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Neuroinvasive potential of SARS‐CoV2 with neuroradiological and neuropathological findings: is the brain a target or a victim?
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33098147/
概要
コロナウイルス科（Coronaviridae）ファミリーは、主に呼吸器の関与を伴う臨床状態をもたらすヒト用病原体ウイルスを含む;これらのウイルスの多くは、SARS-CoVおよびMERS-CoVのパンデミックに関する発表されたデータによって、また実験モデルで得られた結果によって示されるように、悪名高く神経侵襲性の可能性を有する。
コロナウイルス病2019（COVID-19）のパンデミックの間、中枢神経系の関与が、いくつかのCOVID-19患者の歴史の中で真に重要な瞬間を代表することが注目されている。実際に、COVID-19疾患に関する文献で発表された臨床的特徴および放射線学的特徴は、神経学的関与と一致している。また、SARS-CoV2感染に関連した病理組織学的データがかなり遅れて公表されていることも知られており、これは神経病理学的情報に関してはさらに大きい。
さらに、公表されているデータの多くは不完全であり、記載されている病変はウイルスの作用に直接関係していないことが多い。
本レビューでは、SARS-Cov2と脳との関係をより完全に把握するために、利用可能な放射線学的および神経病理学的情報を収集し、ウイルスにとって最も重要な2つの神経侵入経路に注目した。また、COVID-19の死亡例における剖検手順と脳研究の両方において、方法論的な誤りがあると考えられることを強調した。我々は、剖検の場合にはすべての臓器を完全に調査する必要があることを強調している。この経験を通して、脳を無視するという過ちを犯さないようにすることが重要である。
序論
2019年12月、中国で新型コロナウイルスSARS-CoV-2によるコロナウイルス病2019（COVID-19）のパンデミックが始まった。SARS-CoV-2が属する目は、霊長類を宿主として認識するニドウイルス目（Coronidovirineae亜目、Coronaviridae科、Coronavirinae亜科）である。SARS-CoV-2は、エンベコウイルス亜属、ヒベコウイルス亜属、メルベコウイルス亜属、ノベコウイルス亜属とともに、ベータコロナウイルス属属に属するSARS関連コロナウイルスの種の一部である(1)。
過去には 2002-2003年のSARS-CoV(2)と2012年のMERS-CoV(3)の2つのコロナウイルスが、呼吸器症状と肺損傷を主な臨床症状とするヒト感染症を世界中で引き起こした。
呼吸器系の病変はCOVID-19患者の最も関連性の高い臨床的特徴であり、集中治療室への搬送や人工呼吸器の使用の主な理由でもある(4)。肺の病変はARDSや呼吸不全を引き起こす可能性がある(5)。しかし、メタアナリシスを用いたシステマティックレビュー(6)では、臨床症状や検査値の変化の範囲が広く、発熱(88.7%)、咳(57.6%)、呼吸困難(45.6%)が最も頻度の高い症状として残っていることが示されている。実際、Mao L.ら（7）は、COVID-19患者214人を対象としたレトロスペクティブ研究の結果を報告しており、その中でSARS-CoV-2による神経障害の発生率は36.4%に達する可能性があることを示している。その結果、神経障害は重症のサブグループで最も頻度が高く、予後不良に関係していることが示された。さらに、現在は異なるデータシリーズもあり(8,9)、今後も新しいデータが発表されることが予想される。これらのエビデンスは、SARS-CoV2の神経侵襲性を調査するための道を開くものであり、臨床的に有意な神経学的侵襲性が認められていることから、このウイルスの神経委縮性(10)が肺不全および/またはCOVID-19患者の退院(11)の原因となる役割を果たしているかどうかを検討することができる。もう一つの重要なコンセプトは、神経毒性ウイルスは悪名高いコロナウイルス科に属しているということである(12-14)。私たちは、これらの情報を用いて、文献に掲載されているデータを解析し、特に神経放射線学的、神経病理学的な情報に注目して、SARS-CoV2と脳侵襲との関係を理解し、解釈し、その結果を説明することを試みている。
過去のコロナウイルスの経験：SARS-CoVおよびMERS-CoV
これまで述べてきたように，コロナウイルス科には，主に呼吸器に関与する臨床症状を引き起こすヒト用病原体ウイルスが含まれており，これらのウイルスの多くが神経侵襲性であることも強調してきた（12）．
しかし，ここでは，SARS-CoVとMERS-CoVの2つのウイルスだけに注目したい．なぜなら，これらのウイルスはSARS-CoV-2と同様に人獣共通感染症を引き起こしたこと，ヒトへの感染に由来する臨床症状がCOVID-19病で報告された症状と類似していること，そして，次に述べるように，ヒトと実験モデルの両方で神経侵襲性が証明されているからである．
a)SARS-CoV
重症急性呼吸器症候群（SARS）は 2002 年から 2003 年にかけて世界で数千人が感染した SARS-CoV による人獣共通感染性呼吸器疾患である。SARS-CoV は多神経症、脳炎、大動脈虚血性脳卒中などの神経疾患を誘発することが実証されている（13）。SARS 患者の脳内病変の存在が剖検研究で明らかになっている。さらに、神経細胞の損傷、SARS-CoVウイルス粒子などのミエリンの関与が検出された(2,15)。Xu J.ら（16）は、SARS患者の剖検から得られた組織学的所見を報告しており、線状脳軟化症を伴う神経細胞の変性・壊死、末梢血管の拡大を伴う血管鬱血、脳組織内でのグリオソーム形成などを報告している。さらに、重症急性呼吸器症候群（SARS）コロナウイルス（SARS-CoV）のNタンパク質の免疫組織化学染色で神経細胞に病原体が存在することを示し、電子顕微鏡でSARS患者の脳組織内のウイルス粒子を同定した。別の研究では、SARS-CoVに感染したK18-hACE2トランスジェニックマウスを用いて、脳のSARS-CoV感染の側面をさらに研究し、脳感染の組織学的側面、ウイルスの好ましい標的部位（特に脳幹への関与に焦点を当てた)そして多くの可能性のある神経障害のメカニズムを調査するために、魅力的なデータを示している（17）。興味深いことに、感染した脳では有意な細胞浸潤は観察されなかった。SARS-CoV-2とSARS-CoVの遺伝的類似度は79.5%であり、コウモリコロナウイルスとの類似度は96%と高いことを念頭に置いた上で、彼らの結論はSARS-CoV2の研究へのアプローチに特に役立つものである(18)。
b) MERS-CoV
中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）は、急性呼吸窮迫症候群を引き起こす病原体であり、MERS感染者と確認された人の死亡率は7%から40%に及ぶ（3）。MERSの症例のほとんどはアラビア半島で発生している(3)。ラクダは、MERS-CoVの自然な感染源です(3)。Agrawal ASら（19）は、トランスジェニックマウスを用いて、肺と脳における強力なウイルス感染を実証した;特に脳におけるMERS-CoV感染は、ミクログリア、アストロサイト、ニューロンを含む多くの細胞タイプで検出された。マーモセットにおけるMERS-CoVの呼吸器感染でさえ、前頭葉、小脳、脳幹でウイルスRNAが検出されていることから、中枢神経系でのウイルスの存在が確認されているようである（20）。さらに、SARS-CoV感染と同様に、感染した脳では有意な細胞浸潤は認められなかったが、肺では確認された。ヒトへの感染については、Kimら（21）は、MERS-CoV感染者の20%近くが感染過程で神経症状を呈し、呼吸器症状を伴わないことを報告している。Arabi YMら（14）は、精神レベルの変化（錯乱から昏睡まで)運動失調、および焦点性運動障害を含む神経学的症状を示す4例を報告している。彼らは、中枢神経系がMERS-CoV感染のもう一つの標的である可能性があると結論づけている。
神経浸潤
侵入経路には、末梢神経経路と血行性経路の少なくとも2つがある。
a) 末梢神経ルート
SARS-CoV-2の主なヒトからヒトへの感染経路は、飛沫吸入または直接接触によるものであり（22)ウイルスの感染可能性は環境因子に左右される（23）。末梢神経経路は、中枢神経系への重要なアクセス経路であると考えられており、実際、Yan Chら（24）は、SARS-CoV-2の感染経路についての研究を行った。
(24)は、インフルエンザ様症状を呈する59人のCOVID-19陽性患者を対象とした研究で、71%の患者が嗅覚と味覚を失ったことを報告している。Maoら(7)によると、COVID-19病の神経学的特徴を、中枢神経系の関与による症状、末梢神経系の障害による適切な症状、そして最後に神経筋症状に分類した。第二群に属する低エストシアは、低オスミア、低ゲオジア、低オペシアの3種類である。また、末梢神経系（末梢神経系）症状で最も多いのは、低催吐（5.6%）と低オスミア（5.1%）であることも報告されている（7）。このような症状は、ウイルスの侵入によって引き起こされた神経損傷の結果である可能性があり、逆行性の軸索移動を経て、脳幹や視床などの神経軸の構造物に到達する可能性があるという事実と関連している。コロナウイルスの動物実験結果(17,19,25)によると、Zhengqian Liら(26)は、嗅覚ニューロンに感染したSARS-CoV2が嗅覚ニューロンを経由して中枢神経系に侵入するという侵入機構を提案している。最近、Solomonら（27）は、SARS-CoV-2ヌクレオカプシドタンパク質の定量的RT-PCR（qRT-PCR）検査を行った一連の剖検結果を報告しているが、この仮説によれば、前頭葉と嗅神経の組織からのみ陽性の結果が得られており、Menterら（28）の報告と同様の結果が得られている。逆に、実験モデルを用いた別の研究グループ(29)では、ACE2(ウイルス受容体)は嗅上皮のustentacular細胞では生理的に発現しているが、ほとんどの嗅覚受容体ニューロンでは発現していないか、あるいは低いレベルで発現していることが示されている;著者らはまた、高齢の動物でエントリータンパク質の発現が増加していることを示している。このことは、もしヒトでも当てはまるのであれば、高齢者がSARS-CoV-2に感染しやすい理由の一端を説明することができるかもしれない。これらの結果は、これまでに報告された結果(10,15-17,27)と統合されなければならないことは認めざるを得ない。
味覚過敏に関しては、顔面神経（VII)舌咽神経（IX)迷走神経（X）という味覚を伝達する3つの頭蓋神経のいずれかを損傷させる感染に依存している可能性がある。これらの神経の求心性線維は、親密に関連しており、迷走神経核の側方またはventrolateralにあるソリタリウス核（ソリタリウス核、ソリタリウス路の核）に突出しているソリタリウス路で終わる。これらの線維は下行性路に入り、舌粘膜および口蓋粘膜から味覚情報を伝える。また、咽頭（舌咽頭および迷走神経）や食道および腹部消化管（迷走神経）から内臓インパルスを伝えることもある(30)。孤道の核は呼吸中枢に非常に近く（図1)実際、呼吸ニューロンは主に2つの領域に局在している。背側呼吸器群は、孤立路核のベントロラテラル部の両側に位置し、その周辺に位置している。腹側呼吸器群は、両側核の中とその周辺にあるニューロンの列で、呼吸運動出力を調整している。これらのニューロンの一部は運動ニューロンであり、C3-C4レベルで脊髄の灰白質に中央部に局在する句膜核に投射する。句読核の運動ニューロンに投射する他の核としては、孤立路核、ボッツィンガー複合体、ケーリカー・ヒューズ領域（気管支中心）などがある(31)。このような地形的な近接性と、これまでに説明したシナプスの存在により、孤独路核からのSARS-CoV-2が呼吸中枢に感染し、神経原性の難治性呼吸困難を引き起こす可能性がある(11)。これらの結論は、Netlandら(17)の結果によって強く支持されている。さらに、Luca Zaninら（32）は、SARS-CoV2関連の脱髄性病変が脳室周囲白質に局在し、驚くべきことに、以前に述べた解剖学的部位の位置と同様に、球根-髄質接合部、C2,C3からTh6に局在していた女性の症例報告を報告している。これらの情報はすべて、神経細胞だけでなく、特に呼吸機能を制御する領域への侵入の可能性を支持している。この理論を支持するもう一つのデータは、SARS-CoV 2受容体ACE2の脳内分布である(33)が、ヒト組織の全細胞における正確な発現プロファイルについての理解はまだ不完全である(34,35)。
さらに、Finsterer J.とStollberger C. (36)は、文献からいくつかのデータを収集し、低汗症および低汗症の病因を説明するための他のメカニズムを提示している：中枢神経系(中枢神経系)の関与;口内炎および/または鼻炎に応じた局所的な炎症反応およびその結果として生じる浮腫;ウイルス感染による、上皮細胞膜または受容体の構成要素に対する抗体産生のための局所的な免疫反応;薬剤の副作用;ウイルスまたはその構成要素と味覚受容体または嗅覚細胞との直接の接触などである。おそらく、症状の発生には異なるメカニズムが同時に関与していると考えられ、また、異なる臨床状態では別々に関与していると考えられる。
最近、Casagrandeら(37)は、死亡したCOVID-19患者14人のうち3人でSARS-CoV-2核酸がヒト網膜で検出されたことを報告しているが、眼球表面上のウイルスの存在に依存していると考えられる(33)。
SARSのCoV受容体であるACE2は血管の内皮細胞で高発現しているため(35)、ウイルスが血管内皮細胞に感染し(10,35)、血液脳関門(BBB)を破壊して透過性が高まる可能性がある。さらに、この事象が促進されて
脳組織や神経細胞への侵入。このパターンは、別のコロナウイルスの実験モデルでも記述されている(38)。
要約すると、ウイルスは、受容体を介した経路で内皮細胞を貫通することができ、したがって、一度血液脳関門の透過性と完全性を変更すると、例えば、感染して活性化された単球の通過を可能にするために、細胞間空間を直接通過する。BBBに損傷を与える可能性のあるもう一つの重要な条件は、「サイトカインストーム」であり、SARS-CoV2感染中に発症する可能性のある全身性の炎症反応である(39,40)。COVID-19では、炎症性サイトカインストームはARDSの発症および進行と密接に関連しており（41)いくつかの炎症性サイトカイン（IL-6,IL-8,IL-1β、GM-脳脊髄液、および活性酸素）およびケモカイン（CCL2,CCL-5,IFNγ-induced protein 10,およびCCL3など）がすべてARDSの発生に寄与していることが知られている（42）;この症候群はSARS-CoVで研究されている（43）。COVID-19患者では、SARS-CoV感染とは異なり、IL-1B、IFN-γ、Th1-反応を促進するIP-10,Th2細胞から分泌されるサイトカイン（IL-4やIL-10など）のレベルが上昇し、臨床反応と相関することが報告されている(44)。ここで強調する必要があるのは、BBBの破壊や脳への侵襲が必ずしも脳脊髄液（脳脊髄液）中のウイルスの存在を引き起こすわけではないということである：実際、脳脊髄液中のRT-PCR検出によるSARS-CoV2 RNAは、神経侵襲やBBBの破壊よりも、血液-脳脊髄液バリアの機能不全に関連しているように思われる。Gregory Destras（45）は、622例の脳脊髄液サンプルをレトロスペクティブに系統的にスクリーニングした結果を報告した。すべてのサンプルはSARS-CoV2 RNAに対して陰性であったが、COVID-19が確認された2人の成人の死後サンプルに対応するわずかに陽性であった2つのサンプルを除いては、すべてのサンプルがSARS-CoV2 RNAに対して陰性であった。
Mathilde Bellonら（46）はレトロスペクティブな観察研究を行い、SARS-CoV-2感染と神経障害が確認された患者の脳脊髄液サンプル31検体のすべてがrRT-PCRによりSARS-CoV-2 RNA陰性であった。
Neumanら（47）によって発表された別の症例シリーズは、脳卒中患者におけるFadi Al Saiegh（48）によって得られた結果によれば、神経症状を有する患者の脳脊髄液中にSARS-CoV-2が通常は存在しないことを示している。
さらに、脳脊髄液中にSARS-CoV-2 RNAが検出された症例は非常に少ない（49,50）が報告されているが、これは前述のように血液-脳脊髄液バリアーの機能不全、あるいは困難な腰椎穿刺時の血液の混入によって説明される可能性がある。
結論として，サイトカインストームを伴う全身性炎症反応，ARDSに起因する低酸素，アストログリア感染，代謝状態の変化が相まって，血液脳関門を損傷し，ウイルスの中枢神経系への侵入を促進する可能性がある．
さらに、BBBをひび割れのない壁のように考えることはできない。第3および第4脳室の周囲には、周縁器官と呼ばれる、血液脳関門が存在しない領域がある。これらの領域には、松果体、小脳下器官（SO)正中上衣（ME)神経下葉、末葉末期の血管系器官（OVLT)後膜（AP)体外器官（SFO）が含まれる（30,31）。OVLT、AP、SFOは血液を介した信号に反応するため、これらは「感覚器官」と考えられており、一方、神経深部/ME、SO、松果体は血管内に神経ホルモンを放出するため、これらは「分泌器官」と考えられている(51)。周旋器官についての広範な議論は本レビューの目的外であるが、それぞれが様々な恒常性調節に関与しており、その機能はまだ部分的に解明されていないことを強調することが重要である(30,31,52,53)。前述のように、Netlandら（17）は、SARS-CoVの脳幹内での優先的な局在性を、孤道の神経細胞の中で、後胸部に近い領域に報告し、Luca Zaninら（32）は、以前に述べた解剖学的領域の位置と一致して、球根-髄節接合部に局在した脱髄性病変SARS-CoV2関連の女性の症例報告を報告している。
議論を完結させるためには、孤立路と運動性背側迷走神経核の隣接する核とともに、背側正中髄または迷走神経複合体を形成している領域が、心血管および呼吸調節の一部を担っている自律神経系の重要な領域であることに留意することが重要である(53)。
実際、Bentivoglioら(54)は、CVO（脳室周囲器官）が脳に感染するための神経侵襲性を持つ病原体によって使用される「脳の窓」である可能性があると仮説を立て、他のグループはCVOが感染性疾患、脱髄性疾患、炎症性疾患に関与している可能性があることに注目した(52)。
神経病理学的発見
パンデミックが発生したこの時期に、SARS-Cov2に感染した患者で神経学的病変を有する患者の中枢神経系画像所見に関する論文が多数発表された。我々が選択した主な研究とその神経放射線学的所見を表1にまとめた（表1）。パンデミックの初期段階では、これらの研究は主に広範囲の急性神経画像異常を記載した単発の報告から構成されていた。しかし、その後、多数の患者を対象とした研究により、以下に報告するいくつかの知見が確認された。選定した研究では、Mirzaeら（55）とAbdel-Mannanら（56）の報告する小児期の患者を除いて、すべて成人であった。すべての研究で患者は感染が確認されていたが、いくつかの報告では脳脊髄液のRT-PCRは実施されていなかった。脳脊髄液 RT-PCRが陽性であったのは3例（55,57,58）のみであった。神経画像所見の異常と疾患の重症度（集中治療、挿管、急性腎不全）との間に有意な関連が認められたことから、重症度の高い患者では神経画像異常の割合が高いことが示唆された。いくつかのレトロスペクティブ(59,60)研究では、より多くの神経放射線科医が画像をレビューしている。症例報告に記載された結果はすべて、その後発表されたレトロスペクティブ研究で確認された。発表された研究のほとんどは、感染症による二次的な虚血性および出血性の血管合併症に焦点を当てている。これらの合併症は一般的に臨床発症から約1～2週間後に発生し、この時点でこれらの患者に記載されているサイトカインストームが凝固症を引き起こすためと考えられている(61)。さらに、SARS-Cov2は内皮細胞に直接感染できることが示されている。したがって、内皮細胞の損傷と全身性血管炎は、高凝固状態と相まって、これらの患者における急性脳血管イベントの発生率が高いことを説明する条件となっている。報告されている脳出血性合併症に関しては、いくつかの特殊性がある(62-64)。特に、これらの合併症は比較的若い患者で発生することがあり、しばしば神経節-丘疹ではなく小葉状の部位を有することが多く、前に述べたように臨床発症から数週間後に発生し、血腫にはしばしば体液-血液レベルが観察され、これは通常、凝固障害を有する患者の出血に見られる徴候である(65)。これらの出血性変化の病因は、点状浸潤またはくも膜下分布を示すこともあるが、内皮毒性（直接的および間接的）だけでなく、レニン-アンジオテンシン系の破綻にもある。実際、ウイルス細胞の侵入口であると推測されるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体は、レニン-アンジオテンシン系の一部であり、肺や心血管系の障害や炎症と顕著に関連している。前述のように、脳虚血性イベントもまた、この患者集団において高い発生率を有する(60,64,66-73)。感染とそれに対する炎症反応による二次的な凝固障害は、実際には、大・中規模血管（特に頸動脈分岐部）における血栓の形成の可能性と微小血管障害の両方をもたらすプロトロンボティック状態を誘導する（74-76）。虚血性変化は小児や若年患者でも報告されており、これも血管壁の炎症による局所脳動脈症の結果である可能性がある(55)。
SARS-Cov2の入院患者で頻繁に報告されているもう一つの症状は、後可逆性脳症症候群（PRES）である。この脳症は、通常、後水域の血管新生性皮質下浮腫を特徴とし、血液脳関門の損傷および破壊を伴うサイトカインの大量放出に起因すると考えられている。これらの患者では、出血性のPRESサブタイプの有病率が高いようである(79,80)。
より特異的なイメージングパターンとしては、多焦点性の層状皮質脳病変であり、主に頭頂部から後頭部に分布しており、これは血管運動反応性の一過性の調節障害（一過性血管収縮）と関連している可能性がある(81)。磁気共鳴神経画像スペクトルには炎症性変化が含まれることがある。急性播種性脳脊髄炎（ADEM）の症例や急性壊死性脳症（ANE）所見も報告されている（57,82）。多巣性の病変を伴う白質脳症も非特異的な可能性があり、脱髄や小血管炎と一致している(58,59,66,71,83,84)。末梢神経系の炎症性病変に関しては、頭蓋神経への病変を伴う多発性神経炎の臨床例および放射線学的例が報告されている(85-87)。
小児の症例シリーズ研究では、呼吸器症状がないにもかかわらず、集中治療室への入院を必要とする神経学的病変を呈した4人の小児において、非特異的な脾臓シグナルの変化が報告されている(56)。これらの病変は、成人のSARS-Cov2患者や異なる条件でも見られ、T細胞のリクルート、血液脳関門の破壊、アストロサイトの活性化を伴うサイトカイン（IL-1およびIL-6）のカスケードに起因している。これにより、細胞外グルタミン酸が増加し、アストロサイトとニューロンの両方に水分が流入する。
一連の研究の数はそれほど多くないが、実験モデルで示されたSARS-Cov2の神経毒性に起因する神経細胞の直接的な関与を示唆するいくつかの特異的な所見が強調されている(17)。特に、1つ以上の研究では、嗅球や嗅路、眼窩前頭前野や回状直腸皮質の磁気共鳴信号の異常が報告されている(88-90)。さらに、脳幹（第6脳神経核を含む海綿体分節)視床、内側側頭葉、乳頭体、視床下部では、磁気共鳴イメージングでFluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR) hyperintensitiesが報告されており、球状に腫脹した上部下垂体茎も報告されている（91）。
最後に、神経放射線学的異常は、神経学的病変を有する患者の大部分（いくつかの研究では50%以上）では認められなかった（58,59,92,93）。神経病理学が大きく貢献できるであろうこの患者群における神経障害の基礎を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。
病理組織学的所見と剖検報告
2020年7月24日までの累積確定症例数は15 296 926例、死亡数は628 903例（94）であったが、それにもかかわらず、病理組織学的データと実施された剖検は死亡数をはるかに下回っている。
このためSalernoら(95)は、「A Missed Opportunity and the Lockdown of Science」というレビューの中で、文献にある病理組織学的データの欠如だけでなく、ウイルスによる様々な臓器への傷害を研究し、理解する機会が失われていることを示している。組織学的情報の遅延は、様々なシステムや臓器のために重要であった場合、それは脳（27,28,96-107）のためだけにエアロゾル生成手順の頭蓋骨を開くために部分的にそうされている場合は、伝染のリスク（108,109）に公開することができる。実際には、このリスクを軽減するために、Menterら（28）は、彼らの解剖中に、脳は、手鋸で頭蓋骨を開くことによって除去されたことを報告したのに対し、ソロモンら（27）は、解剖は、電源付き空気清浄機またはN95呼吸器を装備した人員によって陰圧隔離室で行われ、真空フィルターを装着したのこぎりが頭蓋骨を開くために使用される手順に従っている。
脳を研究するための失敗は、さまざまな組み合わせで観察される：脳が抽出されたため、エアロゾル化のリスクを克服したにもかかわらず、いくつかの著者（102,103）は、他の人（98,104,105,107）は全く研究を実施していないのに対し、脳のいくつかの巨視的特性および/または重量のみを報告している。
2020年3月3日の国家衛生委員会＆国家漢方薬管理局（100）は、COVID-19患者に見られる主な神経病理学的特徴として、一部のニューロンにおける脳充血、浮腫、変性を報告している;それにもかかわらず、どのような技術的手順が使用されたか、脳の切片の数と種類、およびSARS-CoV2ゲノムが脳内で研究されたかどうかは不明のままである。前述のように、ウイルスに対する炎症反応は脳内で高凝固状態を引き起こし、脳卒中や血管障害を引き起こす可能性がある。また、肺の関与は、全身的な低酸素状態と「サイトカインストーム」を伴う全身的な炎症反応の両方を引き起こし(39,43,44)、その結果、代謝状態の変化、血液脳関門の障害、二次神経細胞の障害などを引き起こすと考えられる。この問題は、虚血/hypoxia/SIRS/BBBの変化に起因する脳損傷を、ウイルスに関連した神経障害作用の可能性があるものから分離することを試みる方法論的義務を課すものであり、これは非特異的な損傷とウイルス特異的な損傷の可能性を識別することに等しい。このため、免疫組織化学やRT-PCRを用いて神経細胞内のウイルスの存在を記録していない論文（96-101,103-105,107,110-112）は、非特異的な病変がどこで終わり、どこでウイルス依存性の病変が始まるのかを理解する上で有用ではない。これまで言われてきたことを確認するために、Bradleyら（106）は神経細胞にウイルスRNAが存在しないことを報告し、顕微鏡的には血管病変のみを記載している。また、Jaunmuktaneら(110)、Bryceら(111)の報告も、微小血管障害や低酸素障害と一致している。興味深いことに、von Weyhernらは主な神経病理学的所見として、全脳炎、髄膜炎、脳幹神経細胞損傷を報告している(112)。
最も完全な結果はSolomonら(27)が報告しているが、この場合、ウイルスの同定に関連するデータは陰性であるか、またはストレートではなく、顕微鏡的に記載された病変は主に非特異的であり、すべての患者が既往症および/または心血管系の危険因子を有する患者の臨床状態とほとんど分離できない。サンプルサイズに関しては、Edlerら（105）が最大の症例シリーズを報告しており、脳の変化が記載されていないのは残念である。一部の著者(101)は、超音波ガイド下での低侵襲的剖検や経蝶形骨穿刺による脳サンプリングを用いて得られた結果を示しているが、ほとんどすべてのデータは剖検を行って得られたものである。この技術は、生物学的リスクの低減と標的を絞ったサンプリングを可能にするが、適切な巨視的観察ができず、臓器、特に脳の広範囲で代表的なサンプリングを保証するものではない。
非常に興味深いことに、Reichardら（96）は、以前に説明したように、イメージングがADEM様の病変を示し、より一般的に脱髄性損傷を持つことを示した文献で報告された他のケースと一緒に、ADEM様の病変を持つCOVID-19の患者の例を報告した。
急性播種性脳脊髄炎（ADEM）は、中枢神経系の炎症性脱髄性疾患であり、通常、全身性のウイルス感染や、よりまれにワクチン接種に先行しており、T細胞を介した過敏反応によるものと考えられている（113）。
仮説(114)によると、神経向性ウイルスの中枢神経系直接感染後に持続する血液脳関門の破壊は、その後、中枢神経系自己抗原の全身循環への漏出を引き起こす可能性がある。これらの自己抗原はその後、全身のリンパ系器官で処理され、耐性の破壊と自己反応性の脳原性T細胞反応の出現をもたらす。それは、以前に我々は、血液脳関門の損傷がどのように血行性ルーチンが脳の浸潤に関与する可能性があり、したがって、このイベントはまた、脱髄性ADEM様傷害を引き起こす可能性があることを説明したことを覚えておく価値がある。結論として、文献に記載され、表2（表2）にまとめられた主な神経病理学的所見は、血管および／または反応性病変と、可能性はあるが文書化されていないが、画像診断によって慰められている脱髄性病変と一致している。しかし、現状では、脳内のウイルス感染による損傷パターンを正確に特定することはできない。
考察
文献を慎重に分析した結果、最初に出てきた証拠は、臨床的にも放射線学的にも、中枢神経系の侵襲は、COVID-19の影響を受けた一部の患者の歴史の中で本当に重要な瞬間を表しているということであった。しかしながら、文献で報告されているように、放射線学的および病理組織学的に同定された損傷のいくつかは、血管損傷に起因するものであり、多くの場合、虚血性および／または出血性病変を引き起こす併存疾患または危険因子を有する患者の基質にある。まさにこのような理由から、COVID-19で死亡した患者の脳を剖検で研究する可能性は、SARS-CoV2の感染に起因する高凝固状態によって引き起こされる血管病変と、潜在的な神経細胞特異的病変との間の線引きを試みるための大きな「逃すべき機会」となったのである。
私たちの考えでは、脳の系統的な研究が行われていないことは正当化されていないように思われる。まず第一に、上記で報告されているように、コロナウイルスは神経刺激性を持つウイルスの一族であることが知られているからである。SARS-CoVやMERS-CoVを研究するための実験モデルを用いたいくつかの研究では、すでにこれらのウイルスが神経細胞内に存在することが示されているが、その損傷パターンは他のウイルス性脳炎で観察される損傷パターンとは全く類似しておらず、いずれにしても変性と神経細胞死が病理組織学的により頻繁に見られる徴候として構成されている。Netlandら（17）がマウスモデルを用いた研究の主な動機として、脳への関与の可能性を評価するためにヒトの材料がないことを宣言したことは興味深い。いくつかの理由のいくつかは、報告され、以前に議論され、脳の検査の非実行を正当化するために、頭蓋骨の開口部に二次的にエアロゾルに由来する生物学的リスクの可能性でした。 (108)我々はすでにいくつかの作業グループは、脳を抽出したにもかかわらず、したがって、この制限を超えて、しかし、脳の病理組織学的研究を省略した方法を説明していた。102,103）これらのケースでは、脳の研究に特化した組織病理医の欠如が結果に影響を与えている可能性があるが、他の著者は、スタッフのための高度な安全プロトコルを適用することによって問題を解決した。ここで言及しなければならないのは、Hasmiら（109）によって提案された透明なアクリルプラスチック製の開頭ボックスであり、COVID-19の疑いがあるか確認された遺体に対する頭蓋骨と脳の摘出処置のための安全な代替手段として機能するように設計されている。
もう一つの重要な側面は、代わりに、著者らが脳切除をどのように行ったかに関係している。サンプルが、例えば、Lee HKら（65）によって報告されているような標準化されたサンプリングプロトコルを使用して採取されたかどうかは必ずしも明らかではなく、さらに、そのような手順が記載されている場合、得られた切片は脳の代表的なサンプリングに対応していない。このため、得られた顕微鏡結果は、互いに比較できない。また、すべての著作で RT-PCR でウイルスを研究しているわけではないこともデータの比較可能性の欠如に寄与しており、試験を行った場合、すべての著作で SARS-CoV2 のゲノムを検索しているわけではなく、ウイルスのタンパク質を検索しているものもあり、この場合も比較可能なデータが得られていない。
したがって、これらの著者は、COVID-19のイベントを考慮するためのアイデアを正当化したように思われる経済と地球の生命の麻痺だけでなく、方法論的な麻痺は、COVID-19で死亡した患者の様々なシステムの形態学的研究の開始を大幅に遅らせるだけでなく、さらに、神経病理学の情報を遅らせ、我々は願っている、それは何らかの形ですぐに満たされることを知識に暗闇を課している。
方法論的なことはさておき、文献から得られた情報は、本研究の著者たちを中枢神経系に関与する可能性のある病原性メカニズムの可能性を宣言することに刺激を与えた（図2）。
ウイルスは神経細胞に感染する能力を持っているだけでなく、何よりも呼吸や心血管機能の中枢制御に直接関与する領域の近くに、あるいはそれに対応して自分自身を局在させる傾向があることはすでに述べられている;
我々はまた、これらの領域の近くには、脳の「窓」があると述べている。広く議論されているもう一つの側面は、SARS-CoV2は、非常に呼吸器症候群を引き起こすが、肺実質の損傷が進行した場合には、重度の低酸素を伴う活発な炎症反応を誘発するということである。
ARDS患者や重度の肺炎患者では、低酸素障害は、機能的にも構造的にも、血液脳関門の透過性を変化させることに貢献している。一旦、気道から血流に侵入したウイルスは、BBBに影響を与える重度の機能障害により、脳に到達する可能性があり、また、一部では円周臓器を介しても到達する可能性がある。最も興味深いのは、この病気のどの段階で脳が関与しているのか、また、以前に気がついた2つの侵入経路を考慮して、どちらか一方が病気の進行に異なる役割を果たすのか、ということである。
文献に記載されていることを参考にすると、神経原性経路が特に疾患の初期段階で重要な役割を果たす可能性があることを支持する。したがって、まだ率直に主張されていない呼吸画像を有するか、またはARDSに向かって進行していない患者では、神経学的機能障害は、脳幹センターの機能障害による中枢性呼吸困難を引き起こす可能性がある。」
一方、血行経路は、特に疾患の後期には、「サイトカインストーム」に関連した全身的な変化の存在下で、ウイルスが血流を介して脳に侵入し、呼吸麻痺を引き起こす役割を果たしているように思われる。
どちらの場合も、多くの患者さんが人工呼吸器のサポートに耐えられずに呼吸不全へと進行していく理由を説明している。明らかに、この統合されたビジョンでは、両方のプロセスが共存し、心肺機能を回復不可能にする悪循環を生み出すことができる。
COVID-19は他の臓器やシステムにも重要な影響を及ぼす一般化した疾患であり、その機能不全は脳の損傷に寄与している。また、COVID-19患者では、ADEM様病変（57,96）やギラン・バレー症候群（87）のように、免疫介在性のプロセスに起因する特徴的な病変が報告されていることも忘れてはならない。これらが非感染性の過程であるかどうか、あるいはウイルスの特定の局在に関連しているかどうかは、まだ明らかにされていない。
このような疑問やその他の疑問はまだ解決されていない。本研究の著者は、まず第一に、この時期にSARS-Cov2の研究に困難と忍耐をもって専念しているすべての科学者が、より完全な答えを世界に提供できることを願っている。最後に、それは脳は、おそらくまだいくつかの病理学の理解のために重要ではないとして非専門家の風景で認識され、ますます役割と一致して、深く調査されることをお勧めする – まだあまりにも知られていない – 最も重要な生理学的、行動的、心理的、重要な機能の制御でその演習。