筋萎縮性側索硬化症(ALS)

「筋萎縮性側索硬化症との付き合い方」第2~6章
Navigating Life with Amyotrophic Lateral Sclerosis

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目 次 

リサ・M・シュルマン医学博士、FAAN

Neurology Now™ Booksシリーズ編集長

米国神経学アカデミーのフェロー

神経学教授

パーキンソン病および運動障害におけるユージニア・ブリン教授

ロザリン・ニューマン パーキンソン病特別研究員

メリーランド大学PD・運動障害センター所長

メリーランド大学医学部

ボルチモア、MD

神経学教室

ユタ大学

この本は、ダイアン・バンクス・ブロムバーグの両親であるロイス・F・ホールとその夫、レイ・A・ホールに捧げる。ロイスはALSという難病に立ち向かい、亡くなるまで情熱的に生きてきた。彼女は、将来の患者のためにこの病気に光を当てることを願って、治験に参加した。レイはロイスの病気を克服するために、私利私欲にとらわれず、可能な限りの支援を行った。

目次

AANのNeurology Now™ Booksシリーズについて

リサ・M・シュルマン(MD)FAAN

  • 序文
  • 序文
  • 謝辞
  • 1. はじめに
    • ALSの基本的な特徴とは?
    • 始まりは?患者の体験談
    • この本の使い方
  • 2. ALSの起源
    • なぜALSという名前なのか?
    • ALSは運動ニューロン疾患とは違うのか?
    • ALSは新しい病気なのか、それとも古い病気なのか?
    • ALSはどのくらい一般的な病気なのか?
    • ルー・ゲーリッグとは?
    • 他にALSになった人は?
  • 3. ALSの診断について
    • 神経科医は何を探すのか?
    • ALSの症状と兆候は何か?
      • Bulbarの障害
      • 上肢の障害
      • 下肢の障害
      • 症状の進行
    • 最も重要な検査は何か?
    • エル・エスコリアル基準とは?
    • 除外すべき検査とは何か?
    • なぜ診断には時間がかかるのか?
    • 私は本当にALSなのだろうか?どのような病気がALSに似ているのだろうか?
      • 伝導ブロックを伴う多巣性運動ニューロパチー
      • 封入体筋炎
      • ケネディ病
      • 頚椎症性脊髄症(Cervical Spondylitic Myelopathy
      • 腰仙部脊椎症性根尖病
      • ライム病
      • 手根管症候群
    • 肘の尺骨神経障害
    • セカンドオピニオンを受けるべきだろうか?
    • 診断はどのように行われ、受け取られるのだろうか?
  • 4. ALSの原因
    • 何がALSを引き起こすのか?
    • なぜALSではニューロンが死ぬのか?
      • グルタミン酸の励起毒性
      • 酸化ストレス
      • ミトコンドリアの機能不全
      • タンパク質の凝集
      • 免疫系の機能不全
      • 遺伝子変異
    • ALSのチャレンジングな事実
    • なぜ私はALSなのか?
      • 環境要因
      • クラスター
      • 兵役
      • 家族性ALSとは?
    • 家族性ALSはどのようにして受け継がれるのか?
    • 常染色体優性遺伝
    • 常染色体劣性遺伝
    • X-Linkedの遺伝
    • 家族性ALSにはどのくらいの遺伝子が関係しているのだろうか?
    • 前頭側頭葉型認知症に関連する遺伝子はあるか?
    • ALSと前頭側頭葉型認知症の遺伝的原因は関連しているのか?
    • 自分が家族性ALSであるかどうかをどうやって知ることができるだろうか?
    • ALSの遺伝子検査を受けるべきだろうか?
    • 家族性ALSの人の家族は遺伝子検査を受けるべきだろうか?
  • 5. ALSの運動機能の進行について
    • ALSはどのように進行するのか?
    • 進行はどのように測定されるのか?
      • 筋力
      • 機能評価尺度
    • 私はどのくらいのスピードで進行しているのだろうか?
    • ALSは良くなるの?
    • ALSのステージング・スケールはあるのか?
  • 6. ALSの運動以外の特徴
    • 前頭側頭葉型認知症とは何か?
      • 前頭側頭葉型認知症の特徴は何か?
      • 前頭側頭葉型認知症はどのように診断されるか?
      • なぜ前頭側頭葉型認知症の診断が重要なのか?
      • 前頭側頭葉型認知症の症状はどのように治療されるか?
    • 仮性球麻痺とは何か?
      • 仮性球麻痺の特徴は何か?
      • 仮性球麻痺の診断はどのように行うのか?
      • なぜ仮性球麻痺の診断が重要なのか?
      • 仮性球麻痺はどのように治療するのか?
    • ALSは腸や膀胱の機能に変化をもたらすのか?
    • なぜ私はこんなに疲れているのだろうか?
    • ALSは憂鬱にさせることがある。自分が落ち込んでいるかどうかはどうやってわかるの?
    • なぜ皮膚の変化に気付いたのか?
      • なぜ私はうろこ状の皮膚を持っているのか?
      • 汗をたくさんかくのはなぜか?
    • なぜ私の目はチクチクするのだろうか?
    • 頬を噛んでしまうのはなぜか?
    • 手や足が赤くなったり、腫れたり、冷たくなったりするのはなぜか?
    • 深部静脈血栓症(血栓)を心配しなければならないか?
    • 皮膚のただれを心配する必要があるか?
  • 7. ALSの管理と治療
    • プライマリーケアの医師は必要か?
    • 現在使用している薬を続けるべきか?
    • どこで最も包括的なケアを受けられるのか?
    • 集学的なALSクリニックでは何が行われるのか?
      • 神経科医
      • 看護師
      • 言語聴覚士(Speech-Language Pathologist
      • 作業療法士(Occupational Therapist)
      • 理学療法士
      • 呼吸器科医
      • 管理栄養士
      • ソーシャルワーカー
      • 遺伝カウンセラー
      • 緩和ケアとホスピス
      • 呼吸器科医
      • 消化器内科医
      • 精神科医
      • 心理学者
      • 義肢装具士
    • どのくらいの頻度でクリニックを受診すればよいのだろうか?
    • サポートグループに参加したほうがいいか?
    • インターネットでは何ができるの?
    • ALSには何を飲めばいいの?
    • リルゾール(リルテック)はどうか?
    • 他にどんなものがあるの?
    • ALSのための幹細胞については?
    • 幹細胞は何をしてくれるのだろうか?
      • ALSに幹細胞はどのように投与されるのか?
      • 幹細胞治療はどこで受けられるのか?
    • 栄養補助食品と代替療法については?
      • プロテインは筋肉をつけるのか?
      • クレアチンは筋力アップに効果があるか?
      • キレーション療法は毒素を取り除くことができるだろうか?
      • アマルガム(銀歯)の詰め物は取り替えるべきだろうか?
      • マッサージや鍼治療はどうか?
    • 運動するべきか?
      • 運動は体力を向上させるか?
      • 運動をしないと、体力の低下が早くなるのか?
      • 運動は害になるか?
  • 8. ALSと共に生きる
    • 私の生活の質はどうなるのだろうか?
    • まだ何ができるのか?
    • 残された時間で何をすべきか、そしていつそれをすべきか?
    • 旅行はできるだろうか?
    • 親密な関係を保つことはできるだろうか?
    • 子供を持つことはできるだろうか?
    • 私の家族への遺産は何か?
  • 9. 栄養とALS
    • なぜALSでは栄養が重要なのか?
    • なぜ私は体重が減るのか?
    • どの食べ物が飲み込みにくいのか、飲み込みやすいのか?
    • どのくらいの体重減少が過剰なのか?
    • 体重減少を止めるには?
      • 高カロリー食品
      • サプリメント
    • 患者・介護者の食に対するストレスとは?
    • サプリメントを飲んでも体重を維持できない場合は?
    • 栄養チューブはどのように設置されるか?
      • 経皮的内視鏡下胃瘻造設術
      • 放射線を用いた胃瘻造設術
      • 外科的に留置される胃瘻
    • どのようにして栄養チューブを使用するのか?
      • 経管栄養の場合、薬はどのように服用すればよいか?
      • 栄養チューブに期待できることは何か?
      • 栄養チューブを使用していても食事はできるだろうか?
  • 10. 呼吸法とALS
    • ALSは呼吸にどのような影響を与えるのか?
    • 横隔膜はどのように働くのか?
    • 呼吸に影響があるかどうかはどうやってわかるの?
    • 高濃度の二酸化炭素は何をするのか?
    • クリニックではどのように呼吸を測定するのか?
    • 自分で呼吸を整えるにはどうしたらいいか?
      • 空気や呼吸の積み重ねとは何か?
      • 喫煙はやめたほうがいいか?
    • 酸素の補給はどうすればいいか?
    • 医師が気にする呼吸の数値とは?
    • 咳が弱いのはなぜか?
    • 咳止め補助装置とは何か?
    • 喉が締め付けられて息苦しくなるのはなぜか?
    • 呼吸が弱くなると何が起こるのか?
    • 機械的な呼吸補助とは何か?
    • 非侵襲的人工呼吸の詳細
    • 横隔膜ペーシングとは何か?
    • 侵襲的人工呼吸の詳細
    • 人工呼吸を行うかどうかの選択はどのようにすればよいか?
    • Locked in 」とはどういう意味か?
    • 全時間換気を継続したくない場合は?
  • 11. コミュニケーションとALS
    • ALSは会話にどのような影響を与えるのか?
    • 音声を最適化するには?
    • 低技術のスピーチエイドとは?
      • 手書き文字
      • アルファベットボード
    • 中型の音声補助装置とは?
      • 音声増幅装置
      • 携帯電話
      • デジタルタブレット
    • ハイテク音声補助装置とは?
      • ヘッド/アイトラッキングデバイス
      • ボイスバンキング
      • ブレイン・コンピュータ・インターフェース・コミュニケーション
  • 12. モビリティーとALS
    • 運動をするにはどうしたらいいのか?
    • 着替えはどうすればいいか?
    • どのようにしてトイレに乗り降りできるだろうか?
    • どのようにしてシャワーや浴槽に出入りすることができるだろうか?
      • シャワー
      • バスタブ
    • 衛生管理はどのようにすればよいか?
    • 弱い手での歯磨きはどのようにすればいいか?
    • ベッドで寝返りを打つには?
    • 頭と背中を支えるにはどうしたらいいか?
    • なぜ不安定で転んでしまうのか?
    • 歩行を助けるためにはどうしたらいいか?
      • 足首と足の装具
      • 杖またはウォーキングスティック
      • ウォーカー
      • リフトチェア
      • 痙攣のための薬
    • 転倒して起き上がれなくなったら(医療用警告シグナルシステム)?
    • 車椅子はどうか?
      • 手動式車いす
      • 電動車いす
    • 電動車いすの家や車への出し入れはどうすればよいか?
    • 車椅子は保険で買えるの?
    • 車いすの注文はどうすればよいか?
    • スクーターはどうか?
    • なぜ患者は移動補助器具の使用を嫌がるのか?
    • どうすれば安全に移動できるのか?
    • リフトとは何か?
    • 床走行型リフト
    • 天井走行型リフト
    • 家の変更や改築については?
    • 私はまだ運転できるか?
  • 13. ALSの症状の管理
    • 唾液をどうやって管理するか?
    • 濃い痰はどうすればいいの?
    • 筋痙攣はどうしたらいいの?
    • 筋痙攣を止めるにはどうしたらいいか?
    • 脚のこわばりを軽減するにはどうしたらいいか?
    • 突然の尿意にどう対処すればよいか?
    • 便秘を改善するにはどうしたらよいか?
    • 抗コリン作用のある薬の副作用とは?
    • 痛みを抑えるにはどうしたらよいか?
    • うつ病を治すにはどうしたらよいか?
    • 不安症を治すにはどうしたらよいか?
    • 睡眠を改善するにはどうしたらよいか?
    • 薬を飲み込めない場合はどうすればよいか?
  • 14. 介護者とALS
    • 誰が介護をするのか?
    • ALSの進行によってケアの提供はどう変わるのか?
    • 助けを提供する最良の方法とは?
    • 患者と介護者はどのように管理しているのか?
    • 介護者は役割の変化にどう対応するのか?
    • 介護者は介護負担を軽減するために何ができるのか?
    • 介護をすることは介護者の健康に影響を与えるか?
    • 介護者は実際に何を感じているのか?
    • 介護者にはうつ病が多いのか?
    • 介護者はどのようにストレスを管理すればよいか?
    • レスパイトとは何か?
    • 患者が生存している間の死別とは何か?
    • 介護者は生存者の罪悪感を持つことができるか?
    • 介護者は一人になることにどのように備えるべきだろうか?
  • 15. ALSの終末期とは?
    • ALS患者はどのように死ぬのか?
    • もし生き続けたいと思ったら?
    • 人工呼吸について決心がつかない場合は?
    • もし生き続けたいと思わない場合は?
    • ALS患者は自分で命を絶つのか?
    • 緩和ケアとホスピスケアとは何か?
    • ホスピスケアはどのような場合に検討すべきか?
    • スピリチュアリティはどのように役立つのか?
  • 16. 前もっての計画
    • 誰に伝えるべきか?
    • 家族にはどのように、何を伝えればよいであろうか
    • 子どもには何を伝えるべきだろうか?
    • 医療指示書とは何か?
      • リビングウィル
      • 医療に関する委任状
      • 蘇生処置を行わない旨の命令
    • 財産設計について知っておくべきことは?
      • 遺言書
      • 信託契約
      • 財務に関する委任状
      • ライフタイムギフト
    • コンピュータのパスワードやセーフティBOXはどうするのか?
    • 健康保険は?
      • メディケア
      • 退役軍人の手当
    • 仕事を続けるべきか?
    • 家族・医療休暇とは何か?
    • その他の経済的な検討事項はあるか?
  • 17. ALSの研究
    • ALSの研究では何が行われているのか?
    • 薬はどのようにして発見され、試験されるのか?
    • 試験についての詳しい情報はどこで得られるのか?
    • 試験に参加すべきか?
    • インフォームド・コンセントとは何か?
    • 試しにやってみよう-何を失えばいいのか?
  • 18. 最後に
    • 神経科医の視点
    • ケアギバーの視点
  • 用語集
  • アメリカ神経学会とアメリカ脳神経財団について
  • 索引

第2章 ALSの起源

なぜALSという名前なのか?

ALSは 「amyotrophic lateral sclerosis”(筋萎縮性側索硬化症)の略である。この言葉はフランス語のsclérose latérale amyotrophiqueから来ている。「筋萎縮」とは、脳幹や脊髄から筋肉に向かう神経である下位運動ニューロンが失われ、筋肉が萎縮・縮小している状態を、「側方」とは脊髄の側方を、「硬化」とは脊髄の側方に繊維を送る上位運動ニューロンが失われ、瘢痕組織により硬化している状態を表している(図1-1参照)。ALSの特徴が初めて認識され、文章化されたのは1800年代半ばのことだ。フランスの神経学者であるJean-Martin Charcotは、顕微鏡で上部および下部の運動ニューロンが失われていることを観察し、この病気を説明する名前を付けた。

ALSは運動ニューロン疾患と異なるのか?

運動ニューロン疾患(MND)とは、運動ニューロンのあらゆる種類の疾患を指す言葉だ。ALSのほか、原発性側索硬化症(PLS)進行性筋萎縮症(PMA)進行性肢端麻痺(PBP)などが含まれる。これらの疾患は、程度は異なるものの、上部および下位運動ニューロンの喪失を特徴とするため、ひとまとめにされている。PLSとPBPは上位運動ニューロンのみ、PMAは下位運動ニューロンのみが失われるが、ALSは程度の差こそあれ上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方が失われる(図2-1)。患者は、PLSまたはPBP(上位運動ニューロンの損失)またはPMA(下位運動ニューロンの損失)で始まるが、ほとんどすべての患者が数ヵ月後にALS(上部および下位運動ニューロンの両方の損失)へと進行する。英国では、MNDという用語はALSと同じ意味で使われている。

図2-1 ALS患者における上位運動ニューロン(UMN)および下位運動ニューロン(LMN)の喪失のスペクトラム

原文参照

原発性側索硬化症(PLS)は、UMNのみの喪失の患者を示す。aLS、ALS、Alsは、上部および下位運動ニューロンの相対的な損失が異なる患者を示す。

多くの患者は、ALSという言葉を聞いたことがなかった、あるいは診断前にALSについてあまり知らなかったと報告している。

ALSは新しい病気なのか古い病気なのか?

ALSは新しい病気ではなく、1800年代に報告されており、それ以前から存在していた病気だ。また、家族性ALS(fALS)と呼ばれる、遺伝子変異が家系に受け継がれるまれな遺伝性のALSが存在することからも、このことがわかる。いくつかの遺伝子については、遺伝性が何年前にあったのか、あるいは何年前にあったのかという疑問に対する答えが計算されている。ALSの遺伝子変異の中には、創始者効果、すなわち「アダムとイブ」効果を示すものがある。つまり、ある人が自然発生的に遺伝子変異を起こし、それが子孫に受け継がれ、その子孫がまた変異を起こし、といった具合に何世代にもわたって受け継がれていくのである。その世代数を計算すると、ALSの遺伝子変異の場合、最初に発症した人は6,000年以上前にさかのぼる可能性がある。散発性ALS(家族に発症者がいないALS)については、同様の計算はできないが、非常に長い間存在していた可能性がある。

ALSはどれくらいの頻度で発症するのか?

ALSはまれな病気と考えられている。米国疾病対策予防センター(CDC)は、1年間に米国で発症した患者数が20万人未満である場合を希少疾患と定義しており、米国におけるALSの推定有病率は年間約35,000人である。また、発症率は10万分の2であり、毎年10万人に2人の割合でALSが発症していることになる。別の見方をすれば、ALSの生涯発症リスクは、男性で約350分の1,女性で約450分の1である。米国では、90分に1人の割合でALSと診断されている。FALSの場合、そのリスクはより高くなる(第4章参照)。

ルー・ゲーリッグとは誰なのか?

米国では、ALSは一般にルー・ゲーリッグ病と呼ばれている。ルー・ゲーリッグはニューヨーク・ヤンキースの野球選手で、その万能ぶりと2130試合連続出場の記録から「鉄馬」とも呼ばれた。彼が初めて疲労を自覚したのは、1938年のシーズン半ば、35歳の時であった。1939年に入ると成績が振るわなくなり、その春にALSの診断を受けた。この年、彼は野球界を引退し、1939年7月4日、ヤンキースタジアムで有名なお別れの演説をした(図2-2)その内容は、「ファンの皆さん、この2週間、私がひどい目にあったことを読んでいるだろう。しかし、今日、私は自分がこの地球上で最も幸運な男であると思っている。彼は1941年に亡くなった。

図2-2 1939年7月4日、ヤンキースタジアムでのルー・ゲーリッグの告別式でのスピーチ(ALS患者のウィリアム・ロスによる「Pride of the Yankees」というタイトルの水彩画に描かれている。ロスは手足が不自由なため、口にくわえた筆でこの絵を描いた。筋ジストロフィー協会アートコレクションより、許可を得て掲載。

ALSになった人は?

ALSは、世界のあらゆる地域、あらゆる民族のあらゆる階層の人々に影響を及ぼしている。国際的に知られているALS患者を表2-1に示す。スティーブン・ホーキング博士はまだ生きているので、このリストには含まれていない。ホーキング博士はまだ生きているのでリストに含まれていない。ホーキング博士の医療記録は非公開であるが、彼の病状に関する情報はインターネットから入手することができ、彼の病気の経過に関する質問に答えることができる。この原稿を書いている時点で74歳。20歳頃から歩行が困難になり、21歳の時にALSの診断を受けたと述べている。言葉や手足の動きが悪くなり、この30年間、コミュニケーションはコンピューターの補助装置に頼り、24時間介護が必要な状態であった。診断を受けてから50年以上生きてきたが、1985年に呼吸不全を起こし、この30年間は人工呼吸器に頼っている。人工呼吸器を使用しない場合、彼のALSの自然経過は約20年であったと考えられる。

表2-1 国際的に有名なALS患者
  • ルー・ゲーリッグ 野球選手
  • ジム・”キャットフィッシュ”・ハンター 野球選手
  • ブルース・エドワーズ プロゴルフのキャディ
  • ヘンリー・ウォレス 第33代米国副大統領
  • マックスウェル・テイラー アメリカ陸軍大将
  • ジェイコブ・ジャビッツ アメリカ上院議員(ニューヨーク州)
  • 毛沢東 中華人民共和国の指導者
  • ジョン・ストーン 脚本家、セサミストリートのプロデューサー
  • ドミトリー・ショスタコーヴィチ: 作曲家
  • ハディ・レッドベター(リード・ベリー):音楽家 ミュージシャン
  • チャールズ・ミンガス ジャズピアニスト
  • デヴィッド・ニーヴン 俳優
  • レイン・スミス 俳優
  • デニス・デイ テレビタレント
  • モーリー・シュワルツ 教育者(『モリーと僕の火曜日』の著者)

第3章 ALSの診断

ALSは特殊な病気であり、検査によって「イエス/ノー」の明確な診断がつくことはない。ALSの診断は、病歴、神経学的検査、いくつかの臨床検査に基づく臨床診断である。この章では、患者や家族が臨床診断の過程を理解するのに役立つだろう。ALSに特異的な臨床的特徴は3つある。

  • 上位運動ニューロン変性の証拠
  • 下位運動ニューロン変性の証拠
  • 局所および他部位への進行の証拠

 

神経科医は何を調べるのか?

神経科医は病歴を聴取し、神経学的検査を行い、臨床検査を指示することもある。最も重要な点は、患者さんの症状の経過だ。症状とは、患者さんが経験した、あるいは現在経験している問題で、患者さんが医師の診察を受ける原因となるものである。病歴聴取の際、神経科医は上記の3つの特徴を示す証拠があるかどうかを聞き取る。神経学的検査では、神経学者は、上部および下位運動ニューロンの喪失を確認する徴候を探す。兆候とは、筋機能や筋力のテスト、患者の歩行観察、腱反射のテストなどから観察される異常のことだ。腱反射とは、神経科医が反射ハンマーで付着している腱を叩くと、筋肉がピクピクと動くことだ。下位運動ニューロンの喪失を確認するための臨床検査はあるが、上位運動ニューロンの喪失を確認するための臨床検査はない。その他の検査が指示されることがあるが、それについては後述する。

ALSの症状や徴候はどのようなものであるか?

ALSの症状や徴候は、その時々の上部・下位運動ニューロン喪失の度合いや身体の部位によって異なる。表3-1は、患者が経験する困難を、上位運動ニューロンの損失か下位運動ニューロンの損失かによって分類したものであるが、上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの損失の組み合わせによって症状が現れることもあることを理解することが重要である。

表3-1 患者が訴える症状と神経科医が診断検査で発見する上位運動ニューロン喪失と下位運動ニューロン喪失を裏付ける徴候

上位運動ニューロン損失 下位運動ニューロン損失

症状 徴候 徴候 徴候

上顎骨領域 上顎骨領域

  • 不明瞭な発話
  • 痙性言語
  • 筋収縮 – 筋萎縮
  • 飲み込みにくい
  • 飲酒時の窒息
  • 筋力低下
  • 検査時の筋力低下

 

腕と脚の動き 腕と脚の動き

  • 動作が遅い
  • 筋力の発達が遅い
  • 筋のピクピク
  • 筋収縮
  • 不安定な歩行
  • 痙性歩行
  • 筋肉のけいれん
  • 筋力検査時のけいれん
  • 腱反射のビクつき

– 筋電図検査で特徴的な所見

 

球母細胞の障害

言葉が不明瞭になる、あるいは言葉を作るのに苦労する、といった症状がみられる。この問題は、上位運動ニューロン喪失による痙性発声で起こる。また、食べ物を飲み込むのに何度も飲み込まなければならない、液体を飲み込むのがより困難になるといった嚥下障害を早期に認めるが、これも上位運動ニューロン障害によるものである。また、下位運動ニューロンの低下により、舌を使って頬と歯の間の食物をきれいにすることが難しくなることもある。

検査では、神経科医は、発話が不明瞭であるかどうかを確認する。舌の萎縮(筋肉の収縮)を伴う弱い舌は、下位運動ニューロンの損失による滑舌をサポートし、舌の萎縮がない場合は、上位運動ニューロンの損失による滑舌をサポートするため、発話が不明瞭な場合は、舌の検査が有益だ。発話が不明瞭な場合、上部および下位運動ニューロン損失の両方が存在する可能性がある。

上肢の障害

手や腕の筋力低下を訴えることがあるが、これは下位運動ニューロンの損失によるものが一般的だ。筋収縮と呼ばれる筋肉の短い痙攣が患者さんやそのパートナーによって指摘されることがあり、また、筋肉の痙攣の増加や異常な筋肉の痙攣を示すこともある。また、腕の動きが鈍くなったり、指先が器用に動かなくなったりすることがあるが、これらはいずれも上位運動ニューロンの喪失を裏付ける症状だ。

神経科医は、筋力低下と筋萎縮の徴候を調べている。手の特定の筋肉は、他の筋肉よりもよく侵されており、患者さんはそのような侵されていることを意識していないかもしれない。親指側の手の筋肉に行く下位運動神経は、小指側の筋肉に行く前に影響を受け、これはスプリットハンド症候群と呼ばれる。このような萎縮と脱力のパターンはALSに特有のものであり、神経内科医が注目する徴候の一つである。また、筋収縮は下位運動ニューロンの喪失を意味するため、患者が自覚していない場合もあり、その観察も重要である。上肢に影響を及ぼす上位運動ニューロン喪失の臨床症状は、肘を曲げたときの腕のこわばり(痙性)と腱反射の亢進である。

下肢の障害

歩行困難は、患者さんがしばしば受診される下肢の症状だ。最も一般的な症状は、バランス感覚の低下と、つまずいた後にバランスを取り戻すことができないことによる「転倒のしにくさ」である。これは、上位運動ニューロンの損失による脚の硬直(痙性)を示唆している。フットドロップ(足首の脱力による足の引きずり)は、しばしばつまずきの原因となり、下位運動ニューロンの喪失を示唆する。また、大腿部の筋力低下により椅子から立ち上がりにくくなったり、歩行時に膝から足が抜けるのも下位運動ニューロン低下の症状だ。また、脚に筋収縮やけいれんが起こることもある。

神経科医が下肢で確認する下位運動ニューロン損失の臨床症状は、筋萎縮と筋力低下だ。上位運動ニューロンの症状としては、固い歩行や痙性歩行、腱反射の亢進がみられる。

症状の進行

脱力の進行パターンは重要であり、神経科医は患者が最初に障害を指摘した時点から診療を受ける時点までの進行について質問する。ALSは局所的に発症する。つまり、体の一部分または部位の脱力や動作困難から始まる。衰弱や困難は最初の部位で重症化し、その後、体の他の部位に移動する。ほとんどの場合、腕や脚の衰えは非対称的に始まり(片側)その後反対側へ移動する。例えば、左手には異常がないのに右手に力が入らなくなり、時間が経つと左手にも同じような力が入らなくなる。足の筋肉でも同じような進行のパターンがある。しかし、腕から脚へ、あるいは脚から腕へ、さらに反対側の手足が弱くなることもある。言葉が不自由になると、次は腕や足が不自由になる。このようなパターンで進行する病気は、他にはほとんどない。

ALSに特徴的な2つの症状、仮性球脊髄炎とFTLDの要素も、ALSの診断を確実なものにするのに役立つ。この2つの症状については第6章でより詳しく述べる。

第1章で紹介した3人の患者とその話に戻ると、ベティは上位運動ニューロンの損失が歌に影響することから始まり、その困難さは会話、そして嚥下へと進行していった。その後、ALSの診断が下される前に、下位運動ニューロンの損失により手の筋力低下が生じた。人付き合いから遠ざかっていることから、FTLDの特徴があることも判明した。Stephenは、上位運動ニューロン喪失による頻繁な転倒を伴う硬直歩行(痙性)で始まった。その後まもなく、下位運動ニューロンの喪失により、脚の筋肉と手の筋肉の萎縮と脱力が出現した。Johnは、最初に下位運動ニューロンの損失による手と腕の筋肉の萎縮と脱力を指摘し、診察の結果、上位運動ニューロンの損失の証拠も認めた。

最も重要な検査は何か?

ALSの診断を確定する検査はないが、診断を助ける最も重要な検査は電気診断検査であり、神経伝導検査と針筋電図検査からなる。これらの検査は、神経内科医の診察室や医療センターの検査室にある筋電図検査室で行われる。神経伝導検査は、感覚神経や運動神経からの反応を記録するもので、神経や筋肉に電極を貼って行う(心電図[ECGまたはEKG]記録中に心臓のリズムを記録するために胸部に貼る電極に似ている)。神経を覆っている皮膚に短時間の電気ショックを与えることで、神経が活性化される。神経伝導検査は、運動神経(感覚神経ではない)のみが関与していることを確認し、ALSに類似した他の疾患を除外することができる。

針筋電図検査は、下位運動ニューロンの喪失によってどの筋肉が影響を受けているかを判断するための最も感度の高い検査である。筋電図検査は、神経科医が小さな針状の電極をさまざまな筋肉に挿入し、患者が筋肉を軽く動かす(収縮する)ときに筋肉で発生する電気活動を記録して行う。この信号は、下位運動ニューロンの損失による変化を調べるために分析される。EMGは、筋肉が臨床的に萎縮して弱くなる前に、その筋肉の神経が早期に失われていることを示すことができる。筋肉が弱くなるのは、筋肉に通っている下位運動神経の50%以上が変性して死んでしまった後だ。前半の神経が変性しても、残りの神経が補うことができる。残りの神経が少なすぎて補えない場合にのみ、筋肉は弱くなる。しかし、筋電図検査は、その代償の過程を検出することができるため、最初に弱くなった部位から他の部位へと進行していることを示すことができる。下位運動ニューロンの喪失がびまん性に分布していることがわかるのは、ALSの特徴だ。

El Escorialの診断基準とは?

ALSの診断を行う神経内科医はEl Escorial基準を挙げることがある。この基準は世界神経学連合がALSの診断をより明確にするために考案したものである。(El Escorialは会議が開催されたスペインの都市である)ALSの診断レベルは、その時点での上部および下位運動ニューロン徴候の分布を示す「definite」、「probable」、「possible」である。これらの分類は、ALSの薬物試験に参加する患者さんのグループを一定に保つために用いられている。また、エル・エスコリアルの基準は、診断を確定するためのガイドラインとして、臨床の場でも用いられている。一般に、診断時にレベルが決定され、衰弱が進むにつれて、患者はあるカテゴリーから別のカテゴリーに移ることができる。この分類は、診断に対する疑いの度合いを示すものではないことを理解することが重要だ。

ルールアウト検査とは?

医師によっては、他の診断を除外するために多くの検査を行い、それらの検査結果がすべて正常であった場合にALSであると結論づけることがある。慎重に病歴を聴取し、神経学的検査を行えば、真にALSに類似した疾患は基本的に存在しない。すべての検査が行われたということは安心できるように思われるが、実際には別の診断が下されるという誤った希望を抱かせることになる。さらに、偽陽性(ALSとは異なる診断とは無関係であることが判明した異常値を示す結果)の検査結果が出ることもあり、これも偽りの希望を抱かせることになる。最後に、検査は不快であり(時には痛みを伴うこともある)費用もかかる。

以下は神経科医が行う検査であるが、これらの検査の異常値のみからALSの代替診断とすることは研究により支持されていない。

– 全血球計算(CBC)

– 電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物)

– クレアチンキナーゼ(CKまたはCPK)

– 自己免疫疾患に関連する抗体(抗核抗原[ANA]、リウマトイド因子[RF])

– 血清蛋白(モノクローナル蛋白)上昇

– 末梢神経障害に関連する抗体(抗GM1ガングリオシド抗体)

– 血中または尿中の重金属(鉛、水銀、砒素、タリウム

– 腰椎穿刺と髄液の分析

– 筋生検

– 脳、頚椎、胸椎、腰仙椎の磁気共鳴画像(MRI)検査

最終的には、診断を下す神経科医が、その診断が正しいかどうか確信を持てるかどうかにかかっている。

なぜ診断に時間がかかるのか?

ALSの診断にかかる時間は患者さんによって異なる。その要因のひとつは、症状が現れてから医療機関を受診するまでの時間である。早くから医療機関を受診する患者さんもいれば、自然に良くなるかもしれないと待つ患者さんもいる。衰弱の進行が遅い場合は待つ人が多く、進行が速い場合は待つ人は少ないかもしれない。また、患者が最初にかかった医師がALSを疑っていたのか、それとも他の原因を探る専門医を紹介したのかも、診断の時期を左右する要因のひとつである。プライマリーケア医が、言語や嚥下に障害がある患者を耳鼻咽喉科医に、手や足の機能に障害がある患者を整形外科医に紹介し、脊椎に問題がないかを調べることは珍しいことではない。整形外科医が手術を勧めて、難病を治すことを期待する場合もある。また、神経科医にかかる前に、3,4人の医師に相談することもある。最後に、神経科医が別の神経科医によるセカンドオピニオンを提案したり、患者さんが希望したりすることもある。全体として、ALSの診断を下すには、最初の症状が現れてから平均9~12ヵ月、3~6人の医師が必要であると言われている。

プライマリーケア医がALS患者を診るのは1人か2人と推定されるため、様々な初期症状について必ずしも熟知しているとは言えない。診断までの時間を短縮するために、プライマリーケア医が患者の病歴や診察における「レッドフラッグ」に注意するよう教育する取り組みが行われている。また、エル・エスコリアルの基準は、患者さんがより早く診断できるように基準を洗練させるための努力でもある。しかし、これらの努力は、患者が医療機関を受診するまでの時間を短縮するものではない。

私は本当にALSなのだろうか?ALSに似た病気は何か?

ALSを疑う人は皆、自分がALSでなく、ALSに似た治療可能な病気であることを望んでいる。ALSは特殊な病気であるが、診断の過程では他の病気もしばしば考慮される。

伝導ブロックを伴う多巣性運動ニューロパチー

伝導ブロックを伴う多巣性運動ニューロパチー(MMN)は、運動神経に影響を及ぼす非常に稀なニューロパチーで、治療により筋力の改善が期待できる。この病気は、神経インパルスが局所的に伝導ブロックされるという特殊な症状を伴う。神経インパルスが遮断されると、筋肉は意図したメッセージを受け取れず、筋力が低下しているように見えるのである。ALSではなくMMNと診断される可能性があるMMNの特徴として、MMNは1本ずつ神経に影響を与えるため、非対称なパターンを持つことが挙げられる。また、筋肉は萎縮し、筋収縮を認めることもある。神経伝導検査では伝導ブロックが認められるが、実際にはブロックがないにもかかわらず、過大に解釈されることがよくある。

MMNの臨床的特徴は、ALSとは大きく異なる。上位運動ニューロンの変性は見られず、腱反射は正常であり、病的なものではない。また、発症する筋肉もALSとは異なる傾向がある。MMNは段階的に進行し、ALSに比べ進行が遅い(何年もかかる)。また、仮性球脊髄炎やFTLDは見られない。多くのALS患者がMMNの可能性を指摘され治療を受けているが、筋力の向上はみられない。

封入体筋炎

封入体筋炎(IBM)は、原発性筋疾患である。ALSとの臨床的類似点として、50歳以上で始まる筋力低下、非対称的な筋萎縮と筋力低下、時に筋けいれんや筋収縮を伴うことが挙げられる。しかし、筋力低下や筋萎縮の分布はALSとは異なる。IBMでは、握力を司る前腕の筋肉と、椅子からの立ち上がりや歩行時の転倒防止を司る大腿部の筋肉が特異的に侵される。進行は非常に遅く、何年もかけて進行する。また、反射は正常であり、仮性球脊髄炎やFTLDは認められない。

ケネディ病

ケネディ病は、脊髄性大脳筋萎縮症としても知られ、運動ニューロン疾患の非常に稀な遺伝的形態で、X連鎖性であるため男性のみが発症する(遺伝子の伝達については4章を参照)。下位運動ニューロンが失われるが、上位運動ニューロンは失われず、また、感覚ニューロンも失われる。そのため、患者は会話や嚥下が困難で、左右対称の分布の脱力、腕や脚のしびれやうずくまりを呈する。腱反射は消失する。興味深いことに、脊髄性大脳筋萎縮症の男性の多くは、乳房組織が肥大している。ALSは非常にゆっくりと進行する運動ニューロン疾患であり、時折、ALSであると言われた男性患者が、予測より長生きした後に、実はケネディ病であったことが判明することがある。ケネディ病の確定診断には、遺伝子検査が可能だ。

頚椎症性脊髄症(けいついしょうせいずいじきずいしょう

頚椎症性脊髄症は、骨の肥大と椎間板の変性により、首(頚椎)に生じる変化を指す名称だ。骨格の変化により脊柱管が狭くなって脊髄が圧迫され(脊髄症)ALSの上位運動ニューロン徴候に類似した結果が得られ、また脊柱から離れる際に運動根が圧迫され、ALSの下位運動ニューロン徴候に類似した結果が得られると考えられている。

頚椎症性脊髄症の病変のパターンは、ALSのそれとは異なっている。まず、頚椎症性脊髄症では、上位運動ニューロン徴候が脊髄から出現し、ALSでしばしば認められる球麻痺(言語および嚥下)障害、偽球麻痺、FTLDは認められない。第二に、腕や手の脱力のパターンがALSのそれとは異なることだ。通常、首から腕にかけての顕著な痛みがあり、両腕が痛むことは稀である。第三に、頸椎の障害では、(ALSでみられる)脚の脱力や筋電図の変化を説明することはできない。高齢の患者では、頸椎症性脊髄症とALSの両方を併発していることがある。そのような患者の多くは、より強くなることを期待して頸椎の手術を受けたが、手術によってALSが改善したり進行が遅くなったりすることはほとんどない。

腰仙部脊椎症性神経根症(Lumbosacral Spondylitic Radiculopathy

腰仙椎部でも首と同様に骨の変化や椎間板の変性による病変が起こり、足に行く神経が圧迫されることがある。しかし、脊髄は背中のずっと上の方で終わっているので、腰仙椎神経根症では下部脊椎の骨病理による上位運動ニューロンの徴候は見られない。頸部病変と同様に、脚を襲う顕著な痛み(坐骨神経痛)が通常認められる。さらに、腰仙椎の病態では、腕の脱力や筋電図変化(ALSで起こる)を説明することはできない。頸椎症と同様に、高齢者では両方の疾患を併せ持つ場合があるが、腰椎の手術によってALSによる脚の脱力が改善されることはない。

ライム病

ライム病は、細菌を媒介する昆虫であるマダニに咬まれることによって感染する細菌感染症だ。感染したマダニは国内の限られた地域に生息しており(「ライム病」という名前はコネチカットの町に由来)ライム病は神経障害をはじめとするさまざまな症状を引き起こす可能性がある。しかし、上・下運動神経細胞の脱落が進行する臨床像は、そのうちの一つではない。ライム病は時に血液検査で診断されることがあるが、この検査は細菌にさらされたことを証明するものであり、現在感染していることが疑われるわけではない。典型的な症状が現れたら、抗生物質による治療が適切で、体内から感染を取り除くことができる。ライム病の中には、治療期間が長くなる「慢性ライム病」という考え方もあるが、もしライム病ではなくALSであれば、このような長期の治療は患者の回復につながらないだろう。

手根管症候群(Carpal Tunnel Syndrome)

手首を通る正中神経が圧迫されることによって起こる。手根管症候群は、手首を通る正中神経が圧迫されることによって起こり、最も一般的には指(親指から薬指の一部まで)のしびれや痛みが生じるが、中には指の脱力をしびれとして解釈する患者もいる。手根管開放術を受けることで改善が期待されるが、ALSでは手首ではなく脊髄の神経が冒されているため、成功することはない。

肘関節の尺骨神経障害

尺骨神経は肘を横切り、手のいくつかの筋肉(特に親指と第2指の間の網の目状の筋肉)を活性化するが、ALSの初期には一般的に弱く、萎縮している。肘を手術で解放することにより、尺骨神経障害の原因となる神経への圧迫が軽減されることがあるが、ALSでは神経が脊髄にあり、肘にはないため、そのような手術は成功しない。

セカンドオピニオンを受けるべきだろうか?

多くの患者は、ALSの診断を受ける前に何人かの医師に診てもらっている。神経内科医が診断を下す前に最後に受診した医師が、その診断を強く疑っていることが多く、神経内科医による確認は別の意見としてとらえることができる。しかし、最も重要なのは、患者さんや家族がその診断に自信を持てるかどうかである。診断を下すのは神経内科医が最も知識が豊富だ。もし、他の神経科医にセカンドオピニオンを求めた方が患者や家族が安心できるのであれば、主要な医療センターにあるALS診療所の神経科医など、ALSに関する豊富な経験を持つ医師をセカンドオピニオンとして選ぶとよいであろう。

診断の下し方、受け止め方は?

ALSの診断を下したいと思う医師はいないし、診断を受けたいと思う患者もいない。ALSの神経科医の間では、ALSの診断を直接、穏やかに行い、病気の説明や質問に答える時間を設け、患者や家族が確認できるような資料を提供する努力がなされている。経験豊富な神経科医が初めて診断に言及したり、診断を下したりするわけではないので、患者さんがどう受け取られるかを十分に考慮して診断が下されたとは限らない。残念ながら、このことは患者さんや家族に永続的に悪い印象を残すことになりかねない。

時には、患者さんや家族が、このような難しい病気の診断を受けたことに深く動揺し、どのように診断が下されたとしても、神経科医に対して怒りを覚えることがある。このような感情は、セカンドオピニオンや時間の経過によって解消されることもある。神経科医との共同作業の妨げになることもあり、その場合は、家族内やALSクリニックのソーシャルワーカーと話し合うことが有効である。

第4章 ALSの原因

ALSの原因は何だろうか?

簡単に言うと、ALSの原因はわかっていない。ALSの臨床症状は、実際には、異なる原因から始まりながら、収束する経路をたどる多くの異なる疾患を表している可能性がある。例えば、ALSには少なくとも2つの病型があることがわかっている。家族に遺伝する家族性ALS(fALS)と、家族に遺伝しない散発性ALS(sALS)である。fALSでは、異なる遺伝子が関与している可能性があり、おそらくそれぞれの遺伝子によって運動神経細胞の初期変化が起こり、変性や死に至ると考えられている。さらに、ALSは異なる部位(肘関節、腕、脚)で発症し、上位運動ニューロンと下位運動ニューロン(PLSとPMA)の関与の程度が異なるため、これらの変異は運動ニューロン疾患(MND)の異なる形態を示す可能性がある。また、患者さんによって進行の時間経過が異なり、非常に短い時間(初発症状から1年で死亡)非常に長い時間経過(10年以上)が観察されるが、これも神経細胞死のメカニズムが異なるためであると思われる。

しかし、ALSかsALSか、発症部位、上部・下位運動ニューロンへの浸潤の程度、経過などの患者間の違いにもかかわらず、すべての患者がALSの診断を裏付ける認識可能な臨床パターンを持っていることは重要な点である。したがって、多くの原因因子(以下にレビュー)がニューロンの一連の病理学的変化を引き起こし、最終的に上部および下位運動ニューロンの変性と死という「最終共通経路」に至ると考えられる。

なぜALSで神経細胞が死ぬのか?

ALSはいくつかの神経変性疾患の一つである。他の一般的な神経変性疾患には、アルツハイマー病やパーキンソン病がある。いずれの疾患も、それぞれの疾患特有の神経細胞が変性し、死滅することが特徴である。なぜ各病気で特定の神経細胞だけが死ぬのか、何が悪くて神経細胞の変性が始まり、神経細胞の死に至るのかは分かっていない。では、なぜ他の神経変性疾患について言及するのだろうか。ひとつは、すべての神経変性疾患の原因が解明されていないことを強調するため、もうひとつは、神経変性疾患には共通点があるため、どれかひとつの疾患を研究することが他の疾患の理解につながるからである。

本章では、ALSで神経細胞が死滅する理由についてのいくつかの説を取り上げるが、ALSについての理解が進んでいる現時点では、すべてが単なる説に過ぎないということに留意することが重要であろう。各理論を支持するデータは存在し、その理論に基づいてALSの薬物試験が行われているが、薬物試験は成功していない。しかし、これは理論が正しくないということではない。例えば、ある薬が神経系の適切な場所に到達しなかったとか、薬の適切な投与量が達成されなかったということもある。さらに、各説は他の説を排除するものではなく、各説が神経細胞死に至る一連の事象の一段階を表している可能性もある。患者は、これらの理論に基づいた新しい発見や治療法について読むことが多いので、いくつかの理論を簡単に紹介することは有用である。

グルタミン酸の興奮毒性

神経細胞が他の神経細胞と相互作用するのは、最初の細胞が神経伝達物質を分泌し、それが小さな隙間(シナプスと呼ばれる)を越えて次の細胞を興奮または活性化させるときである。グルタミン酸は、上下の運動ニューロンを活性化させる神経伝達物質である。ALSでは、グルタミン酸が相対的に過剰であり、上下の運動ニューロンに対して毒性を示す可能性があるという説がある。実験室では、非常に高いレベルのグルタミン酸が神経細胞を死滅させることがあることが、その裏付けとなっている。これは興奮毒性と呼ばれている。この相対的過剰は神経細胞間のシナプスでのみ起こるものであり、ALS患者においてグルタミン酸のレベルを測定することは不可能である。

この文脈で患者がよくする質問は、食品の香辛料であるグルタミン酸ナトリウムが脳内のグルタミン酸を増加させる可能性があるかということだ。神経伝達物質として使われるグルタミン酸は、食事からではなく、体内の供給源から得られるので、答えはノーである。

酸化ストレス

酸化ストレスは、すべての細胞で発生する自然なプロセスである。細胞内には、細胞ストレスを管理するメカニズムが備わっている。ALSでは、過剰な酸化ストレスが発生している可能性がある。過剰なグルタミン酸(グルタミン酸興奮毒性)は酸化ストレスを増加させる可能性がある。

ミトコンドリア機能障害

細胞内のすべての生化学的活動にはエネルギーが必要であり、このエネルギーの主要な供給源は、すべての細胞内にある小さな構造体であるミトコンドリアによって生産されている。ミトコンドリアがダメージを受けると、神経細胞は正常に機能しなくなり、死んでしまうかもしれない。ミトコンドリアは酸化ストレスに対して敏感である。

タンパク質の凝集

細胞内のタンパク質は常に分解・交換されており、「人の体は7~10年で入れ替わる」と言われる所以である。タンパク質の一部を新しいタンパク質に再利用する仕組みがある。上下の運動神経細胞で分解プロセスに障害が起こると、古いタンパク質が分解されず、塊(凝集体)を形成する可能性がある。異常な塊はさらに凝集体を形成し、その凝集体は神経細胞に対して毒性を持ち、細胞死の一因となる可能性がある。

タンパク質の異常な塊や凝集体は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの多くの神経変性疾患において発生する。したがって、他の疾患における凝集体の病理学的役割に関する研究は、ALSの理解に役立つかもしれない。

免疫機能障害

免疫系はALSに関与している可能性がある。何らかの原因で細胞が死ぬと、免疫系はそれを除去する働きをする。ALSでは、免疫系が過剰に働き、神経細胞の損傷を助長している可能性がある。

遺伝子の変異

遺伝子には、私たちのすべてのタンパク質を作るためのコードが含まれている。ALS患者の中には、遺伝子の変異に関連した明確な家族歴がある人もいる。この遺伝子変異により、異常なタンパク質が生成されたり、タンパク質が生成されなかったりする。異常なタンパク質や欠損したタンパク質は、運動ニューロン死につながる、あるいはその一因となる可能性がある。FALSと遺伝子変異に関する詳しい情報は、本章の後半に記載されている。

ALSに関する難解な事実

ALSの神経細胞がなぜ死ぬのかを説明することはできないが、研究者が原因を調査する際には、多くの困難な事実を説明しなければならない。

  • ALSをはじめとする神経変性疾患は主に成人の疾患であり、生後早期に発症することは稀であるため、神経系の老化が要因となる。このことは、生まれたときから欠陥のある遺伝子が存在するfALSの場合にも当てはまる。したがって、ALSが生後3年目に発症することは非常にまれであり、その頻度は生後6年目後半から7年目前半に最大となる(図1-2)。その後、発症頻度は減少するが、これは致死的な疾患がより多く発生するためと思われる。
  • ALSは体のある部位に限局した症状で始まり、その後、他の部位にも症状が広がっていくる。このことは、この病気が少数の神経細胞の変性と死から始まり、その後、他の神経細胞を巻き込んで広がっていくことを示唆している。ある神経細胞で凝集したタンパク質が、別の神経細胞に病気を移すことが、この病気の広がりの基盤になっている可能性がある。
  • ALSは上位運動ニューロンの変性から始まり、それが脳幹や脊髄の下位運動ニューロンの変性を引き起こすという説がある。他のMNDでは、例えば、主に下位運動ニューロンが侵された患者(PMA)では、剖検時に上位運動ニューロンが消失していることがよくある。同様に、主に上位運動ニューロンが関与する患者(PLS)は、臨床的に下位運動ニューロンの喪失を認めないが、多くは剖検時に下位運動ニューロンの喪失を示す。
  • 体のある部位は、他の部位よりも早く、より一般的に侵される傾向がある。例えば、第3章で述べたスプリットハンド症候群では、親指とその近くの指の筋肉が、小指側の筋肉よりも先に侵される。足では、脱力はしばしば足がすくむことから始まる。この筋肉は、上位運動ニューロンと対応する下部運動ニュー ロンの結合の度合いから、特に脆弱であると思われる。
  • 逆に、ずっと後になってから影響を受ける傾向のある部位もある。例えば、目を動かす筋肉を制御する神経は、発症するとしても非常に遅く、腸や膀胱の括約筋を制御する神経は、患者が失禁するほどにはほとんど侵されない。- ALSをはじめとする神経変性疾患は主に成人の疾患であり、生後早期に発症することは稀であるため、神経系の老化が要因となる。このことは、生まれたときから欠陥のある遺伝子が存在するfALSの場合にも当てはまる。したがって、ALSが生後3年目に発症することは非常にまれであり、その頻度は生後6年目後半から7年目前半に最大となる(図1-2)。その後、発症頻度は減少するが、これは致死的な疾患がより多く発生するためと思われる。
  • ALSは体のある部位に限局した症状で始まり、その後、他の部位にも症状が広がっていくる。このことは、この病気が少数の神経細胞の変性と死から始まり、その後、他の神経細胞を巻き込んで広がっていくことを示唆している。ある神経細胞で凝集したタンパク質が、別の神経細胞に病気を移すことが、この病気の広がりの基盤になっている可能性がある。
  • ALSは上位運動ニューロンの変性から始まり、それが脳幹や脊髄の下位運動ニューロンの変性を引き起こすという説がある。他のMNDでは、例えば、主に下位運動ニューロンが侵された患者(PMA)では、剖検時に上位運動ニューロンが消失していることがよくある。同様に、主に上位運動ニューロンが関与する患者(PLS)は、臨床的に下位運動ニューロンの喪失を認めないが、多くは剖検時に下位運動ニューロンの喪失を示す。
  • 体のある部位は、他の部位よりも早く、より一般的に侵される傾向がある。例えば、第3章で述べたスプリットハンド症候群では、親指とその近くの指の筋肉が、小指側の筋肉よりも先に侵される。足では、脱力はしばしば足がすくむことから始まる。この筋肉は、上位運動ニューロンと対応する下部運動ニュー ロンの結合の度合いから、特に脆弱であると思われる。
  • 逆に、ずっと後になってから影響を受ける傾向のある部位もある。例えば、目を動かす筋肉を制御する神経は、発症するとしても非常に遅く、腸や膀胱の括約筋を制御する神経は、患者が失禁するほどにはほとんど侵されない。

 

なぜ私はALSなのか?

「なぜ私が?」というのは重要な質問であるが、明確な答えはない。患者さんはしばしば、ALS発症の引き金となったのは何かと考える。外傷なのか、化学物質や電子レンジにさらされたなどの環境的なものなのか、特定の職業や特定の活動なのか。ALSの原因としては、遺伝性の欠陥遺伝子の伝達が知られているが、fALSにおける神経細胞死を引き起こす根本的な要因は分かっていない。ALSが患者から患者のパートナーや介護者に伝染するという証拠はないので、ALSが伝染しないことを知っておくことは重要である。問題のスペクトルは調査されているが、相関関係は出ていない。一般的に考えられているいくつかの要因について以下に述べる。

環境要因

疫学研究では、ALS患者と対照群とを比較し、両者で異なる環境因子があるかどうかを調べている。もし、研究で違いが確認された場合、それは環境リスク因子と呼ばれ、特定の原因とはみなされない。したがって、正の危険因子があればALSを発症する確率は高くなるが、これはあくまで潜在的なリスクとして理解することが重要である。ALS患者の多くはその因子にさらされていないし、逆にさらされていてもALSを発症していない人も多いのである。全体として、ALSを発症する可能性と、育った場所、成人してからの居住地、特定の職業に就いているかどうかとの間には、既知の関連は存在しない。

クラスター

ALSのクラスターは、ある特定の地域が他の地域よりもALS患者が多いことを示すものである。クラスターをより広い地域で調査すると、クラスター効果は認められない。また、その地域の環境要因を調べても、そのようなものは見つかっていない。

1950年代にマリアナ諸島に住むチャモロインディアンと日本の紀伊半島に住むチャモロインディアンの間でALSおよびALSにパーキンソン病と痴呆症を合併した患者の集積がグアムで確認された。これらの地域での発症率は人口10万人あたり約100人であり、これは世界の他の地域と比べて50倍も多い。しかし、科学的な調査にもかかわらず、その根本的な要因は見つからなかった。その後、これらの病気の発生率は低下し、現在では世界の平均である10万人あたり2人に近づいている。このような症例の大部分は、この地域の遺伝子変異に関連していると思われる。

兵役について

2008年、米国退役軍人省はALSを推定的兵役関連疾患に指定した。兵役との関連は、退役軍人が非退役軍人よりも多くALSを発症していることを示す疫学的研究に基づいている。このパターンには、単一の兵役活動や活動・曝露の組み合わせは関与しておらず、第二次世界大戦、朝鮮戦争、ベトナム戦争、ペルシャ湾戦争に従軍した退役軍人にも当てはまることがデータから示唆されている。軍隊に所属していたALS患者は、退役軍人援護局 に診断名を登録することが重要である(第16章参照)。

家族性ALSとは?

複数のALS患者を持つ家族には、ALSの発症に寄与する遺伝的要因があり、それが他の家族に受け継がれることがある。これはfALSと呼ばれる。

私たちの身体は何百万もの細胞から構成されており、それぞれの細胞には私たちのすべての遺伝子が含まれている。遺伝子は、私たちの体がどのように機能するかを指示するものである。遺伝子は、神経、筋肉、骨、皮膚などになるように、発生中の細胞を導く。それぞれの細胞の中で、遺伝子は、私たちの細胞が正常に働くために不可欠なタンパク質を作ることを支配している。もし、遺伝子のひとつに突然変異と呼ばれる変化があると、その遺伝子が作るべきタンパク質が正しく作られなかったり、全く作られなかったりする可能性がある。時には、異常なタンパク質を作る遺伝子が、神経細胞の変性や死亡を引き起こすこともある。fALSには17以上の遺伝子が関連している(表4-1参照)。これらの遺伝子に変化や変異があり、正常なタンパク質を作れなくなると、ALSになる可能性がある。fALS遺伝子の変異が出生時にあっても、神経細胞死を引き起こすまでに数十年かかることがある。ALS関連遺伝子に変異がある家系では、個人がその遺伝子の変化を子供に受け継ぐ危険性がある。

表4-1 ALSの原因となる変異を持つ遺伝子

遺伝子 遺伝子名a

  • C9orf72 第9染色体オープンリーディングフレーム72 (ALS + FTLD)
  • SOD1 スーパーオキシドディスムターゼ 1
  • TDP-43 TAR DNA結合タンパク質 (ALS + FTLD)
  • FUS FUS RNA結合タンパク質(悪性脂肪肉腫では融合している)
  • OPTN オプチンウリン
  • ATAXN2 アタキシン2
  • ANG アンジオジェニン
  • VCP バロシン含有タンパク質
  • VAPB ベシクル関連膜タンパク質-関連タンパク質B
  • DCTN1 ダイナクチンサブユニット1
  • 図ホモログ、SAC1脂質ホスファターゼドメイン含有タンパク質
  • SETX セナタキシン
  • TAF15 TATA結合タンパク質関連因子2N
  • EWSR1 ユーイング肉腫ブレークポイント領域1
  • UBQLN2 ユビクリン2
  • SQSTM1 シークエストソーム1

a ALS + FTLDは、同一家系におけるALSまたは前頭側頭葉型認知症に関連する遺伝子を示す。

家族性ALSはどのように遺伝するのか?

遺伝子は染色体上に存在し、すべての細胞はそれぞれの遺伝子のコピーを2つずつ持っている。これは、私たちが母親から遺伝子のコピーを1つ、父親からもう1つを受け取るからである。親の遺伝子コピーのうち1つに突然変異がある場合、その遺伝子は50%の確率で子供に受け継がれる。遺伝子の突然変異は、いくつかの方法で受け継がれたり、遺伝する可能性のある遺伝子疾患をもたらすことがある。

常染色体優性遺伝

常染色体優性遺伝では、遺伝子対のうち1つの遺伝子にのみ変化や変異があれば、FALSの発症に十分だ。この遺伝子の変化により、タンパク質が正しく作られなかったり、全く作られなかったりする。もし、片方の親が常染色体優性遺伝のFALSであれば、その親の子供はそれぞれ50%の確率でその遺伝子変異を受け継ぎます(図4-1参照)。常染色体優性遺伝の場合、その遺伝子を持っている親は通常突然変異の影響を受け、病気になり、変化した遺伝子を受け取った子供も同じように病気になる。しかし、ALSのように人生の後半になってから発症する場合は、親が遺伝子変異を持っていることがわからないまま、別の原因で早く亡くなってしまうこともある。

図4-1 常染色体優性遺伝。片方の親は変異した遺伝子(染色体上の暗い色の遺伝子)を持っており、この病気を発症することになる。それぞれの子供は、罹患した親から50%の確率で変異した遺伝子を受け継ぎます。

米国国立医学図書館の許可を得て掲載している。

常染色体劣性遺伝

常染色体劣性遺伝では、遺伝子の両方のコピーに変異がなければ、関連する疾患を引き起こすことはできない。常染色体劣性遺伝では、ALS患者の両親はfALS遺伝子の片方のコピーに変異を有し、もう片方のコピーは正常である。このため、これらの親は変異のキャリアと呼ばれる。劣性遺伝のfALS遺伝子変異を持つ両親の子供は、25%、つまり4人に1人の割合でこの症状を受け継ぐことになる(図4-2を参照)。

図4-2 常染色体劣性遺伝。両親から一対の遺伝子(片方の染色体上の暗色遺伝子)のうち1つに変異を受けたが、正常な遺伝子も1つ持っているので、病気を発症することはない。それぞれの子供は、それぞれの親から突然変異した遺伝子を受け取る確率は50%であるが、2つの遺伝子の突然変異(両方の染色体上の暗い遺伝子)を受け取る確率は25%しかなく、その結果この病気を持つことになる。

米国国立医学図書館の許可を得て転載している。

X連鎖遺伝(エックスれんぞくいでん

性連鎖遺伝とも呼ばれるX連鎖遺伝では、fALSは母親を通じて男性の子供に遺伝する。女性には2本のX染色体があり、男性にはXとYの2本の染色体がある。男性は母親からX染色体を受け継ぎ、父親からY染色体を受け継ぎます。もし女性がX染色体上のFALS関連遺伝子の1コピーに変異を有していれば、ALSにはならないが、その変異が子供に受け継がれる可能性がある。この女性は保因者とも呼ばれる。もし息子がALS遺伝子の変異を持つX染色体を受け継いだ場合、ALSを発症する可能性が高い。もし息子が、ALS遺伝子に変異がない、あるいは正常なX染色体を受け継いだ場合、ALSを発症することはない。したがって、保因者の母親を持つ息子は、50%の確率で母親からALS遺伝子の突然変異を受け継ぐことになる。保因者の母親の娘も50%の確率でALS遺伝子の突然変異を受け継ぎますが、父親から正常なX染色体を受け継いでいるので、ALSを発症することはない。

図4-3 X連鎖遺伝。男性には1本のX染色体があり、女性には2本のX染色体がある。もし、女性が片方のX染色体に突然変異を持つ場合(片方の染色体に暗い遺伝子)息子は50%の確率で突然変異を持つX染色体を唯一のX染色体として受け継ぎます(したがって、この病気を持つ)一方、娘は50%の確率で突然変異を持つX染色体を二つのX染色体のうちの一つとして受け継ぎます。このような娘は母親と同様、病気にはかかりませんが、保因者となる。

 

fALSでは常染色体優性遺伝が最も多く、常染色体劣性遺伝は非常にまれであり、X連鎖遺伝はごく少数の家族で報告されているに過ぎない。

家族性ALSに関連する遺伝子はいくつあるか?

現在、家族性ALSに関連する遺伝子は17個以上見つかっている(表4-1参照)。しかし、これら17の遺伝子のいずれにも変異がないALS患者も存在する。このことは、いずれ発見されるであろう他の遺伝子がfALSと関連していることを意味している。ALSの遺伝子変異には、よく見られるものもあれば、非常にまれなものもある。興味深いことに、fALSの患者さんの中には、複数のALS関連遺伝子に変異がある人もいる。

前頭側頭葉型認知症に関連する遺伝子はあるのか?

ALSと同様に、前頭側頭葉型認知症にも散発性と家族性とがある。家族性FTLDはまれであり、常染色体優性遺伝をする。家族内にもALSやFTLDの患者さんがいる可能性がある。従って、家族歴を調べる際には、他の家族がALSであるかどうか、また、他の家族が認知症であるかどうかを尋ねることが重要である。FTLDの家族歴を検討する際に問題となるのは、家族が認知症であったと報告された場合、それがアルツハイマー型認知症であると考えられることが多いことだ。アルツハイマー型とFTLDを区別するためには慎重な検査が必要であり、この種の検査が行われていない可能性がある。

ALSと前頭側頭葉型認知症の遺伝的原因は関連するか?

ALSと前頭側頭葉型認知症の両方を発症している家族もいる。この場合、常染色体優性遺伝であることから、同じ遺伝子の変異が両疾患の原因となることが示唆される。いくつかの遺伝子が両疾患の原因となることが示されている(表4-1参照)。同じ遺伝子の突然変異がなぜ異なる神経細胞(ALSの神経細胞とFTLDの神経細胞)に影響を与えるのかは分かっていない。

家族性ALSかどうかはどうすればわかるのか?

遺伝性疾患における 「家族性」の定義は明確ではなく、遺伝のパターンに依存する。ALSの場合、最も広く受け入れられている定義は、ALS(またはFTLD)を発症した第一度または第二度の親族が1人以上いる場合に家族性であるとするものである。第一度近親者の例としては、親、兄弟姉妹、子供などが挙げられる。第二度近親者は、祖父母、孫、叔母、叔父、異母兄弟などである。相続のパターンの確実性は、家族の規模や個々のメンバーがどれだけ長く生きてきたかに依存する。大家族であればあるほど子供の数が多いので、発症した子供が生まれる可能性は高くなる。ALSは高齢者の病気であるため、家族の誰かが他の原因で比較的若くして亡くなった場合、ALSの症状が出るほど長くは生きられなかったかもしれない。逆に、高齢で発症した場合には、ALSであることが認識されず、「老齢」のせいとされる可能性がある。

もう一つ考慮すべきは、誰もがALSを発症する生涯リスクは、男性で350人に1人、女性で450人に1人であるということだ。つまり、もし家族の中に大きく離れたALS患者がいた場合(一、二親等以内の親族ではない)それらが2例のsALSである可能性がある。また、ALSの原因となる突然変異が、評価対象の患者さんで初めて起こり(つまり遺伝しなかった)今度はこの最初の罹患者から受け継がれる可能性もある。その結果、その人以前にはALSの家族歴はないことになる。全体として、ALS患者の20~25%は基礎となる遺伝子変異があり、75~80%は遺伝子の関与がないと推定される。

ALSの遺伝子検査は受けるべきか?

ALSを引き起こす、あるいはALSに寄与する遺伝子変異を特定する問題は複雑であり、新しい研究により変化している。現段階では、ALSや認知症の家族歴がない場合、約80%の確率でそのALSは散発性であり、子供には遺伝しないと考えられている。したがって、ALSや認知症の家族歴がない場合、ALSの遺伝子検査を受けるべきかどうかという質問に対する答えは「ノー」である。なぜなら、ALSに関連する遺伝子に変異が見つかる可能性は低いからである。重要なことは、17以上知られているALS関連遺伝子の検査が陰性であっても、まだ発見されていない遺伝子の存在を排除することはできないことだ。また、ALSの遺伝子検査は高価である。

ALSの家族歴がある場合、どの遺伝子に変異があるのかを調べるために遺伝子検査を行うことは価値があるかもしれない。しかし、ALSの家系では、既知の遺伝子のいずれにも変異がない場合もある。

家族性ALS患者の家族は遺伝子検査を受けるべきか?

ALSのリスクのある家族が遺伝子検査を受けるべきかどうかを決定することは困難である。まず、検査が有益であるためには、ALS患者における変異が同定されていなければならない。遺伝子変異の中には、ALSの進行を遅らせる可能性のある薬剤の臨床試験が可能になりつつあるものがあるため、遺伝子が同定された家族の遺伝子検査は重要な検討事項となっている。これらの投薬試験が有効であることが証明されれば、突然変異を持つがまだ症状の出ていない家族にも投薬が有効であるかもしれない。ALSにおける遺伝子の役割は、急速に研究が進んでいる分野である。もし、患者が遺伝子検査に興味があれば、神経科医に相談するか、遺伝学のあらゆる側面と検査結果が陽性または陰性であった場合の心理的な問題に詳しい遺伝カウンセラーに相談する必要がある。

第5章 ALSの運動進行

ALSはどのように進行するのか?

簡単に言えば、進行が予測される。進行の速度は患者によって大きく異なり、非常に速いもの(発症から死亡まで1年未満)から非常に遅いもの(何年もかかる)まである。最初の運動ニューロンがいつ死ぬかを知ることは不可能であり、ALSの生存期間は患者さんが最初に症状を認識した時点から測定される。進行性で致死的な疾患の生存期間は、一般に生存期間の中央値(最も一般的な疾患期間)で表される。ALSの場合、症状発現から2~4年である。これは、50%の患者さんがこの時期までに亡くなるが、50%の患者さんがこれより長く生きるということを意味する。生存曲線には「ロングテール」があり、10年以上生存している患者さんもいる(図5-1参照)。しかし、診断時に、ある患者さんがこの生存曲線のどの位置にいるかを正確に予測することはできない。

図5-1 ALS患者の生存曲線。横軸の時間0y(0)は症状発現を表す。縦軸は生存率である。生存期間の中央値(50%)は症状発現から2〜4年目に楕円で示されており、その範囲は様々な生存研究のデータに基づいている。

ALS患者さんの間で進行速度が異なる理由はわかっていない。生存期間が長いプラス要因は、年齢が若いことと、ほとんどが上位運動ニューロンの喪失である(PLSの患者さんは生存期間が長い)。負の因子(つまり、より短い経過を予測する因子)としては、発症年齢が高いことや、嵩上げされた発症が示唆されている。しかし、これらの要因は絶対的なものではなく、高齢で嵩上げされたALS患者の多くは、若年で四肢に発症した患者よりも進行速度が緩やかである。また、FTLDを併発したALS患者は、より短い時間経過をたどる可能性がある。ALSの症状は患者ごとに異なり、患者や家族はみな衰弱の進行が速すぎると感じている。

進行のパターンは、体の1つの部位から脱力が始まり、その部位のより多くの筋肉を巻き込み、さらに他の部位へと進行することだ。もしALSが腕や脚の脱力から始まったら、次に腕や脚の脱力を引き起こす可能性は同じである。もし手から始まった場合は、次にもう片方の手、そして脚が侵される可能性が高くなる。脚から始まる場合は、もう片方の脚、そして腕の順に影響が出るのが一般的だ。呼吸は病気の中盤に影響を受けるのが一般的で、呼吸困難は四肢の衰えよりもゆっくりと進行する傾向がある。また、程度の差はあるが、ほとんどの患者さんで会話に支障をきたする。

進行の程度はどのように測定されるのか

ALSの進行は、診療所では様々な方法で測定される。そのひとつは、前回の診察時から何が変わったかを患者に尋ね、特に機能の変化(例えば、言語、嚥下、手の使い方、歩行、呼吸など)について質問する方法である。このような質問は、神経科医や集学的クリニックの他の医師が、機能的な変化をどのように管理するかについて具体的な提案をするために重要である。患者や介護者は、進行や新たな課題に直面していることを十分認識しているので、彼らの立場からすると、集学的クリニックの最大の価値は、しばしば、病気を管理するための実際的な支援を受けることなのである。

以下に、体力と機能の測定方法について説明する。これらの測定結果は、診療後に患者さんにお渡しする診療要約書に記載されることがある。

筋力

診療所では、検査者が個々の筋肉を引っ張って検査する。0は筋力なし、5は正常、1,2,3,4はその中間のレベルである(プラスとマイナスの記号を加えて、より細かい段階的な筋力を示すこともある)。体の片側の筋肉が先に弱くなることがあるため、筋力の低下率を計算する研究では、腕と脚のすべての筋肉のスコアを合計して平均している。患者さんは定期的に検査を受け、そのスコアを時間に対してグラフ化したところ、合計筋力の損失は直線的に推移し、筋力が直線的に低下していることが示唆された。筋力低下の速度は、急速なものから緩慢なものまで、患者によって異なる。静的筋力の測定は、機能的筋力や使用可能筋力を反映しないため、これらの数値の変化は、医師にとっては有益でも、患者さんにとってはあまり有益ではない。

機能的評価尺度

ALSFRS-R(ALS機能評価尺度改訂版)を用いて進行度を測定するのも一般的な方法である。この尺度は、診療所での診察時に診療所職員が頻繁に記入するものである。この尺度は、ALS治療薬の臨床試験におけるエンドポイントとして開発された(第17章参照)。この尺度は、患者の体の部位ごとに、顎関節機能(発声、唾液過多、嚥下)手指機能(筆記、道具の取り扱い、着替え)脚機能(着替えと衛生、ベッド上での移動、歩行と階段昇降)呼吸(息切れ、補助呼吸器の使用)を評価するものである。これらのサブスコアからトータルスコアが算出される。総スコアを時間に対してプロットすると、一般に各患者の進行はかなり直線的であるが、その割合は患者によって著しく異なる。患者によっては自分のALSFRS-Rの値をプロットする人もいるが、正確ではないかもしれない。正確さにかかわらず、この方法は患者の幸福感を高めるものではないので、勧められない。

私の症状はどのくらい早く進行しているのか?

ALSは一直線に進行するという研究報告がある一方で、患者の中には、例えば歩行能力の急速な低下など、明らかに衰弱が加速していることを説明する人もいる。このような急激な変化を説明する1つの方法として、患者さんは歩くことに苦労しており、「ただ」歩けるだけだったのが、わずかな筋力の低下によって、もはや歩くことが不可能な閾値を超えたということがある。(これは「らくだの背骨を折るわら」という表現を思い起こさせるが、小さな重りが1つ増えるだけで、その動物にとっては負担が大きくなる。) また、1日に多くのことを行うと、元の体力に戻るまでに数日かかることもある。

スティーブンは、だんだん歩行が困難になり、ある日突然、安楽椅子から出られなくなった。彼は、自分のALSが加速度的に進行していることに苛立ちと恐怖を感じていた。妻は、彼が数週間前から椅子から立つのに苦労していたこと、そしてこの日が助けを必要とした最初の日であったことを思い出した。また、その日はたくさん歩いたので疲れていたこともわかった。翌日、彼はなんとか自力で起き上がることができたが、妻と一緒に家具店に行き、電動昇降機能付きの快適な椅子を探したそうだ。

ALSの管理は、進行性の負担が大きいため、病気の進行が早く見えることもある。初期の段階では、会話や食事に時間をかける、入浴や着替えのペースを遅くする、ゆっくり歩くなど、比較的容易に進行に対処することができる。弱さの程度が大きくなると、基本的な動作により多くの努力が必要となり、管理戦略として、理解できない言葉を繰り返す、食べ物を噛みやすく飲み込みやすいように小さく切る、着脱しやすい服を着る、杖や歩行器を使って歩く、などが考えられる。もうひとつの簡単な対処法は、手に負えない状況を避けようとすることだ。

ロイスは以前、公衆トイレに入り、トイレの個室のドアの掛け金を回して用を足したことがある。その時、彼女は親指の力が足りず、掛け金を開けられないことに気づき、助けを呼ぶことを余儀なくされた。声が出にくいので、酔っているように聞こえたのだろう、親切な女性がきれいな服を着ているにもかかわらず、トイレのドアの下にもぐりこんで鍵を開けてくれた。

病気の後期には、日常的な活動でさえ大きな困難を伴うことがある。このようなとき、介入や耐久性医療機器が非常に役に立つ。例えば、言葉が通じない場合のコミュニケーション機器の使用(第11章参照)食事が困難になり体重が減少した場合の胃ろうの使用(胃ろうは食事のストレスを軽減し体重増加につながる)(第9章参照)歩行が困難になった場合の歩行器や車椅子の使用は、転倒を減らし安全性と自立性を高める(第12章参照)などがあげられる。

ALSは良くなるのか?

これもよく聞かれる質問 ごくまれに患者さんの症状が改善したという報告もあるが、一般的には2つのカテゴリーのいずれかに当てはまる。1つは、患者が一時的に強くなったと感じる場合である。ALS患者の場合、機能が改善する時期があることを報告することがあるが、患者にも良い日と悪い日があることは明らかである。患者さんの中には、数ヶ月間、進行が止まったように見える人もいる。残念ながら、持続的に改善する患者さんは非常に稀である。

もう1つは、インターネット上でALSが治ったという報告である。これらの報告は、初期の症状や診断に関する情報が含まれていないため、客観的な評価は困難である。なぜなら、下位運動ニューロンや上位運動ニューロンが失われた場合、これらのニューロンは再生されず、筋力も元に戻らないからである。

ALSの病期分類はあるのか?

患者さんから、自分のALSがどの段階にあるのかという質問を受けることがよくある。癌などのいくつかの病気には病期分類が用いられている。癌の場合、病期分類では、癌がどこにあるのか(どの臓器)広がっているのか、体の他の部位に影響を与えているのかなどを説明する。ALSではこれらの要素は問題にならない。ALSの病期分類はあるが、それは第二の手足が侵されているか、胃ろうや人工呼吸が有効かどうかといった機能的な変化を追跡するものである。このような尺度は研究用であり、臨床や患者には役立たない。

第6章 ALSの非運動機能

ALSは上下の運動ニューロンの喪失による痙縮と脱力を伴う運動ニューロン疾患と考えられているが、ALS患者の中には運動以外の特徴を持つ患者もいる。非運動機能とは、運動ニューロン以外の細胞の変性に起因する問題である。非運動機能の例としては、FTLD、情緒不安定、腸や膀胱の機能の問題、疲労、気分の変化、睡眠障害、涙、発汗、皮膚の変化などが挙げられる。

前頭側頭葉型認知症とは?

FTLDについては第1章で紹介したが、ここで詳しく説明する。認知症と聞くと、アルツハイマー型認知症が思い浮かぶが、それ以外にもFTLDのような認知症がある。アルツハイマー型認知症が最も多く(認知症患者の約75%)FTLDが2番目に多く(約15%)珍しいタイプもいくつかある(約10%)。アルツハイマー型認知症はALSとは関係ないが、前頭側頭葉型認知症はALS患者の40%から50%に程度の差こそあれ認められる。前頭側頭葉型認知症は、脳の前頭部と側頭部にある神経細胞の変性によって生じる(図1-1参照)。

前頭側頭葉型認知症の特徴とは?

前頭側頭葉型認知症には、行動性認知症、意味性認知症、進行性非流動性失語症の3つの型がある。ALSに最もよくみられるのは行動性認知症だ。行動変容型の特徴は表6-1に示すとおりであるが、ALS患者においては、観察される特徴の数とその重症度は著しく異なる。ALSでは珍しいことだが、極端な例として、神経科医にすべての症状が顕著に現れ、FTLDと診断された患者がいる。その後、筋萎縮と筋力低下を指摘され、ALS(FTLD + ALS)の診断が追加される。ALSと診断された後、神経科医が表6-1に示すような特徴を指摘することは、より一般的である。このような症状が軽い場合、その患者は前頭側頭葉症候群であり、完全な痴呆ではないと考えられる。時折、家族は、患者が衰弱が始まる前に社会的活動から離れ始めたと回想する。本書では、FTLD という用語を、完全な認知症とそれ以下の症候群の両方に使用する。

表6-1 前頭側頭葉型認知症にみられる症状の程度はさまざま
  • 言葉の出力低下
  • 社会的相互作用の質の低下
  • 無気力
  • 感情表現の変化
  • 注意力散漫
  • イライラしやすい
  • 利己的
  • 無関心
  • 反復的/定型的な活動
  • 強迫的な行動
  • 食欲不振/食生活の変化
  • 問題解決(意思決定)の困難さ

なぜALS患者の中には、上下の運動ニューロンの消失に加え、前頭葉や側頭葉の神経細胞の消失が見られるのか?また、なぜ重症のFTLDと軽症の患者がいるのだろうか?この2つの疑問に対する答えはまだ出ていないが、現在研究が進められている。興味深いことに、パーキンソン病のような他の神経変性疾患の患者さんも、動作困難が始まってから何年も経ってから認知症を発症するのである。

前頭側頭葉型認知症はどのように診断されるのか?

前頭側頭葉型認知症は、いくつかの方法で診断することができる。ひとつは、診察時に表6-1に示したような特徴を観察することだ。例えば、医師はALSの重症度について話すとき、患者が比較的無関心である(質問が少ない)ことに気づくかもしれない。また、家族への聞き取り調査では、患者が以前より積極的でなくなり、話す言葉も少なくなった(あるいはおしゃべりになった)ことを指摘することができる。

もう一つの方法は、クリニックで簡単な(10~15分)スクリーニング質問票を実施することだ。この質問票では、前頭葉と側頭葉の機能を評価する。このようなスクリーニング問診表は数多くあり、各クリニックで特定のものを使用することができる。

第三の方法は、脳のどの部分が影響を受けているかを特定するために、大規模なバッテリー(一連の検査)を実施する方法だ。この検査は、症状が重く、完全なFTLDと診断される場合に推奨される。検査は通常、神経心理学者によって行われ、数時間かけて行われる。神経科医はすべてのデータを分析し、どのようなタイプの認知症であるかを判断する。

脳磁気共鳴画像(MRI)検査では、前頭葉と側頭葉の萎縮が見られることがあるが、これは完全なFTLDの場合にのみ認められ、軽症の場合は認められない。

なぜ前頭側頭葉型認知症の診断が重要なのか?

ALS患者が前頭側頭葉変性症の要素を有しているかどうかを判断することは、家族が観察した患者のある種の行動を説明するのに役立つからである。介護者や家族が対処するのが難しい行動もあるが、それが患者の手に負えないものであることを確認することで、家族を安心させることができるのである。

ジョンさんと妻のキャロルさんは、なぜジョンさんの手が弱っていくのかに注目した。ALSの診断が下りた後、キャロルは彼の性格が変わったことに気づいた。彼はもはや「できる男」ではなく、自分の中に引きこもってしまったのだ。キャロルは当初、この変化をALSの診断のせいだと考えていたが、毎日の着替えを手伝ううちに、彼がだんだんせっかちになってきたことから、自分の力に疑問を持ち始めた。彼の性格の変化が前頭側頭葉の症状の反映であることが明らかになると、キャロルは自分に対する彼の否定的な発言を真に受けずに済むようになった。

意思決定の困難は、FTLDの重要な要素であり、患者が自分のケア、安全、幸福について決定できるかどうかという疑問を生じさせる。例えば、患者が歩行補助を待たず、歩行補助具やその他の介入を勧められないために、頻繁に転倒することがある。また、嚥下困難で体重が減少しているにもかかわらず、胃ろうを勧めるのを先延ばしにしている患者もいる。問題は、このような例が、患者が合理的な判断を下せないことによるものなのか、それとも患者が自律性を頑固として表現しているのか、ALSの進行性の要素を認めたくないのか、ということだ。

単純な状況では、家族が外交的に患者を説得して「良い」選択をさせることができるかもしれないし、集学的クリニックの専門家による支援も有効であろう。複雑な状況では、FTLD患者が自分の安全や幸福について決断できるか、臨床試験に参加し、終末期の選択をするのに十分な理解力があるかということが問題となる。簡単な答えはなく、神経科医や家族にとって異なる選択が明白に思える場合でも、患者の自律性を尊重しなければならない。このように、自律性と無能力の間には、容易に解明できないグレーゾーンがある。家族が保佐人の選任を検討するのは極端なケースに限られ、その場合、保佐人申請者は患者が無能力であることを証明する必要があると思われる。

前頭側頭葉型認知症の症状はどのように治療されるのか?

表6-1にあるような症状は、患者さんによって大きく異なる。患者さんによっては、症状が軽く、介護に支障をきたさない方もいる。また、介護に支障をきたす方もいらっしゃいる。FTLDに特化した薬剤はない。行動が問題となる場合には、精神障害に用いられるさまざまな薬剤を、通常は低用量で試すことができる。神経科医に問題点を説明した上で、家族が選択肢を検討することが重要だ。治療の柱は、行動上の問題に忍耐強く取り組むことだが、これは困難で、症状が介護者や家族の苦痛になることがある。

仮性球脊髄炎とは?

偽球状感情(PBA)は、情緒不安定とも呼ばれ、患者さんがコントロールできないほど笑ったり泣いたりする衝動が起こる。程度の差はあるが、ALS患者の約50%にみられる。PBAは他の神経疾患にもみられ、その原因となる神経細胞はまだ十分に特定されていない。

偽球麻痺の特徴とは?

笑いや涙の衝動は、通常、ユーモラスな状況や悲しい状況によって引き起こされるが、刺激の程度は軽く、反応は過度に旺盛な場合がある。患者は通常、笑いや泣きの勢いが示唆するような感情移入を感じておらず、笑いや泣きを止めたいときに止めることが困難な場合がある。泣くことは、感情的な泣きのようなカタルシスによる救済をもたらさない。極端な話、泣いたり笑ったりするのが簡単で、止めるのが困難なため、効果的なコミュニケーションがとれなくなることもある。興味深いことに、ALSの人はとても “いい人 」に見えると言われることがある。この観察に対する一つの説明は、PBAによる笑いやすさの結果、いつまでも笑顔でいることで、いい性格をしていると解釈されることだ。

もうひとつは、あくびの回数が増え、あくびの幅が大きくなるという症状である。なぜ誰もがあくびをするのか、なぜALSであくびが増えるのか、その理由はわかっていない。

ロイスは診断後まもなく感情的になり、以前なら気にならなかったようなことでも、笑ったり泣いたりすることがあった。ある印象深い出来事は、家族のオウムが人の肩や手から別の人の肩や手に飛んでいったことだ。ロイスは笑い出して、止まらなくなった。ロイスの反応は激しかったが、皆は笑い、楽しい時間を過ごした。ALSが発症する前であれば、彼女はこのような体験に愕然としただろうが、ロックされたトイレの個室での体験(第5章参照)のように、他にも同様のエピソードを経験している。

仮性球麻痺はどのように診断されるのか?

医師にとって、ある患者のPBAの存在は、診療所での診察で明らかである。それ以外の患者に対しては、患者や家族に、より稀な現象について質問することが有効である。診療所で行う簡単な質問表は、PBAの症状がないか、軽い症状か、顕著な症状かを判断するのに役立つ点数を提供する。この質問表は、治療の効果を判定するために使用することができる。

なぜ仮性球麻痺の診断が重要なのか?

患者さんは、人前で急に笑ったり泣いたりするのを抑えられなくなり、恥ずかしくなって、二度と人前に出たくなくなることがある。診断がつけば、治療が可能になる。

仮性球麻痺はどのように治療するのか?

PBAの原因は完全にはわかっていないが、上位運動ニューロンの喪失に関連している(ただし、それが原因ではない)。神経伝達物質のレベルの変化が原因であると考えられている。神経伝達物質のレベルに影響を与える薬は、PBAの治療に有効である。つの薬が利用可能である(表6-2)。アミトリプチリン(商品名エラビル)は抗うつ薬であり、うつ病とは無関係のALSの症状の治療に多くの用途がある。ヌエデクスタは、デキストロメトルファンとキニジンの2剤併用薬である。デキストロメトルファンは活性のある薬物であるが、通常、血流中で非常に急速に分解される。キニジンはデキストロメトルファンの分解を阻害し、十分な量の脳への到達を可能にする。

表6-2 偽球麻痺の治療に用いる薬物

薬剤 供給方法 製剤 破砕可能 投与頻度 副作用

アミトリプチリン(エラビル) 処方錠 あり 25~50mg 夜 抗コリン作用あり

デキストロメトルファン/キニジン (ヌエデクスタ) 処方錠 いいえ 20/10mg 1日2回

ベティは一般に内向的であったが、PBAも持っていた。彼女は友人の娘の結婚式に出席し、式の最中に笑い出してしまった。言うまでもなく、彼女は非常に恥ずかしがり、それが自宅から出る最後の行事だと言った。このエピソードは、次の診療所で話し合われ、ベティはよりコントロールしやすくなる薬を処方された。数ヵ月後、彼女は恥ずかしい思いをすることなく、別の結婚式に出席することができた。

ALSは腸や膀胱の機能を変化させることができるのか?

ALSでは、患者が失禁することはないが、機能の変化が起こることはある。ごく一部の患者さんは、尿意切迫感や時に便意切迫感を訴える。これは、脚力低下や歩行速度の低下により、トイレに行くことが困難な患者が、トイレに行きたいという強い欲求を持つことを意味する。このような尿意切迫感の原因はわかっていないが、おそらく過活動膀胱や過活動結腸である可能性がある。通常、切迫感とトイレに着くまでの我慢は管理することができる。乳児は排尿や排便のコントロールができないが、数年のうちにコントロールができるようになることがわかっている。したがって、ALSにおける尿意切迫は、脳の一部の神経細胞の喪失によるものと思われるが、どの神経細胞が関与しているかは不明である。尿意や腸の切迫感を軽減するために多くの薬剤が処方される(第13章参照)。

ALS患者の中には、夜間に頻繁に膀胱を空にする必要があり、患者と介護者の両方の睡眠を妨げると言う人もいる。なぜこのような頻度の増加が起こるのかは不明である。錠剤を飲み込むとき以外は、夜遅くの水分摂取を控えることは、この症状を管理するための1つの方法である。その他の方法としては、ベッドサイドの便器や、男性の場合はベッドサイドの小便器を使用することだ。男性は、夜間に外付けカテーテルまたはコンドームカテーテルを使用することも有効である。患者は、よりよい睡眠をとるため、また介護者の負担を軽減するために、頻尿が問題になった場合は医師に報告する必要がある。

ロイスは、夜間の尿意切迫感に著しい問題を感じていた。特にトイレに行く必要がないのに、夜中に何度もトイレに連れて行くのは、夫のレイさんにとって大変な負担になっていた。そこでレイが考えたのが、ベッドの横に便器を置くことだった。ロイスが衰弱して便器への移乗を介助できなくなると、ロイスを何度もベッドに上げ下げすることによる負担を軽減するために、低いベッドも購入した。

ALS患者は便秘になることが多いが、これはいくつかの要因によるものと思われる。一つは、筋力低下による全身運動不足であり、これはなかなか改善されない。もう一つの要因は、水分摂取量の減少であり、これは歩行困難のためにトイレに行く頻度を減らそうとした結果かもしれない。3つ目の要因は、運動以外の症状の治療のためにALS患者に投与される薬剤の抗コリン作用による副作用である。抗コリン作用のある薬と便秘の治療法については、第13章で説明する。

なぜこんなに疲労感があるのか?

ALS患者の中には、体力が低下しているにもかかわらず、 著しい疲労感を覚える人がいる。このような疲労感にはいくつかの理由が考えら れる。第一に、身体的な働きが低下しているにもかかわらず、 衰えた筋肉が強いときよりも強く働いているため、以前より多くのエ ネルギーを消費している。患者さんや医師は、クリニックの検査で明らかに弱い筋肉に注目するが、検査では「強い」と思われる他の筋肉も、実はALS以前より弱っているのである。したがって、これらの働き者の筋肉は、より大きな疲労を助長しているのである。筋力低下による疲労を軽減するためにできることは少ないが、その根本的な要因を理解することで、イライラを軽減することができるかもしれない。

ALSには「エネルギー収支」という考え方があり、患者さんには1日に必要なエネルギーの「許容量」があり、衰弱が進むにつれて減少していくと考えられている。一日の早い時間に大量のエネルギーを消費すると、一日の終わりには疲労が残ってしまう。一日を通して予算を組むことで、一日の終わりの活動(来客の対応など)のためのエネルギーを残すことができる。

もう一つの疲労は、中枢性疲労と呼ばれるものである。これは、筋力の低下や活動量の多さに起因しない疲労感だ。中枢性疲労は、神経伝達物質の変化によるものと考えられ、多くの伝達物質が関与している可能性がある。中枢性疲労は、気分の低下や抑うつ状態によって誇張されることがある。気分を高揚させる薬物療法が有効であり、この問題については、治療を行う医師と一緒に検討する必要がある。

ALSはうつ病になる可能性がある。自分がうつ病であるかどうかは、どうすればわかるのだろうか?

患者本人および介護者の気分はALSに影響される。まず診断のショックがあり、次に喪失感があり、そして家族と力を合わせて困難に対処し、最後に最終段階を乗り越えることになるのである。人の気分には多くの要因が影響する。ALSに関連する新たな問題にどう対処するかは、過去に困難な問題にどう対処したかにもよる。ALS以前からうつ病の問題を抱えていた患者もおり、診断時に気分障害の薬を服用していた、あるいは服用している患者もいる。ALSの診断と経過により、以前からあったうつ病が再発または悪化することがある。

興味深いことに、ALS患者においてうつ病は比較的珍しく、うつ病のスクリーニングテストでうつ病の範囲に入るのは約15%である(このうち非常にうつ病の範囲に入る患者はごく少数である)。人間の精神は非常に強固であり、人は困難に直面しても意味を見出すことができる。ALS患者の中には、自分にとって重要なことに集中し、人生にさらなる意味を導き出すことができるため、それを贈り物と考える人もいる。また、事前に十分な告知ができるため、大切な人に最後のメッセージを伝えることもできる。

人の気分は非常に重要であり、うつ病と診断される前に多くの要因を考慮する必要がある。その要因のひとつに将来への不安があり、これと関連して、あまり信頼できない情報源から得た不正確な情報がある。したがって、神経科医をはじめとする集学的なクリニックで、いつ何が起こるかについて率直な質問をすることが不可欠である。また、神経科医は正確な答えを持っていないかもしれないが、有用な情報を提供することができるはずであることも理解しておかなければならない。痛みは、適切にコントロールされないと、気分に悪影 響を与えるもうひとつの要因である(第13章参照)。3つ目の要因は睡眠であり、ALSでは様々な理由で睡眠が妨げられることがある(第13章参照)。

これらの問題をすべて考慮すると、ALS患者のかなりの割合で、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)などの気分を高揚させる薬物が有効であると考えられる(第13章を参照)。また、ALSは介護者の気分にも影響を与え、それが患者にも影響を与えることがある(第16章参照)。

なぜ皮膚の変化に気づいたのだろうか?

患者さんや介護者が皮膚の変化についてコメントするのは珍しいことではない。皮膚は複雑な組織で、汗腺や涙腺につながる一連の小さな神経が通っている。これらの神経は自律神経系(不随意神経系)の一部であり、皮膚の機能を含む多くの身体内部機能を制御している。ALSの衰弱の原因である大きな運動神経とは異なるが、小神経にも変化が見られる。自律神経系にも同様の変化が起こり、他の多くの神経変性疾患でも研究されているが、ALSのこれらの変化についてはほとんど研究されていない。

なぜ皮膚が鱗状になるのか?

ALSでは顔の皮膚が脂っぽく感じたり、眉毛や髪の生え際にフケが出たりすることがある。これらの症状も自律神経系の変化によるものである。洗浄やフケ取りシャンプーで対処できる。

ロイスは、肌の乾燥がひどくなったことを気にして、入浴回数が多すぎると思い、入浴を全くしなくなった。この心配は、軽度のFTLDと相まって、彼女の個人的な衛生習慣を著しく変化させる結果となった。入浴回数が多いことが原因ではない、ということを説得するのは容易ではなかった。そこで、娘と一緒にシャワーを浴び、その後にローションを使うことを提案したところ、ロイスは通常の入浴を再開することになった。入浴が衛生上必要なことであることを、多職種が集まるクリニックの看護師が確認し、ロイスにとって入浴はもはや問題ではなくなったのである。

なぜこんなに汗をかくのだろう?

ALS患者のごく一部には、顔や上半身に大量の発汗が見られることがある。涙と汗は、涙腺と汗腺を活性化させる神経を必要とする。ALSでは運動ニューロンが活性低下して死んでしまうのとは対照的に、これらの神経が過剰に活性化すると、過剰な発汗が起こる。発汗は、涼しい環境、例えば扇風機の風を当てたり、汗を拭き取ったりすることで管理することができる。

なぜ目がチカチカするのか?

ALS患者のごく一部に、過剰な涙や目がチクチクする感覚を訴える人がいる。しみる原因ははっきりとはわかっていないが、おそらく過剰な涙(必ずしも涙がいっぱい出るわけではない)や皮膚からの油分が目に入ることによって目が刺激されることを反映していると考えられる。湿った手ぬぐいやティッシュで目を拭けば、しみるような感じはなくなる。腕の力が弱い患者さんは、おそらく目を簡単に拭くことができないため、より頻繁にしみることを説明する。

なぜ頬を噛んでしまうのか?

多くのALS患者が、以前より頬の内側や舌を噛むようになったと述べている。これは、上位運動ニューロン喪失による噛み締めのコントロール不良か、下位運動ニューロン喪失による舌や顔の筋肉の衰えによるものと思われる。

なぜ手や足が赤くなったり、腫れたり、冷たくなったりするのか?

手や足の筋肉が弱くなると、その部分の動きが悪くなる。その結果、手や足が赤くなり(紫色になることもある)腫れ上がり、触ると冷たくなることがある。赤くなるのは、手足を使わないでいると、皮膚に血液がたまるためである。腫れは、通常蓄積される体液をリンパ系で移動させる能力が低下するためである(飛行機や車の移動など、動きが制限されると誰でも足が腫れることに注意しよう)。冷えは、弱った筋肉が温かい血液をあまり必要としないためである。これらの変化は、血液循環の異常によるものではなく、有害なものではない。水薬で治療する必要はないが、圧迫ホースや圧迫手袋を着用することで、赤みや腫れを軽減させることができる。

深部静脈血栓症(血栓)の心配をする必要があるか?

深部静脈血栓症(DVT)とは、深部静脈にできた血の塊のことだ。ALS患者にも血栓ができることはあるが、まれなケースである。上記の赤みや腫れは、手足を動かさないことによるもので、血栓によるものではない。下腿(足首より上)大腿、上腕に著しい痛みを伴う腫れがある場合は、その痛みが深部の血栓によるものかどうか、速やかに医師の診察を受ける必要がある。

皮膚の褥瘡を心配する必要はあるか?

体が動かなくなると、体勢を変えることができなくなるため、皮膚が破壊され、褥瘡(じょくそう)になることがある。しかし、ALSでは、著しい筋力低下により体位変換ができなくなったとしても、褥瘡ができることは非常にまれである。このことは、ALSに特有の皮膚細胞や皮膚のすぐ下にある細胞(皮下組織)に、皮膚の破壊を防ぐための変化があることを示唆している。皮下組織のコラーゲンに変化が見られるという研究結果もある。とはいえ、ALS患者において骨部の発赤や初期の皮膚破壊の有無を検査することは重要である。

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