コロナウイルスによる神経障害 行列の中での大惨事

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Neurological Damage by Coronaviruses: A Catastrophe in the Queue!

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7511585/

要旨

神経ウイルス感染によって引き起こされる神経障害は、明らかな病原性の発現である。しかし、非神経トロピー性ウイルスまたは末梢性ウイルス感染症は、それらの神経病理学的症状が一次感染のために出現しないため、かなりの課題を突きつけている。それらの二次的または傍観的な病理学的症状は、一次感染からの患者の回復中および回復後に、症候群のように、はるかに後になってから発症する。

末梢ウイルス感染による大量の炎症は、複数の神経学的異常を誘発しうる。これらの神経学的障害は、一般的な認知機能および運動機能障害から、急性壊死性出血性脳症、ギラン・バレー症候群、脳炎、髄膜炎、不安感、およびその他の視聴覚障害などの広範な中枢神経系の異常に至るまで、多岐にわたる可能性がある。

麻疹ウイルス,エンテロウイルス,インフルエンザウイルス(HIN1シリーズ),SARS-CoV-1,MERS-CoV,最近ではSARS-CoV-2などの末梢ウイルスは,患者に様々な神経症状を引き起こすことが報告されており,細胞や動物モデル系においても神経原性が証明されている.本稿では、これらの末梢性ウイルス感染症に対する中枢神経系の感受性を包括的に把握し、ヒトの脳における神経病理学の共通のテーマについて解説する。

キーワード
コロナウイルス、SARS-CoV-2,インフルエンザ、脳炎、神経炎症、ミクログリアプライミング、サイトカインストーム

序論

単純ヘルペスウイルス(HSV)西ナイルウイルス(WNV)ポリオウイルス(PV)コクサッキーウイルス(CV)インフルエンザウイルス(IAV)麻疹ウイルス(MV)そして特にコロナウイルス(CoV)のようなヒト呼吸器ウイルスに共通しているのは、それらのウイルスの主な感染部位がヒトの中枢神経系(中枢神経系)ではないということである。これらのウイルスは世界中で数百万人に感染し、神経学的および精神医学的疾患のスペクトルを引き起こしている(1-3)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)ジョンカニンガムウイルス(JCV)単純ヘルペスウイルス(HSV)ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)ヒトTリンパ球症ウイルス(HTLV-1)などの他の慢性ウイルス感染症をさらに詳しく調べてみると、末梢性ウイルス感染症と神経学的後遺症の発生は非常に相関関係のある現象であることがわかる(4-6)。神経学的異常は致死的、あるいは生命の質を奪う可能性があるので、最終的には宿主の生存と繁殖活動を制限する。この定義からすると、宿主の神経系に侵入することは、あまり有望な進化の道ではないように思われる(7)。このことは、末梢/呼吸器系ウイルスの中枢神経系への侵入というシナリオをさらに複雑にしている。

中枢神経系(中枢神経系)は血液脳関門(BBB)と効果的な免疫モニタリングによって厳重に守られている。これらの非神経毒性ウイルス(ほとんどが呼吸器ウイルス)が、どのようにして宿主体の遠位部でそれぞれの主要な病理を引き起こし、最終的に中枢神経系の聖域を破壊するのか、興味をそそる疑問が浮かび上がってくる。これらすべてのウイルスが中枢神経系に侵入して神経障害を引き起こすための共通の経路があるのであろうか、それともすべてのウイルスが神経病理を引き起こすために独自の経路を使っているのであろうか?

通常の感染経路では、ウイルスは感染した組織を横断して血流やリンパ節に戻り、血行性の経路を経て中枢神経系に侵入する。臨床観察では、ほとんどすべてのヒト粘膜上皮ライニングが末梢感覚神経に深く埋め込まれているため、上皮および内皮ライニングに曝露されたウイルスは、通常、中枢神経系に侵入することが示されている。しかし、非神経tropicウイルス感染症の場合、これらのウイルスは最初に一次的な疾患症状を示し、その後、神経学的異常を含む二次的な病理学のセットが続くため、すべて日和見主義的であるように思われる。

100年以上にわたる広範な研究と豊富な文献に裏打ちされた、中枢神経系を混乱させる様々なウイルス戦略をより深く掘り下げ、一般的に利用されている経路を見つけるために、より広い比較を行うことができる。以下では、これらのウイルスの中枢神経系への侵入は日和見的で偶発的なものなのか、それともこれらの末梢ウイルスがこのような多面的な病態形成を実行するための装備を備えているのか、この問題を探っていきたいと思う。

呼吸器ウイルスの中枢神経系への侵入は容易か?

中枢神経系への主な侵入経路は、大きく分けて2つに分類される。まず、血行性ルートでは、単球/マクロファージなどの末梢感染血細胞がBBBを経由して「トロイの木馬」として侵入することを意味する(図1の模式図)。このルートはまた、タイトジャンクションを破壊し、脳内皮透過性を増加させることを介して、脳微小血管内皮細胞への感染またはパラ細胞通路を含む可能性がある(8-11)。もう一つの主要な侵入経路は、嗅覚ニューロンや腸管神経終末などの様々な末梢神経終末が関与するニューロンまたは軸索経路である。病原体がシナプス神経終末を介して次から次へとニューロンを横切るため、軸索輸送ルートと呼ばれている(8, 12, 13)。ウイルスは、神経細胞の輸送中の逆行性および前行性の移動のために、ダイニンやキネシンなどの運動タンパク質を利用することが知られている(8, 9)。ウイルスはこれらの経路の両方を適応させて中枢神経系に侵入することができ、これらの経路については他の場所で詳細に検討されている(12, 14, 15)。中枢神経系へのそれぞれの侵入経路を示すウイルスのリストを表1に示する。

図1 ウイルスが中枢神経系に到達するための主な侵入経路

図は、ウイルスが中枢神経系に到達するために取り込まれる2つの主要な感染経路、すなわち、血行性感染経路と嗅覚神経輸送経路を説明している。呼吸器ウイルスは、酸素輸送のために細い血液の毛細血管と密接に接触している下気道や肺上皮に感染することがある。ウイルスは肺上皮の基底側に向かって移動し、血流に入り、最終的には血液毛細血管内の単球/マクロファージに感染する。トロイの木馬」ルートとして、これらの感染した単球は中枢神経系に移動することができる。嗅覚ニューロン伝達経路では、ウイルスは細胞モータータンパク質を用いてシナプス末端を介して1つのニューロンから別のニューロンに移動し、最終的に中枢神経系に到達する。


 

表1ウイルスの中枢神経系への侵入経路は複数ある

ウイルス名 CNSに入る主要なルート 参考文献
ヒトコロナウイルス(HCoV) 嗅覚受容体ニューロン、血行経路 PMID:16036791
PMID:32167747
インフルエンザウイルス(IAV) 嗅覚ルート PMID:24550441
呼吸器合胞体ウイルス(RSV) 嗅覚受容体ニューロン、嗅球 PMID:31861926
ニパウイルス(NiV) 篩板を通って嗅球に入る嗅上皮 PMID:23071900
単純ヘルペスウイルス(HSV) 鋤鼻系を介した三叉神経節、および血行経路 PMID:30863282
狂犬病ウイルス 神経終末を介した輸送。 PMID:2016778
ポリオウイルス(PV) 経口摂取後、腸管神経経路、BBBの交差。 PMID:22529845
はしかウイルス(MV) 内皮細胞の感染を介したBBBの交差 PMID:27483301
ウエストナイルウイルス 軸索輸送 PMID:17939996
日本脳炎ウイルス(JEV) 血行経路 PMID:25762733
デング熱ウイルス(DENV) 血行経路 PMID:31293558
ヘンドラウイルス 直接神経感染症 PMID:30985897

嗅覚受容体ニューロンは、解剖学的にも機能的にも、通常は他の部位には見られない重要な特徴を持っている。嗅覚受容体ニューロンは、上気道、一般的に鼻腔と鼻中隔として知られている領域に多く存在する。嗅覚神経の先端部または樹状突起がそれを感知し、この信号を嗅覚神経の基底部に伝達して、脳に向けてさらに伝達する(16)。嗅覚受容体の神経終末は、外部刺激に直接さらされ、すべての環境高分子と膨大な相互作用をすることができる。この相互作用は、宇宙に存在するほぼ1兆種類の匂いを感知するという、私たちのはかばかしい能力の原因となっている(17)。これらの嗅神経終末は、化学受容体として機能している。これは、任意の高分子が物理的に嗅神経細胞内に組み込まれ、中枢神経系へのトランスシナプス的な方法で移動することができることを意味する。これにより、嗅神経細胞は、呼吸器ウイルスがBBBバリアを気にすることなく中枢神経系に到達するための非常に有用なツールとなる(18)。インフルエンザやコロナウイルスなどの呼吸器ウイルスは、他のルートよりもこの嗅覚ルートで中枢神経系に侵入することが好ましいと報告されている。

SARS-CoV-2によって引き起こされた現在のパンデミックの場合、患者は無感覚/味覚障害(すなわち、においおよび味覚に関連した変化)の症状を示すことが広く報告されている(19)。米国耳鼻咽喉科-頭頸部外科学会(AAO-HNS)もまた、COVID-19の前兆として、無感覚および味覚障害を認めている(20)。SARS-CoV-2が中枢神経系に侵入する正確な経路は、まだ実験的に確立されていない。しかし、このウイルスは以前のSARS-CoVとほぼ79%の類似性を示しているので、中枢神経系への侵入経路にも類似性があると予想される。2009年および2013年のSARSパンデミックの原因となったSARS-CoVが中枢神経系に存在することは、ヒトでも実験動物でもよく知られている。SARS-CoVの場合、脳幹領域が重篤に感染していることが報告されている(21)。また、SARS-CoVは下気道に存在する力学受容体や化学受容体を介してシナプス経路を介して脳の髄質心肺中心部に伝播することが報告されている(22)。このことは、SARS-CoVパンデミックの重症患者における血管および心臓の異常が広く見られることを説明している。現在のSARS-CoV-2パンデミックでも、患者は血管や心臓の異常を呈しており、それが主な死因となっているが、正確な細胞や分子のメカニズムについては、まだ実験的に検証する必要がある(22)。

呼吸器系ウイルスも血行性ルートをとる

Dijkmanらは、ヒトコロナウイルス(HCoV)がヒト初代呼吸器上皮細胞に及ぼす細胞毒作用がはるかに少ないことを報告した(23)。彼らはまた、すべてのHCoV株は上皮細胞の先端側から優先的に出芽しているが、多くのウイルスは基底側からも放出されていることを示した(23)。このようにして上皮バリアを通過し、血流やリンパ節に侵入することができる(図1)。これは、白血球に感染し、血行性ルートを通って中枢神経系、腎臓、腸などの他の遠隔臓器に移動することができることを説明している(1)。この経路は、麻疹ウイルス(24)ニパーウイルス(25)インフルエンザBウイルス(26,27)など、他の様々なウイルスでも確認されている。しかし、SARS-CoV-2感染の場合、中枢神経系への好ましい侵入経路(血行性または嗅神経輸送)については、より多くの実験的検証が必要である。

非神経痛性ウイルスにとって、時間は本当に幻想である

古典的な定義では、病原体とその発症は典型的な因果関係を表しており、”細菌理論 “と呼ばれている。これは1890年にロバート・コッホによって確立された金字塔であり、コッホの定説としても知られている。しかし、神経障害を引き起こす場合、ウイルスは簡単にコッホの定説に反してしまうようである。ウイルス感染の場合には、ウイルス感染の神経学的後遺症が一次感染から数十年後に起こった例が複数あり、ウイルスゲノム、タンパク質、毒素のすべてのシグネチャが宿主から長い間消えている。このことは、ウイルス感染とその結果として生じる神経病理学的後遺症を特定し、関連付ける上で重大な課題を与えている。ウイルスは、直接的または間接的に、いくつかの神経症状の元々の根本原因であることが知られている。直接的なウイルス感染によって引き起こされる神経病理と、潜在的なバイスタンダー因子によって引き起こされる神経病理の違いは、まだ非常に探索可能な分野である。

展望を得るために、1918年の「スペイン風邪」の歴史をさかのぼってみると、現代の医師や研究者は、インフルエンザ患者の回復後にリーサルギカ脳炎(睡眠障害、嗜眠、パーキンソン様症状などの形で衰弱する神経障害)との興味深い関連を観察した。これらの神経学的な摂動は、患者の生活の質を何十年にもわたって低下させる可能性がある(3,28)。その後、インフルエンザのパンデミックの多くのエピソードとその後の神経学的障害との関連は、非神経痛性/末梢性ウイルス、特に呼吸器ウイルスが、長期にわたる神経学的障害を伴って人間の脳に影響を与える可能性があることを研究者に確信させるようになった(2)。それらのウイルス感染症は、強い免疫応答に応じて、感染したニューロンのアポトーシスとクリアランスを介してウイルス粒子から脳をクリアする原因となり、より困難なシナリオを提示した。例えば、脳のセロトニン作動系を感染させる水胞性口内炎ウイルス(VSV)感染では、免疫クリアランスの結果、セロトニンニューロンが永久的に失われ、神経化学的および行動的な変化が生じる(29)。生涯にわたる神経学的および精神医学的変化は、初期のウイルス感染によってもたらされるが、ウイルスが宿主から長く排除されているため、特定のウイルス感染との関連性を証明する診断はできない。

ポストポリオ症候群は、いくつかのウイルスが脳内に潜伏したままで、人生のずっと後に神経学的機能障害を引き起こす可能性があることの完璧な例を示している。罹患した手足の脱力感などのポリオ髄膜炎の症状が数十年後、時には30~40年後に再発した例が多数報告されている(30, 31)。同様に、二本鎖DNAに包まれたヘルペスウイルスによって引き起こされる水痘は、神経細胞内に数十年間潜伏したままである(32, 33)。潜在ゲノムから活性ウイルスが産生され、かゆみや痛みの症状を示し始めると、帯状疱疹として現れる。このウイルスは、軸索ネットワークを伝って再び中枢神経系のニューロンに感染する複製能のあるウイルスを産生することができる(33)。このような状況では、診断用アッセイでは血液や脳脊髄液中でしかウイルスを検出できないため、患者はウイルスを持っていないという誤った診断をしてしまうが、実質組織はまだウイルスを持っている可能性があるという課題に直面する。

COVID-19/SARS-CoV-2の現在のパンデミック

SARS-CoV-2ウイルスの一般的な特徴、ACE2受容体の利用、感染、病理に関する情報は、現在の文献の洪水の中で広く入手可能である(34-38)。そこで、ここでは主に神経病理学的な側面やその他の特徴に焦点を当てる。

SARS-CoV-2感染者が急性壊死性出血性脳症と診断されたのは、SARS-CoV-2感染者がCOVID-19の他の通常症状とともに急性壊死性出血性脳症と診断されたときであった。脳MRI画像では、両側のタラミ、内側側頭葉、島下領域など、様々な脳領域に出血性の縁が認められた(39)。しかし、SARS-CoV-2ウイルス粒子が脳や脳脊髄液内に直接存在することは、その神経栄養学的な作用をさらに確認するための実験的検証が必要である(39)。SARS-CoV-2と神経障害との強い関連性については、現在の文献で広く議論されている。COVID-19/SARS-CoV-2の間に神経病理学上の最新のアップデートは、以下の参考文献(40-42)で詳細に検討することができる。このパンデミックはまだ進行中であり、これまでに収集された患者のデータのほとんどは急性呼吸器疾患の段階からのみであるため、ヒトの中枢神経系に対するSARS-CoV-2の長期的な影響に関する文書が不足している。また、SARS-CoV-2感染時の神経障害に関するデータの多くは、まだ実験室での検証がなされていないため、今後は過去のコロナウイルス感染がどのように中枢神経系に影響を与えたかに注目する必要があるだろう。

コロナウイルスの神経侵襲性

コロナウイルスRNAの存在(6つの既知のコロナウイルス)がヒトの脳の剖検サンプルで報告されており、主に呼吸器ウイルスであるコロナウイルスは、ヒト宿主に自然に神経侵襲性があり、脳内で正常に複製できることが明らかになった(43)。さらに、コロナウイルスの持続的な感染は、オリゴデンドロサイトや神経膠細胞などのヒト中枢神経系細胞で起こることが多くの研究室で明らかにされている(44-46)。マウスモデルでは、コロナウイルスによる急性脳炎エピソードを生き延びた後も、HCoV-OC43 RNAがずっと長く検出されていた。マウスモデルでのHCoV-OC43感染は海馬ニューロンの喪失を示唆していた(47)。これらの報告から、コロナウイルスは単なる無害なインフルエンザウイルスではなく、中枢神経系に持続的に感染を維持することができることが示唆されている。コロナウイルス感染は、実際には、以前のコロナウイルス感染のエピソードと簡単には関連づけられないかもしれないが、人生の後半に明らかになる長期的な神経学的異常の要因または共同因子である可能性がある。

HCoV-229Eのようなコロナウイルスの他の株もまた、ヒト初代単球に感染して活性化する(48)。これらのHCoV-229Eに感染した単球は、活性化後にマクロファージに変化し、特に免疫不全の患者では中枢神経系に侵入する可能性がある。マウスモデルでは、免疫抑制された環境を利用してHCoV-229Eが中枢神経系に侵入することが観察されている(49)。先のSARSパンデミックの原因因子であるSARS-CoV-1は、単球に感染してマクロファージや樹状細胞に活性化することが報告されている(50,51)。これらの報告は、コロナウイルスが血行性ルートで中枢神経系に侵入するメカニズムを発達させ、これらの末梢単球-マクロファージ集団が中枢神経系内での複製を維持するためのリザーバーとして機能していることを示唆している。また、細胞培養モデルで示された脳内皮細胞におけるコロナウイルス感染の報告もある(52)。SARS-CoV-1はヒト脳内皮細胞への感染が報告されている(53)。中枢神経系に侵入するための血行性ルートを例示した例は少ないが、コロナウイルスも同様に神経伝達ルートをとることが知られている。

神経伝達経路では、ウイルスは典型的には末梢に位置する神経細胞に感染し、神経細胞の細胞性アクチン・ミオシン機構を利用して自らを積極的に輸送して中枢神経系に侵入する(54)。この経路は動物実験でも確認されており、HCoV-OC43やSARS-CoV-1などのコロナウイルスをマウスに経鼻注射で投与した。最初に気道でウイルスが発見され、その後、感受性の高いマウスの中枢神経系で検出され、嗅覚経路が中枢神経系に到達することが確認された(55-58)。同様に、マウスコロナウイルス(Mu-CoV)も嗅神経経路を経て中枢神経系に到達する(59)。HCoV-OC43株は、嗅球から大脳皮質、海馬、さらには脳幹や脊髄などの他の神経領域へとさらに移動することが実験的に示されている(39)。インフルエンザウイルス、ボルナ病ウイルス、単純ヘルペスウイルスなどの他のウイルスがこの嗅覚経路を利用していることは、Moriらによって広範囲に検討されている(18)。

コロナウイルス媒介神経病変

近年、パーキンソン病(PD)アルツハイマー病EM(急性播種性脳脊髄炎)多発性硬化症(MS)など、一般的な神経疾患の原因となるウイルス性疾患についての考察が盛んに行われている。特に、パーキンソン病(PD)ADEM(急性播種性脳脊髄炎)多発性硬化症(MS)患者の脳内からHCoV-229EやHCoV-OC43などの各種コロナウイルスが検出されたことから、これらの神経変性疾患とウイルス感染症との関連性が議論されている(43, 60)。マウスの脱髄で知られるマウスコロナウイルスでさえも、ヒトのMS疾患では酸化組織傷害に寄与することが明らかにされている(61)。このことは、ヒトの中枢神経系におけるコロナウイルスの長期感染が、MS様病変に寄与している可能性があるという、心配ではあるが非常に興味深い相関関係を示している。

コロナウイルスが肺上皮細胞で複製・増殖する際には、肺上皮細胞が損傷を受けているため、肺胞ガス交換現象が著しく阻害される(62)。その後、中枢神経系を含む全身の酸素不足により、低酸素障害を引き起こす可能性がある。脳内の嫌気性代謝経路やミトコンドリア経路を活性化させる可能性がある(63,64)。その結果、脳内のアシドーシスは、脳血管拡張、脳の腫れ、間質性浮腫、頭痛、うっ血などの複数の機能障害を引き起こす可能性がある(65,66)。重症化すると脳機能の低下、眠気、眼球結膜浮腫、最終的には昏睡に至ることもある(67)。中国やイタリアからの患者報告では、重症のSARS-CoV-2患者では重度の低酸素症を発症することが多いことが一貫して示されているため、その後の脳障害が起こりやすい。

これは他のコロナウイルスの中枢神経系内での持続感染にも当てはまるかもしれないが、SARS-CoV-1,MERS-CoV、SARS-CoV-2などの最近のコロナウイルスすべてについて、このような相関関係を確立するためには、より多くの実験的証拠が必要とされる。

なぜ脳はサイトカインストームに「最も影響を受けやすい」のか?

サイトカインはかつて雨のアナロジーを与えられた。適度でタイムリーな雨が地球上の生命を維持するために必要とされるように、同様に、サイトカインの基本的な量は、実際には、生物が生きている間の複数の細胞や生理学的プロセスに必要とされている(68, 69)。サイトカインストームとは、炎症性免疫応答の調節因子、それによってサイトカインの産生が、比例しない、場違いな状態になることである。その結果、制御不能な量の炎症性分子の産生が起こる。サイトカインストームは、複数の細菌およびウイルス感染症および敗血症の状態で起こるが、「サイトカインストーム」という用語は 2005年にインフルエンザ病の文脈で議論された後に初めてその人気を博した(70)。

この過剰反応する自然免疫応答は、典型的には患者の血清中にプロ炎症性および抗炎症性サイトカインレベルが高いことを意味する「サイトカインストーム」の状況を作り出す。これらのサイトカインのフレアは、通常、心臓、腎臓、肺などのすべての重要な器官に破壊的な影響を与える(図2)。このようなシナリオが脳で起こると、これは非常に壊滅的なものとなり、髄膜炎、脳炎、髄膜脳炎、および全体的な神経変性疾患への道をさらに開くことになる(68,71)。以前に、HIV-1,デング熱、および他のフラビウイルスの多くのウイルス感染は、末梢体内でサイトカインストーム現象を引き起こすことが報告されており、これはBBBを破壊するか、時にはBBBの細胞間交差を介して中枢神経系に到達することもある(11, 72)。デングウイルス出血熱におけるエクソソソームや他の細胞外小胞の役割についても議論されており、サイトカインストーム現象におけるエクソソーム分泌の重要性が強調されている(59)。HIV-1 Tat、Nef、デングNS1などのウイルス性タンパク質でさえも血流中を循環し、サイトカインの生成と中枢神経系を含む多臓器への輸送を誘発する(73-77)。最終的に、これらの末梢性炎症性分子の中枢神経系内への流入はすべて、脳に常駐するマクロファージ、すなわちミクログリアを活性化させ、ミクログリアは過剰に活性化され、独自の一連の炎症性分子の産生を開始し、神経炎症を引き起こす。ミクログリアが活動できるようにするこの全体のプロセスは “ミクログリア・プライミング “として知られている

図2 ”サイトカインストーム “による多臓器不全

呼吸器ウイルス感染時に発生する “サイトカインストーム “が、その一次感染部位(すなわち肺)にダメージを与えるだけでなく、ACE2受容体がどこにでも存在するために、腎臓、心臓、腸、脳実質、血管の恒常性をも破壊することができることを漫画で表現したもの。重症化すると、多臓器不全を引き起こし、最終的には患者の死に至る。


「ミクログリアプライミング 」は多くのことを説明するかもしれない

慢性神経変性疾患のほとんどは、未解決の炎症と関連しており、神経炎症とも呼ばれていることは注目に値する。これらの疾患は、主にアルツハイマー病(アルツハイマー病)多発性硬化症(MS)パーキンソン病(PD)ハンチントン病(HD)虚血、脳卒中などである(67,68)。多くの研究者が「ミクログリア・プライミング」という現象を説明していたが、これはミクログリアが増殖を経て活性化し、この「プライミングされた」状態に非常に長い間とどまるというものである(78)。この「プライミング」により、ミクログリアは二次的な炎症性刺激に対して非常に感受性が高くなる。小さな分子トリガーでさえ、プライミングされたミクログリアから大げさな炎症反応を誘発することができる(78, 79)。TNFaとミクログリアの活性化には正のフィードバックループ関係があることが実験的に検証されている(79)。このことは、脳が、細菌性、ウイルス性、あるいは関節リウマチのような他の老化に関連した炎症性異常であるかどうかにかかわらず、どのような経路で作成された末梢性サイトカインストームに非常に敏感である理由を説明している。「プライミングされたミクログリア」によって産生されるサイトカインは、末梢性単球から加えられる全身性の炎症性分子よりも、中枢神経系の恒常性を破壊する上ではるかに高い脅威となる(68, 69)。

ミクログリアを活性化する二次刺激は、神経ウイルス感染や細菌の侵入など、多くの手段によって中枢神経系で始まる可能性がある。しかし、糖尿病、虚血性疾患、関節炎などの全身的な炎症を助長する疾患がミクログリアを活性化する主な原因であることが観察されており、これは特に高齢者集団に見られる(80-82)。これにより、高齢者集団は、呼吸器および/または他の末梢性ウイルス感染症に曝露された場合、神経学的および認知障害を経験するリスクがはるかに高くなる。

ミクログリア以外にも、アストロサイトおよびニューロンは、外部刺激に曝露されると複数のサイトカインを産生することがある(69,78)。このような脳の恒常性の変化は、主にシナプスで起こる(78, 83-85)。シナプスの異常は、学習や記憶の欠損や正常な行動の障害の原因となる(83-85)。このように全身性炎症と中枢神経系の異常との橋渡しは難しい相互作用であるが、同時に、全身性炎症を制御するだけで神経変性疾患の治療が可能になるという希望の窓を与えてくれる。

ここでは、以下のウイルスによる神経異常を簡単に列挙する。

SARS-CoV

SARS-CoV-1 は 2003 年 2009 年 2012 年にアジアを皮切りに世界的にパンデミックした SARS の原因となったウイルスである。このウイルスは、高熱、乾いた咳、呼吸困難などの特徴的な呼吸器疾患を引き起こし、重症化すると呼吸不全を起こして死亡する(86)。このSARSコロナウイルスはコウモリのリザーバーから出現した(87)。中間宿主としてパームコベッツに感染し、その後ヒト宿主に飛来した(87)。26カ国で合計8096件の感染が発生し、死亡率は∼10%と高く、合計774人の死亡者を出した(88)。

17年前に発生したため、SARS-CoVの中枢神経系への即時および長期的な影響を調査するのに十分な時間があった。SARS-CoVは、脳炎、大動脈虚血性脳卒中、多神経症などの多くの神経学的異常を誘発することが判明した(86)。興味深いことに、ほとんどのSARS-CoV症例は、剖検調査で脳浮腫と髄膜血管拡張の徴候を示した。脳内では、SARS-CoVウイルス粒子およびそのRNA配列の存在が、神経細胞の虚血性変化、脱髄異常、脳内の単球およびリンパ球浸潤の証拠とともに確認された(89)。表2は、神経学的障害を示す患者の比較割合を示したものである。

表2 呼吸器ウイルスによる神経学的症状の発現率

ウイルス 病理学の主要なサイト 神経学的症状のある患者の割合
ヒト呼吸器合胞体ウイルス(hRSV) ≈1.8%
インフルエンザウイルス(IV) 6〜19.1%までのスペクトル
ニパウイルス(NiV) ≈20%
SARS-CoV ≈15〜20%
MERS-CoV ≈20%
SARS-CoV-2(COVID-19) ≈36%から84%まで

MERS-CoV

MERS-CoVは 2015年にアラビア半島で同定されたコロナウイルスファミリーの比較的最近のメンバーである。コウモリを起源とし、ヒト宿主にジャンプする前の長い間、ラクダを中間宿主として使用していた(90)。SARS-CoVと同様の臨床転帰を示し、高熱、咳、呼吸困難などの典型的な肺炎様症状を呈し、しばしば急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を引き起こし、総称して中東呼吸器症候群(MERS)と呼ばれている(90)。重症化すると、サイトカインの暴走により敗血症性ショックを起こし、多臓器不全を引き起こし、最終的には死に至ることもある(91)。このウイルスは、臨床的および実験的証拠に基づいて、神経侵襲性ウイルスの可能性があると考えられている。MERS-CoV感染後、MERS患者の約25.7%が心神喪失を発症し、約9%の患者が発作を起こしたという研究報告がある(92-94)。別の研究でもこれらの傾向が確認されており、約20%の患者がMERS-CoV感染後に通常の呼吸器疾患に加えて神経症状を呈したと報告されている。これらの症状には、意識喪失、虚血性脳卒中、ギラン・バレー症候群、麻痺、およびその他の感染性神経障害症状が含まれてた。

SARS-CoV-2/COVID-19

2019年に中国武漢市で初めて観察された新規コロナウイルスの最新の追加は、そのゲノム配列解析に基づいてSARS-CoV-2と命名された(95, 96)。この新規コロナウイルスは、以前のSARS-CoVとの配列類似度が79.5%、MERS-CoVとの類似度がほぼ50%である。SARS-CoV-2は、様々な程度の発熱、咳、肺炎などの典型的な肺炎性呼吸器疾患の症状を引き起こし、多臓器不全のリスクが高く、これまでに約4%の死亡率が観測されている(96)。

ACE2は、多くのヒトコロナウイルスやインフルエンザウイルスの受容体として確立されている(97, 98)。中枢神経系の内部では、SARS-CoV-2がこの受容体と結合することで、血圧上昇や脳出血を引き起こす可能性がある。また、ACE2は中枢神経系の毛細血管内皮にも発現しており、SARS-CoV-2が結合して血液脳関門を突破して中枢神経系に侵入する可能性がある(99)。SARS-CoV-2は、過去のSARSコロナウイルスとゲノム配列の約80%の類似性を有していることから、様々な蛋白質構造や発症様式の類似性が期待される。

SARS-CoV-2による神経異常

パンデミックはまだ続いているため、SARS-CoV-2感染が患者の健康に及ぼす長期的な二次的影響は、まだ臨床医によって観察されていない。神経学的異常は患者レベルで記録されており、その分子機構や動物モデル研究、細胞データの検証はまだ行われていない。臨床報告では、SARS-CoV-2感染者は頭痛、意識消失、てんかん発作などの頭蓋内感染の症状を呈することが示されている。患者の大多数は、嗅覚と味覚の喪失を報告しており、これはアノスミア(嗅覚脱失)や味覚障害として知られている状態である(100-102)。興味深いことに、明らかな呼吸器疾患を示さない無症候性の患者も、これらの神経学的症状を経験していた(103-105)。多くの中国の病院では、新型SARS-CoV-2感染症が患者の中枢神経系を攻撃し、これらの患者がウイルス性脳炎の症状を呈していることが常に報告されている(105)。SARS-CoV-2感染者の脳脊髄液からもウイルス配列が検出されており、SARS-CoV-2が中枢神経系に侵入し、この病気に関連した神経学的異常の原因である可能性が高いという考えが支持されている(103-105)。しかし、SARS-CoV-2と神経異常との直接的な因果関係はまだ実験的に確立されていない。多くの日和見病原体が血液脳関門を透過して二次的な頭蓋内感染を引き起こす可能性はもっともらしい。これが、重症COVID-19患者にみられる頭痛、嘔吐、手足の痙攣、意識障害などの症状の原因であると考えられる。COVID-19は主に肺感染症であり、大規模な末梢性「サイトカインストーム」を引き起こし、この感染症が急性脳血管疾患をも引き起こす理由を部分的に説明している(106, 107)。他の患者の報告では、重度のSARS-CoV-2感染は、しばしばD-ダイマーの血中レベルの上昇および有意な血小板減少と関連していることも示唆されており、再び、患者の体内で脳血管イベントのリスクが高い理由として、いくつかの説明を与えている。

ヒトコロナウイルスは、PHEV(porkine hemagglutinating encephalitis virus) (108)、FCoV(feline coronavirus) (109)、JHM virus (110)などの神経侵襲性動物性コロナウイルスと構造や複製様式に関して強い類似性を持っている。これらの動物性コロナウイルスはすべて中枢神経系に侵入し、複数の神経病理を引き起こす可能性がある。報告されている8種類のヒトコロナウイルスのうち,HCoV-229E,HCoV-OC43(21,108),SARS-CoV(21,36),MERS-CoV(21,36)の4種類のコロナウイルスは,ヒトでは神経侵襲性および神経刺激性であることが報告されている。このことは、今後、SARS-CoV-2患者の神経学的異常の重篤な負担を観察することを示唆している。また、SARS-CoV-2のパンデミックは、すでに世界的に非常に多くのヒト人口(約1,900万人)に感染しており、現在も進行中であることから、より憂慮すべき事態となっている。

SARS-CoV-2およびCOVID-19に対する可能な介入と防衛戦略

COVID-19パンデミックが世界的に社会経済活動や人と人との交流に大きな打撃を与えていることから、長期的な目標としてウイルスの感染を抑制し、効果的なワクチンを得るための対策が急務となっている。世界保健機関(WHO)は、これまでに得られた臨床データや疫学的データをもとに、SARS-CoV-2による一般的なウイルス感染と死亡率を抑制するための予防戦略を策定するためのガイドラインを多数発表している。集団の移動をコントロールすること、検査を迅速に行うこと、隔離した後に検査を行うこと、死亡率を減らすために医療サービスを広く提供することは、この病気を大きくコントロールするために一般的に行われているいくつかの提案である。COVID-19の重症患者や重症患者では、軽症患者に比べて神経障害の頻度が高いことから(104)、早期診断、ウイルス負荷の低下、急性宿主炎症反応の抑制が神経障害と闘う上で最も重要であることが示唆されている。制御不能なサイトカインストームは一般的に多臓器不全や神経症状の悪化に関与しているため、COVID-19患者の医療における主な焦点は、宿主の炎症反応を緩和することに大きくシフトしている(111)。バリシチニブ、フェドラチニブ、およびルキソリチニブ(関節リウマチに使用される抗炎症薬)ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、レムデシビル(抗ウイルス治療薬として使用される組み合わせ)ロピナビルとリトナビルの組み合わせ(LPV/r)などのいくつかの候補薬が挙げられる。サイトカインストームを鎮めるためのコルチコステロイド、組換えインターフェロン、その他多くの人気のある抗がん剤が試験され、全体的な疾患の重症度に対抗するために部分的な緩和を示すことが報告されている[111で詳細にレビューされている]。

インフルエンザウイルス(IAV)

インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルス科に属し、そのゲノムとしてネガティブセンス一本鎖RNAを含む(112)。これまでに知られているインフルエンザウイルスには、4つの異なるタイプがある。A型、B型、C型、トゴトウイルスである。しかし、ヒトの病気を引き起こすことに臨床的に関係するのはA型とB型のみである(112)。インフルエンザなどの呼吸器系の病気に特徴的な症状で、悪寒、寒気、頭痛、筋肉性の体の痛み、喉の痛みなどがある(113)。インフルエンザは、季節的なパンデミックを広範囲に引き起こし、300万~500万人のヒトに影響を与え、そのうち10%が致死的になる可能性がある(114)。通常は上気道の局所感染を引き起こすが、少数の重症例では下気道に感染して肺炎様症状を引き起こし(115-117)さらには中枢神経系の恒常性にまで影響を及ぼす(116,117)。インフルエンザ感染はパーキンソン病(PD)の増悪因子として作用することが報告されている(118)。また、マウス実験では、インフルエンザウイルスが組織型プラスミノーゲンアクチベーターを阻害することでサイトカインカスケードを開始し、脳出血のリスクを高めることが示唆されている(119)。

インフルエンザ感染症の場合には、様々な中枢神経系障害を報告している患者の広範な歴史があり、それらを総合すると、インフルエンザウイルスは潜在的な神経栄養性ウイルスであり、長期にわたる神経学的後遺症を与えることが可能であることが示唆されている(116)。最近のいくつかのアウトブレイクや2009年の「豚インフルエンザ」パンデミックでも、神経学的な結果がインフルエンザ感染の後遺症である可能性が高いことを示唆している(120, 121)。呼吸器疾患の転帰では悪名高いであるが、2番目に一般的な疾患症状は脳炎と、失調、脊髄症、発作、せん妄などの他の中枢神経系の合併症であり、これらは通常インフルエンザの呼吸器症状の1週間後に現れる(120, 121)。複数の研究により、脳炎、熱性発作、レイ症候群、急性脳脊髄炎(アルツハイマー病EM)急性壊死性脳症などのインフルエンザ感染症の神経学的シーケンスがヒトで確認されている(121)。マウスモデルを用いて、インフルエンザAウイルスが嗅神経経路を介して中枢神経系に侵入し、海馬の形態やシナプス調節遺伝子の発現レベルを破壊して宿主の認知や行動を変化させることが確立されている(122)。また、微小血管内皮細胞に感染し、BBBを破って中枢神経系に侵入することもある(123)。しかし、インフルエンザ感染の場合、興味深いことに、中枢神経系に入る能力を持っているだけでは、神経病原性があるとは言えない(7)。これは2009年のH1N1インフルエンザによるパンデミックで最もよく例証されているが、このインフルエンザは中枢神経系には侵入しなかったが、脳炎との強い関連性があることが十分に記録されていた(124)。

しかし、このパラドックスは、神経炎症の観点から説明することができる。ウイルス感染によって引き起こされる末梢性の「サイトカインストーム」は、神経炎であることが神経学的異常の必須基準ではない理由を説明することができる。末梢性サイトカインは中枢神経系に移動し、間接的に脳内に常駐するミクログリアを活性化またはプライム化することができる(上記のセクションで説明したように)(125,126)。中枢神経系に入ることができなかったが、大規模な中枢性炎症反応を引き起こし、海馬を変化させ、その後のマウスの認知障害を引き起こした非神経性H1N1株(A/PR/8/34)感染の場合には(126)。この研究では、感染後わずか7日後の海馬の状態を調べているが、インフルエンザ関連の神経病理学の長期的な影響については興味深い疑問が残されている。また、(127)の別の研究では、一般的なインフルエンザ(非ニューロトロピック株)が海馬を変化させ、感染後も患者の行動に影響を与える可能性があることを、説得力のある実験的証拠として提示している(127)。

ニパーウイルス(NiV)

ニパーウイルス(NiV)は、パラミクソウイルス科の最も最近出現したメンバーの一つであり、ヒト宿主において急性呼吸器疾患を引き起こす(128)。重症例では、壊死性肺胞炎、出血、肺炎、および肺水腫を呈することも報告されている(129)。これは1998-1999年にマレーシアで初めて発生し、最大40%という非常に高い死亡率を示している(130)。致死的な患者の免疫組織学的研究では、血液血管内皮および平滑筋細胞からのウイルス粒子およびその他のNiV抗原の広範な存在が確認された(131)。筋細胞や神経細胞などの実質細胞は、NiVに豊富に感染していることが確認された(131)。特に、血液内皮細胞やニューロンは中枢神経系の主な感染部位であることが示唆されており、血管炎や血栓症はNiVの発症に重要であると考えられていた(131, 132)。マウスモデル研究では、NiVが鼻上皮から嗅神経ルートを経て中枢神経系に侵入することが確認されている(133)。NiVは、錯乱、運動障害、意識低下、発作、熱性脳症症候群などの多くの神経病理を引き起こすことが報告されている(134)。

麻疹ウイルス(MV)

麻疹ウイルス(MV)はモルビリウイルス属の通称であり、パラミクソウイルス科パラミクソウイルス亜科に属する。MVは、一本鎖ネガティブセンスRNAのゲノムを持つエンベロープ型ウイルスに分類される(135)。麻疹ウイルスは、発熱、風邪、鼻づまりを伴う呼吸器疾患を引き起こす非常に一般的なウイルスである(135)。

麻疹ウイルスは、血行性輸送経路と神経細胞輸送経路の両方の経路で中枢神経系に侵入すると推測されている。しかし、MVウイルスの中枢神経系への到達経路には、両方の経路が存在することが示唆されている。MVの核酸カプシドタンパク質は、感染したニューロンのシナプス前膜で一貫して報告されており、これはMVが接触に依存したシナプスを介して拡散する可能性を示唆している。その移動経路のパラドックスについては、Youngら(136, 137)によって詳細に検討されている。MVはほとんどが自己限局性疾患であるが、多くの重症患者が感染後脳脊髄炎(PIE)または急性播種性脳脊髄炎(ADEM)を発症することが報告されている(136)。少数の免疫不全患者では、MV感染は二次的な中枢神経系合併症である麻疹性包摂体脳炎(MIBE)を引き起こす可能性がある(138)。中枢神経系疾患のもう一つの形態である亜急性硬化症汎脳炎(SSPE)もまた、一部の重症MV患者と関連している。これは進行の遅い神経学的疾患で、MV感染後6~10年でしか発症しないと考えられている(135-137)。

結論、今後の方向性、新たな知見

今回のレビュー記事では、呼吸器ウイルスが嗅神経細胞を利用して、ときには血行性のルートでも中枢神経系に到達する方法について述べていた。肺が主な戦場であることに変わりはないが、脳、腎臓、心臓などの複数の臓器への傍観者の損傷が起こる。末梢性サイトカインストーム、上昇した低酸素傷害、およびミクログリアのような中枢神経系細胞の炎症性活性化は、呼吸器ウイルスに感染した患者の神経学的損傷を引き起こす上で重要な役割を果たしている。本総説では、これまでに知られている呼吸器ウイルスと中枢神経系の恒常性の乱れとの相互関係をまとめたものである。具体的には、コロナウイルスファミリーの以前のメンバーはすべて、長期的な後遺症として神経学的健康を損なうことが示されている。SARS-CoV-2は、すでに世界中で1,900万人以上に感染し、世界的に70万人以上が死亡している。今後、非常に多くのSARS-CoV-2患者が無数の神経学的異常を経験する可能性がある。

集団移動や大陸間移動の抑制、効果的なワクチンの開発などの疫学的緩和策だけでなく、神経トロピズム、グリア細胞生物学の破壊、SARS-CoV-2によるサイトカインストームを増幅させるミクログリアの役割などについても、より多くのデータを収集する必要があると考えられる。これまでの研究では、ウイルス感染(HIV-1,DENV、JEVなど)や毒性タンパク質が血液脳関門を通過し、中枢神経系の神経炎症反応を悪化させることを具体的に明らかにしていた。また、デングウイルス感染後に末梢免疫細胞から放出される細胞外小胞が、中枢神経系でサイトカインストーム現象を引き起こす能力を持っていることも、これまでの研究で明らかにしていた。これらの最近の研究は、末梢細胞と中枢神経系の相互接続を遮断する方法について、より多くの手がかりを与えてくれている。さらに、細胞外小胞分泌を制御し、臓器間のシグナルや転写活性化因子を伝達するトラフィッキングバイオロジーの研究も進めている。また、SARS-CoV-2の中枢神経系へのクロスオーバーを確認するために、一時的にBBB透過性を制御するための様々な方法を検討している。また、SARS-CoV-2を上皮表面に封じ込め、中枢神経系を含む宿主のすべての臓器に侵入させない粘膜免疫増強剤の開発が必要である。

このような認識は、SARS-CoV-2の急性期がまだ進行している間に、神経医療管理のより包括的なアプローチを採用する機会を提供し、SARS-CoV-2および他の呼吸器患者の今後の生命の質を向上させるために。

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