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アルツハイマー病発症因子 ネトリン1・ADNP・PACAP

リコード法 36項目 netrin-1,ANDP,PACAP

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ネトリンとは

bsd.neuroinf.jp/wiki/ネトリン

軸索誘導に関するタンパク質の一種。

サンスクリット語の「netr(ガイドする人)」から名付けられた。

軸索は成長する過程において、高濃度のネトリンに近付いたり離れて動いたりする。

ネトリンは成長因子としても作用し、標的細胞の細胞増殖活性を促進する。

ネトリンノックアウトマウスでは、海馬の亀裂や脳梁を形成することができなくなる。

ネトリン-1

ネトリン1は、最初に発見された軸索誘導因子で、脊髄の腹側領域、神経上皮細胞、体性中胚葉、膵臓、心筋を含む神経系の部位に見出される。

ネトリン1の主な役割は、分岐構造の軸索ガイダンス、ニューロンの移動、血管形成など。

ネトリン1遺伝子変異を有するマウスは、前脳および脊髄交連軸索を欠損していることが観察される。

APP調節因子として作用するネトリン1

ネトリン1,受容体DCC、APPの3つの相互作用により、ニューロンの配線に重要な役割をもつ。

ネトリン-1はAPPの機能的リガンドであり、アミロイドβ産生を減らす調節因子である。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3436182/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28501620

content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad151046


ネトリン-1は破骨細胞前駆体および破骨細胞の分化および機能を増強する炎症細胞によって産生される自己分泌および傍分泌因子である。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4689304/

「netrin-1」の画像検索結果

ネトリン1によるアミロイドβの減少

ADマウスへのnetrin1発現誘導は、Aβ1-42、Aβ1-40両方の減少させ認知機能を改善。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27060954

ネトリン1を増やす

シュワン細胞の重要性

ネトリン1受容体はシュワン細胞で発現され、その発現は末梢神経切断傷害後にアップレギュレートされる。

軸索の再生にはシュワン細胞が不可欠であり、軸索再生の前にシュワン細胞が移動する必要がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5372507/

シュワン細胞由来のシグナル候補 GDNF、NGF、BDNF

軸索誘導プロセスを誘導するシュワン細胞由来のシグナル候補としてGDNF、NGF、BDNFなどのニュートロフィンが示唆されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20623378/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23361995/

レスベラトロール

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29328454

癌において活性化するネトリン1

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0171933516302163?via%3Dihub

低酸素症によるネトリン1の発現

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27815019

ADNPを増加させる

Activity-dependent neuroprotector homeobox protein

活動依存性神経保護因子ホメオボックスタンパク質

en.wikipedia.org/wiki/ADNP_(gene)

ADNPはアストロサイトから放出される神経細胞保護作用をもつ生理活性タンパク質で、主に小脳、海馬、大脳白質で発現しており、脳の発達、自食作用に必要、認知機能と関連する。

アルツハイマー病

アルツハイマー病の進行と関連

アルツハイマー病患者の血清ADNPは有意に低下を示し、臨床段階と相関することからアルツハイマー病診断のバイオメーカー候補としても取り上げられている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4712084/

アルツハイマー病初期に神経保護因子として増加するADNP

早期ADのマウスモデル、軽症段階でADNPは大量に発現する。ニューロン損傷に応答して、ADNPは重要な神経保護の役割を果たしている可能性がある。

ADNPに由来する8アミノ酸神経保護ペプチドNAPは、マクロファージにおけるTNF、IL16、およびIL12を含む主要な炎症性サイトカインをダウンレギュレートし、免疫調節および神経保護の役割を示す。

性差のあるADNP欠損リスク

www.nature.com/articles/tp2014138

PACAP

※PACAP = Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide

ja.wikipedia.org/wiki/下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)

PACAPは、当初ADNPを活性化させるペプチドホルモンとして発見されたが、その後の研究で、神経栄養因子、神経保護、神経伝達物質、免疫調節剤及び血管拡張剤として作用するなど、多彩な生理学的作用に関わることがわかってきた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3157688/

PACAPは、神経保護作用を有し神経組織を中心に幅広く分布する。

ADNP発現を刺激するPACAP

PACAPが強力にADNPミトコンドリアRNAの発現を刺激する。

www.ihop-net.org/UniPub/iHOP/gs/119322.html?ID=119335

アルツハイマー病

アルツハイマー病で減少するPACAP

PACAPは、軽度認知障害(MCI)のステージで低下し始める。

PACAPの減少は領域特異的であり、上前頭回(SFG)、中側頭回(MTG)のPACAPレベルが認知能力と最も強い相関があることを見出した。

PACAP受容体であるPAC1は、MCI患者の前頭葉においてアップレギュレーションを示しており、アルツハイマー病患者では見られないことから補償応答が働いている可能性が示唆される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5924703/

ADマウスの嗅内皮質、中間頭部回、上前頭回、および一次視覚野を含む複数の脳領域にてPACAPが減少。

アルツハイマー病の重症度とPACAPには密接な関係があり、PACAPのダウンレギュレーションがアルツハイマー病発症に寄与している可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24719484

PACAPの神経保護作用

www.jbsoc.or.jp/seika/wp-content/uploads/2013/05/84-07-07.pdf

脊髄液中のIL-6が増加

PACAPはIL-6を介して神経細胞死を抑制していると考えられる。

PACAPは網膜においても保護作用を示す。

きわめて低濃度であっても神経保護作用を示す。

概日リズムに関わるPACAP

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19109992

PACAPの受容体PAC1受容体の欠損は、マウスの視交叉上核におけるVIP mRNAの概日リズムを変化させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17196185/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12086606/

大うつ病障害と関連するPACAP遺伝子変異

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19914336

PACAPを増やす

ジンセノサイドRh2

ラットのアストロサイトにおけるPACAP遺伝子発現および細胞増殖の刺激

www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92776/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3659622/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18313848

慢性ストレス

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19181454

BDNF

ラットのPACAP発現は、内因性のBDNFによって誘導される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24968020

黄体形成ホルモン(LH)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19926922

性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19342443