要旨

COVID-19パンデミックは、危険因子、特徴、臨床経過に関する研究が行われてきた。これらの特徴の中には神経症状があり、この新規ウイルスのメカニズムや脳の感染症への感受性についての改善された洞察が得られる可能性がある。

本論文では、

• 1)神経学的合併症に関する知見、
• 2)神経学的合併症が生体免疫学とどのように関連し、双方向的に影響を受けるか、
• 3)この生物学的メカニズムの組み合わせが心理社会的ストレス因子にどのように影響を与え、影響を受けるか、
• 4)COVID-19の潜在的な神経変性的影響を考慮することの重要性

を論じることを目的としている。神経病理学と認知に関する長期的な研究は、長期的な神経学的影響に関する早急な結論を避けるために重要である。

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コロナウイルス疾患2019（COVID-19）曝露の長期的転帰に関しては、多くのことが時間をかけて発見されるであろう。主に肺機能に焦点が当てられているが、そうでなければ健康な人が影響を受けているのを目撃し続ける中で、神経学的症状のような肺外機能障害が注目されている。

高齢者は、併存疾患や免疫機能の低下により、パンデミックの重篤で致命的な影響を受ける可能性のあるリスクが高いと考えられているが、若年者も高齢者もCOVID-19への曝露と回復による長期的な神経学的影響については、より大きな懸念があるはずである。

問題は、これらがCOVID-19の年齢に関連した危険因子であるかどうか、あるいはCOVID-19の寛解時に持続する健康上の懸念であるかどうかではなく、回復期および回復後の神経変性過程、特にアルツハイマー病に対して患者がより大きなリスクを負うかどうかということである。

 

中枢神経系（中枢神経系）の症状は、アルツハイマー病のリスクがある患者さん、特に治療を受けて回復した患者さんに関連しているため、最も気になるところである。COVID-19の脳への影響についてはまだ多くのことがわかっていないが、神経学的および免疫学的な変化の重複が指摘されていることを考えると、これがどのようにアルツハイマー病のリスクに影響を与えるかを検討する価値がある。

Maoらは、COVID-19を有する入院患者の神経学的症状に焦点を当てたレトロスペクティブで観察的な症例シリーズを行った[1]。214人の患者サンプルの約36.4%が神経学的症状を呈しており、重症患者は非重症患者よりも神経学的症状を経験する可能性が高かった（p = 0.02）。このことが、呼吸器系および心血管系以外のCOVID-19の影響を示す証拠の出発点となっている。

 

最も初期の神経学的所見のいくつかは、COVID-19に関連した無感覚およびgeusia [2]を経験している患者におけるものであった。この方程式において重要なことは、COVID-19が他の併存疾患や遺伝的素因との関連で予想される以上に、将来の神経変性疾患の危険因子であることが証明される可能性があるということである。無感覚症とこの症状の原因となる生物学的プロセスは、大脳皮質領域における灰白質の喪失に寄与しており[3]、これは病理学的アミロイド斑がしばしば発見される場所と類似している[4]。

嗅覚機能障害は軽度認知障害（MCI）からアルツハイマー病への移行と関連していることも発見されており、前臨床段階の潜在的な識別因子としての役割を果たしている[5]。

団塊の世代の規模の大きさによるアルツハイマー病患者の急速な増加に対する我々の懸念は、アルツハイマー病の病態が変更されるか、または新規のウイルスによって進行速度が増加する場合、拡張される可能性がある。

生存者のウイルス脱落期間の中央値（20日）[6]は、神経学的損傷も一過性であることを必ずしも示唆するものではなく、これは感染経過、治療、回復に依存する可能性が高い。

Pleasureら[7]は、脳卒中や意識の変化は、重症急性呼吸器症候群の文脈だけでなく、回復過程の後期にもしばしば起こることを報告している。しかし、この論文はまた、COVID-19がそれ自体が危険因子としての役割を果たすのではなく、基礎疾患および危険因子へのより緊密な注意を喚起している可能性を示唆している。これは事象の時間的関連性に基づいて論じられるかもしれないが、認知された身体的ベースラインで帰宅に向かった人たちは、前に進むにつれて同じ軌跡をたどっているとは限らない。

 

早期免疫産生はアルツハイマー病の発症において仮説的な役割を果たしており、リンパ球の分布やレベルの変化がアルツハイマー病リスクに影響を与える可能性がある [8]。これは、武漢のCOVID-19陽性患者における知見と一致している[1]。

さらに、重度のCOVID-19症例における血中尿素窒素およびクレアチニンキナーゼレベルが有意に変化していることが観察されており[1]、血液-脳脊髄液バリア（BCFSB）機能および神経変性に関する研究と一致しており、アルツハイマー病患者におけるBCFSB透過性の重要な変化を示唆している[9]。

COVID-19の重症度に関係なく、筋損傷は、損傷のないものと比較して好中球数が上昇していることが強調されている[1]。これらの不均一な好中球は、恒常性を維持するための脅威による免疫応答および炎症において重要な役割を果たすが、この炎症が傷害によるものである場合、好中球は実質的な組織損傷をもたらし、中枢神経系内で毒性表現型を獲得し、アルツハイマー病リスクに影響を与える新しい分子を導入する可能性がある[10]。

 

COVID-19陽性者の中には多くの加齢に関連した状態が見られることが明らかになっているが、これらの中にはライフスタイルや家族歴にも関連しているものもある。例えば、Zhouら[6]は、COVID-19陽性患者191人（中央値[IQR]年齢=56.0 [46.0～67.0]歳）のサンプルにおいて、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患が最も一般的な併存疾患であることを明らかにした。

後期のみではなく、中年期の収縮期高血圧は、それぞれ18%および25%のアルツハイマー病リスク上昇と関連している[11]。COVID-19の死亡もまた、糖尿病を合併するアルツハイマー病に関与するバイオマーカーであるdダイマー値が1μg/mL以上の場合のオッズ比18.42と関連している[6]が、特に頸動脈プラークとの関連では[12] 、糖尿病を合併するアルツハイマー病に関与するバイオマーカーである。

心血管イベントや疾患をもたらす糖尿病や肥満もまた、免疫関連細胞の血液脳関門透過性を変化させ、したがって炎症に影響を与えるアルツハイマー病の修正可能な危険因子である[13]。これらの心血管系の危険因子は、MCIおよびアルツハイマー病と強く関連する症状である低灌流などの脳血管の結果に直接関連している[14]。

例えば、低灌流を有するアルツハイマー病患者に対する血漿交換およびアルブミンは、認知障害を改善し、脳脊髄液（脳脊髄液）アミロイド-β（Aβ）を開始することが示されている[15]。これらのアルブミン値は、COVID-19患者にとっても懸念されるものであり、腎炎や他の合併症も同様に治療される可能性がある[16]。

家族歴はまた、Aβ陽性者が認知症の家族歴を持つ可能性が高いだけでなく、少なくとも1つのアポリポ蛋白E（APOE）ɛ4対立遺伝子を持つ可能性が高いことなど、アルツハイマー病にまで及ぶ[17]。このように、併存疾患を年齢の関数として見ることは臨床的に不適切であるかもしれないが、その代わりに、家族歴は、それが手元の状況のより広い視野を包含するためである。

 

アルツハイマー病患者の約90%に見られる認知症の行動的・心理的症状（BPSD）は、COVID-19パンデミックとの関連で無視することはできない。最前線の医療従事者は不安、抑うつ、ストレスのリスクが高く、心的外傷後ストレス症状に関連した懸念もある[19]。

BPSDを定義する臨床表現型とともに、経時的な再帰性の影響は、単なる存在よりも病因に重要であることは間違いない。BPSDの結果として生じる、あるいはBPSDによって変化するセロトニン作動性の変化は、疾患の軌跡の重要な構成要素である。例えば、情動症状は、特に時間の関数として早死にするリスクを増加させることがわかっており、既存の健康状態によって最も強く減衰することがわかっている[20]。

したがって、非常にストレスの多い不確実な状況は、リスクのある人だけでなく、当初アルツハイマー病のリスクがなかった人にも病気の経過に大きな影響を与えうると疑うのが妥当である。

心理社会的ストレス反応に関連する生物学的メカニズムの双方向性を考慮することが重要である。ストレスや外傷に関連したイベントと炎症に対する免疫応答の調節障害との間の機序的関係が示唆されているという点では、証拠が不足しているわけではない[21]。

ストレスの多いイベントの間に観察されるミクログリアの調節異常は、同定されたリスク遺伝子によるミクログリアの優先的な発現のために、アルツハイマー病の病因に関与していることが示唆されている[22]。急性壊死性脳症は、ウイルス感染症の潜在的な合併症であり、血液-脳バリア機能の破壊とサイトカインストームの開始にさらに影響を与える可能性がある[23]。

この免疫反応が、回復期血漿がCOVID-19に対する実行可能な治療オプションであることが証明されている理由である可能性がある [24, 25]。脳卒中はCOVID-19に関連するもう一つの既知の有害事象であるが、この関係は現在のところ完全には理解されていない[26]。したがって、アルツハイマー病患者は対照群よりも出血性脳卒中のリスクが高いことは注目に値しないわけではなく [27]、心肺状態がこの脳卒中リスクに影響を与えることも知られている [28]。

 

脳に合わせた今後の研究により、症状の経過とウイルス脱落の文脈においてCOVID-19をよりよく理解することができ、将来的には潜在的なリスクをもたらす可能性がある。例えば、認知障害やMCIのない人にはAβポジトロン断層撮影（PET）、認知障害のある人には18F-RO-948を用いたタウPET [29]、脳脊髄液タウ[30]をAPOEジェノタイピングとともに収集すべきである。

関心領域は、結果がタウ病理学のためのBraakシステム[31]の当初の開発に近似していることを確認するために作成されるべきである。これらの変数は、特に国立アルツハイマー病調整センター（NACC）内のアルツハイマー病研究で一般的に収集されており、継続的な収集を保証する程度に相互に関連している。

神経心理学的測定は、これらの注目すべきアルツハイマー病バイオマーカー[32]に関連して、ベースラインおよび経時的に認知パフォーマンスを測定するために利用されるべきである。

 

臨床と研究の両方の目的でCOVID-19患者をモニタリングすることが最も重要である。年齢や病歴に応じて、合併症のいくつかは、ウイルス脱落後の実質的なフォローアップを必要とする可能性が高い。また、患者が自発的に支持していなくても、慎重に考慮すべき行動的・心理的な影響もあるだろう。

このように、移動や時間に関連する他の患者特有の障壁を回避するために、日常的な臨床作業の中で研究が行われる可能性がある。COVID-19が世界中に広まったことによる影響の大きさを考えると、将来のアルツハイマー病リスクとCOVID-19との関連性を確実に理解することは、一般の人々と科学者の双方にとって有益なことであろう。

この情報は、別のパンデミックが発生した場合や、COVID-19があったとしても、今後数ヶ月の間に新たなスパイクが発生した場合には、間違いなく非常に貴重な情報となるだろう。

 

COVID-19の神経学的および免疫学的合併症と、神経変性やアルツハイマー病の発症に影響を与えるものとの間には意味のある関連性がある。COVID-19の既往歴が持続的な影響を及ぼさないという前提の下で、神経内科医が神経学的呈示を受け入れる立場に移行することは、機会を逃すことになるだろう。

この質問が臨床的に意味のあるものであるかどうかは、現在のところ時期尚早である-これらの患者を経時的に追跡する進行中の研究の重要性を考慮すると、適切であり、科学的義務でもある。

早すぎる結論は、神経変性過程の理解に論理的に影響を与え、意味のある因子が翻訳の中で失われたり、発表を額面通りに受け止めるために完全に無視されたりすることがある。COVID-19は、特定のウイルスやその他の感染性物質に対する脳の感受性を介して、アルツハイマー病神経病理学に関するユニークな洞察を提供する可能性がある。