVID-19の神経学的症状を有する患者の診察を行うことをしばしば義務づけられる。彼らは、末梢血リンパ球の減少に特別な注意を払わなければならない。SARS-CoV-2 感染者における D-ダイマーレベルの上昇は、血栓性疾患や急性脳血管疾患の素因となる。

医師は、重症筋無力症の急性脳血管イベントや危機を回避するために、酸素飽和度の低下、呼吸困難、低酸素症を引き起こすCOVID-19感染症の急性呼吸障害をモニタリングする必要がある。

SARS-CoV-2はACE2受容体に結合するという事実のため、COVID-19に感染した高血圧患者は、頭蓋内出血の危険因子である血圧変動を報告する可能性がある。その結果、内科医は患者を他の降圧薬に切り替えること、すなわちACE阻害薬やARBの代わりにカルシウム拮抗薬を投与することを検討すべきである。

さらに、一般開業医は、急性肝・腎障害、免疫不全または不整脈を含むCOVID-19の複数の一般的な合併症に注意すべきである。不整脈は、低酸素、炎症性ストレス、および代謝異常により、ウイルス性疾患で発生することがある（81）。

COVID-19の神経症状を有する患者における各一般診察は、SARS-CoV-2感染の生化学的特徴、すなわちクレアチニンキナーゼおよびアラニン・トランスアミナーゼ活性の上昇、LDHの上昇、または関連するリンパ球減少を伴うCD4およびCD8リンパ球の枯渇のモニタリングに関連しているべきである。

C反応性蛋白の上昇と炎症性サイトカインの上昇を伴う急性感染症も、一般開業医が評価すべきである。さらに、下痢、腹痛、吐き気、嘔吐などの消化管障害がSARS-CoV-2感染症の症状として現れることがある。このような障害は、かかりつけ医や内科医が常に考慮しなければならない(82)。

一般開業医は、SARS-CoV-2感染患者、特に神経学的症状を有する患者において、多焦点性の障害の結果として、1つの臨床徴候が生じる可能性があることに注意すべきである。例えば、知覚低下は糖尿病における多神経症と関連しており、感覚障害はSARS-CoV-2感染と直接関連している可能性がある。同様に、頭痛、めまい、呼吸困難、意識障害、全身炎症または血栓症の状態は、多くの異なる内科疾患および神経疾患で見られ、COVID-19で同時に報告されている。

これらの異常の真の原因を診断することは、医師にとって課題となっているようである。しかし、世界的なパンデミックを克服するためには、COVID-19感染者の学際的アプローチを実現することが不可欠である。また、SARS-CoV-2感染による神経学的症状は、無症候性の患者でも症候性の患者でも発生する可能性があることにも言及した。

感染者の多くは中等度または軽度の症状を示し、COVID-19の重症例ではほとんどの患者が挿管に至る呼吸障害を経験していた。一方、Wuらは、髄膜脳炎はCOVID-19の唯一の症状である可能性があると報告している(12)。同様に、Duongらは、糖尿病歴のある41歳女性にCOVID-19感染例として、呼吸困難を伴わない単離性髄膜脳炎を呈したことを示した。

神経学的には幻覚や見当識障害を伴う脳症の増悪を認め、髄液検査ではウイルス性髄膜炎と診断された。呼吸器の病変は認められなかった(43)。現在、SARS-CoV-2 神経栄養症に関する多くの疑問が未だに解決されていない。

それらは以下の通りである。

SARS-CoV-2 感染者の何%が神経症状や合併症を呈するのか？

重症患者や呼吸不全・循環不全のある患者では、中枢神経系や神経系の病変は、生命を脅かす状態（例：GBSにおける呼吸不全、脳卒中）の可逆的な原因の一つとなりうるか？

これまでに報告された症例をもとに、COVID-19患者におけるより広範な神経学的評価を検討すべきである。現在、急速に拡大している新型CoV感染症に関する知見が観察されている。次の数週間と数ヶ月で、この点で新たな経験が得られると確信している。