Nail disorders in older people, and aspects of their pharmaceutical treatment
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27180233/
2016年10月30日
グラフィカル・アブストラクト
- 肥厚した足の爪（上)
- 爪真菌症（左下）
- 指の爪の乾癬（下)
要旨
本論文の目的は、加齢が爪ユニットやその障害、治療に対する反応にどのような影響を与えるかを探り、爪甲のドラッグデリバリーに関する文献の中で加齢に関連するギャップを明らかにすることである。加齢は爪に明らかな変化をもたらすが、その中には老齢に起因するものもあれば、加齢に伴ってパンデミックする病気や疾患に起因するものもある。爪板の色、輪郭、厚さ、脆さ、表面の特徴、細胞の大きさ、化学組成、成長速度などの変化があり、足の爪と指の爪では異なる影響が見られる。疾患に関しては、最も一般的な爪の疾患である爪水虫の発生率が高齢者ではかなり高くなる。同様に、加齢とともに爪がもろくなることも多くなる。一方、加齢と爪乾癬の発症率に関する文献には結論が出ていないが、高齢になると爪乾癬が生活の質に与える悪影響が減少することは明らかである。爪乾癬の治療には、局所療法と全身療法があり、併用されることもある。全身療法には、全身への悪影響、薬物相互作用、モニタリングの必要性などの欠点がある。これらの欠点は、併存疾患や他の薬を服用している可能性の高い高齢者にとっては特に問題となる。局所療法はこのようなデメリットを回避することができる。しかし、市販されている製剤の成功率は低く、高齢者はその塗布に手助けを必要とするかもしれない。また、高齢者の日常的なケアとして、定期的な爪の点検と手入れを行うことが提案されている。これにより、問題を早期に発見し、治療することができるからである。
1. 爪ユニット
爪は、爪甲、爪床、爪溝、骨下、爪母から構成されている（図1）。繊細な指先や足先を外傷から守り、繊細な触覚を実現し、引っ掻きやグルーミング、護身、美容器官、道具として使用されるが [1-13] 、理想的には外傷を防ぐための道具としては使用しないことである。生きている爪の基質が（死んだ）爪板を作り、爪板は爪床（爪板の下にある非常に薄い上皮）にしっかりと固定される。爪板はまた、外側と近位のそれぞれの端で爪板を囲んでいる外側爪溝と近位爪溝によって支えられている。近位爪溝の背側の表面はキューティクルと連続しており、キューティクルは爪板の表面に強く付着して、外因性物質の侵入を防ぐ物理的なシールとなっている。爪甲の遠位端には、爪甲の自由端の下にある、爪甲が爪床から分離し始める領域である爪甲下部がある。爪全体は遠位指骨に固定されており、血液やリンパ液の流れがよく、神経も豊富に通っている[1-11]。爪の病気には、これらすべての構成要素が関与している可能性がある。しかし、爪板は、爪ユニットと最も関連性が高く（一般的にはネイルと呼ばれている)加齢や病気の状態で最も明らかな変化を示すという事実から、一般人や医療関係者から最も注目されている。
爪板は生涯を通じて、平均して1ヶ月に3mm（指の爪)1ヶ月に1.5～1mm（足の爪）の割合で成長する[2]。一般的に、指の爪は6ヶ月、足の爪は12〜18ヶ月で完全に伸ぶが、伸びる速度は、性別、年齢、妊娠、病気、栄養などの多くの要因に影響される。また、指の爪板は母趾（遠位端で最大1mm）よりも薄い（遠位端で0.5mm）[14]。爪甲は透明であるが、通常は爪床の毛細血管網によってピンク色に見える。爪板は硬いが，わずかに弾力性があり，縦方向（成長方向）と横方向（成長方向に直角）の両方に曲がっている。その大きさ、形状、厚さ、表面の隆起、曲率、柔軟性などの機械的特性は、個人内や個人間、部位（指・足指)病気の状態や季節などの内因性・外因性の要因によって大きく異なる。背側，中間部，腹側の3つ（一部の研究者によれば2つ[15]）の異なる平行な層から構成されており[16-18]，80～90層の死んで平らになった角質化した細胞と，細胞間の「セメント」（タンパク質および／またはムコ多糖類[4]からなると考えられている）からなっている。ケラチンは爪甲の大部分を形成しており[19, 20]、次いで水分（5%-30%, [21, 22])脂質（成人では5% w/w以下）[20, 23]、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、塩素、セレン、フッ化物などの少量の元素が含まれている[24, 25]。
2. 高齢者の爪の変化と疾患・障害
爪の障害は、新生児の爪板が全くない、または部分的にない状態から、高齢者のひどく歪んだ爪板まで、すべての年齢層に見られる。爪の疾患には、色の変化などの良性のものから、外科的切除が必要な腫瘍などの極めて重篤なものまである。また、それほど重篤ではないように見えても、長期にわたり治療に難渋し、患者の身体的・精神的に影響を及ぼすものもある。症状としては、爪溝が腫れて炎症を起こしたり、爪板が過大または過小に湾曲していたり、過度に厚くなっていたり、硬くなっていたり、柔らかくなっていたり、破れやすくなっていたり、縦方向または横方向に縁取られていたり、ピット（爪板の浅い窪み）に覆われていたり、爪床から剥離していたりする。これらの症状は、化学物質（医薬品を含む)感染症、外傷、先天性・遺伝性・全身性・局所性疾患など、さまざまな要因によって引き起こされ、爪単位の構成要素のすべてまたは一部のみに影響を及ぼすことがある。
加齢は爪に明らかな変化をもたらすが、その中には本質的に老齢に起因するものもあれば、糖尿病、免疫力低下、末梢血行障害、外傷、バイオメカニクスの異常など、加齢に伴ってパンデミックする他の疾患・条件に起因するものもある[26-28]。
加齢に伴う明らかな変化は爪甲の色で、淡いピンクから黄色、灰色、白へと変化し、外観はくすんで不透明になる。高齢者の中には、月桂樹がなく、近位部が白く、中央部に正常なピンク色の帯があり、遠位部の自由端が不透明な「ナポリタン」爪板を示す人もいる [29]。複数の横方向の白帯または縦方向の暗帯を有する爪板も報告されている [30, 31]。組織学的検査では、爪板のケラチノサイトのサイズ（面積）の増加 [32, 33]、およびpertinax body（ケラチノサイトの核の残骸）の数の増加 [34]が明らかにされている。爪甲の化学組成も変化し，加齢に伴って炭素含有量が増加し，窒素含有量が減少する[35]。総脂質量には大きな変化はないが，総脂質量を構成するさまざまな脂質分画の割合は，加齢とともに変化していく[23]。爪床では、血管の肥厚と弾性組織の退化が見られる[34]。
加齢に伴い、爪板の成長速度も遅くなる [14, 36] 。高齢者の中には、視力の低下や、爪、特に足の爪の手入れに必要な手先の器用さや柔軟性の低下により、手足の爪を切るのに問題を感じる人がいるため、これは優れた進化的反応といえるかもしれない。足の爪を切る際の問題は、足の爪が年齢とともに厚くなるという事実によってさらに悪化する可能性がある[37]。また、足の爪は厚くなるにつれて横に湾曲し、ラムズホーン型のジストロフィー（onychogryphosisと呼ばれる）として現れることもある[38]。陥入爪は、高齢者によく見られる問題でもある[38]。足指への外傷や合わない靴も、高齢者、特に抗凝固療法を受けている患者では、爪下血腫を引き起こす可能性がある[38]。
足の爪とは対照的に、指の爪は一般的に加齢とともに薄くなり [37]、縦方向 [27, 28]および横方向 [39]ともに湾曲しなくなる。爪板には縦方向の隆起が増加し、これが遠位端での割れにつながり、その後、日常生活に支障をきたすことがある[34]。爪板の層が遠位端で水平に剥がれることもよくある。爪板の脆弱性の増加を特徴とする脆性爪の発生率は、加齢とともに増加し、60歳未満の19%に対し、60歳以上の35%が脆性爪を報告している[40]。しかし、性別による影響はかなり大きく、年齢による影響は男性の方が顕著である。若い男性（60歳未満）の12%が脆い爪を報告したのに対し、60歳以上の31%が脆い爪を報告し、若い女性（60歳未満）の29%が脆い爪を報告したのに対し、60歳以上の36%が脆い爪を報告した[40]。爪がもろくなる原因は正確にはわかっていないが、水や特定の化学物質に繰り返しさらされること、ネイル化粧品や化粧落としの使いすぎ、積極的なマニキュアとの関連が指摘されている[41]。
一般の人々に最もよく見られる爪疾患は、爪真菌症（爪板および／または爪床の真菌感染症）であり、爪疾患全体の最大50%を占めている[38]。爪真菌症は指と足の両方の爪に感染するが、足の爪への感染の方がより一般的で、治療に対してより難治性であり、男性の方が女性よりも多く感染する[42]。足の爪の感染症の大部分は、皮膚糸状菌、特にTrichophyton rubrumが原因であり、次いで非皮膚糸状菌のカビやカンジダが原因となり、指の爪の感染症は主に酵母が原因となる[42, 43]。加齢は爪水虫の発生率に大きな影響を及ぼし、一般人口の10%、60歳以上の20%、70歳以上の50%までが罹患している[44]。トルコの老人ホームに入所している高齢者の集団における原因菌は、一般集団と同じ皮膚糸状菌T. rubrumであることが判明した[45]。加齢に伴い真菌感染症が増加するのは、免疫老化[46]のほか、糖尿病[47]や末梢血管疾患などの合併症の発生率が高いこと、爪の外傷が繰り返されること、爪の成長が遅いこと[48]、解剖学的部位の環境が良好であること、足の真菌感染症の発生率が高いこと[49]などの要因によるものと考えられ、これらの要因が真菌感染症のリザーバーとなっている可能性がある。
皮膚疾患に関連する最も一般的な爪の疾患である爪乾癬は、皮膚乾癬患者（ほとんどの人口の1〜3%が罹患する[50]）の80〜90%が人生のどこかの時点で爪乾癬を発症することを考えると、一般の人々にも共通する問題である[51]。症状としては、白斑、孔食、横溝、爪甲のサーモン色の「油滴」変色、爪甲剥離（爪床から爪甲が剥がれること)爪下角化症、飛沫出血、爪囲炎（爪のひだの炎症)爪の脆弱性、崩落、爪の脱落などがある [38]。加齢と爪乾癬の発生率については相反する報告があり、ある論文では高齢の乾癬患者では爪の変化の発生率が高いと報告しており[52]、別の論文では年齢の影響はないと報告している[53]。発生率に関するこのような曖昧さとは対照的に、爪乾癬は年を重ねるごとに生活の質への悪影響が少なくなることが明らかになっている[54]。
3. 高齢者の爪疾患の治療
爪疾患の治療は以下の通りである。
- i) 爪の変化の原因となる薬剤の交換などの原因除去
- ii) 脆い爪の管理のためのゴム手袋の着用や優しいマニキュアなどの予防措置
- iii) 巻き爪のための装具などのサポートの使用
- iv) 腫瘍の外科的除去
- v) 爪の変化を引き起こす全身疾患の治療（例えば、指の爪の棍棒化は、肺、心臓血管系、消化器系、肝臓などの疾患の症状であり、関連する疾患の治療が成功すれば、しばしば可逆的である[55])
- vi) 脆い爪に対するビオチンなどの栄養補給[26]、
- vii) 爪水虫に対するレーザーなどの装置による爪の局所治療
- viii) 薬剤を用いた爪疾患の局所および全身の治療
以下では、爪真菌症、乾癬、脆性爪について、特に高齢者を対象とした薬物治療について説明する。爪の薬物送達や爪疾患の治療に関するより一般的な情報については、[56-66]などのこの分野の多くのレビューを参照されたい。
3.1 全身治療
爪真菌症は、主にテルビナフィン、イトラコナゾール、フルコナゾールなどの経口抗真菌剤を用いて治療するのが最も一般的で、テルビナフィンは、その高い有効性と薬物相互作用の少なさから、英国で選択されている薬剤である。経口投与して全身に吸収された薬剤は、血管から爪床を経由して爪板に拡散する。テルビナフィンは通常、1日250mgを指の爪には6週間、足の爪には12～16週間投与する。イトラコナゾールは、爪に蓄積するという事実[67]から、通常、200mgを1日2回、1週間服用し、その後、連続したパルスの間に3週間の休薬を挟むという断続的な服用を行う。一般的に、指の爪には2回、足の爪には3～4回のパルスを投与する。フルコナゾールも同様に、週1回（150mg）を爪板が伸びるまで服用することが推奨されている（指の爪は6～9ヵ月、足の爪は9～18ヵ月）。成人におけるこれらの経口薬の成功率は、100%にははるかに及ばない。無作為化対照試験でプールされた真菌学的治癒率は、テルビナフィンが76±3%、イトラコナゾールが63±7%、フルコナゾールが48±5%と報告されている[68]。高齢者でも成功率に大きな違いはないようで、60歳以上（平均68歳）の患者グループを対象とした単盲検無作為化試験では、テルビナフィンの真菌学的治癒率は64%（95%信頼区間、57%～71%)イトラコナゾールの治癒率は63%（95%信頼区間、56%～70%）と報告されている[69]。高齢者では治療の成功率が低い（または低い）ことが決定的に証明されているわけではないが、足の爪が厚い（爪への薬剤の浸透が妨げられる)爪の成長が遅い（病気の爪が伸びるまでに時間がかかり、患者の意欲をそぐ)末梢血管疾患の可能性が高い（爪のユニットへの薬剤の輸送に影響を与える)ポリファーマシー（服薬アドヒアランスが低下することが知られている[70]）など、治療の成功率を低下させる要因は数多くある。さらに、皮膚糸状菌腫（高密度に詰まった厚壁の皮膚糸状菌の菌糸を含む角質化した腫瘤）や薬剤耐性の真菌胞子が大量に存在することも、治療効果の低下の予測因子であるが、高齢者では罹患期間が長いため、より一般的になる可能性がある。テルビナフィン、イトラコナゾール、フルコナゾールの有害事象には、頭痛や胃腸症状、味覚障害、さらに稀ではあるが重篤な肝機能障害や腎機能障害、心不全などがある。このような副作用は、肝臓や腎臓の機能が低下している高齢者に多く見られる可能性がある。イトラコナゾールによる心不全の報告を受けて、高齢者などリスクの高い患者に処方する場合は注意が必要である[71]。経口抗真菌剤では、薬物相互作用も問題となる。テルビナフィンはCYP2D6を阻害し、イトラコナゾールとフルコナゾールはシトクロムP450 3A4アイソザイム系を阻害する。また、フルコナゾールはCYP2C9を阻害する。したがって、これらの薬剤は、これらの酵素系で代謝される他の併用薬の血漿中濃度を上昇または低下させる可能性がある。高齢者では併用疾患が多く、複数の薬を服用している可能性が高く、その中にはこれらの薬剤と相互作用するものもあることを考えると、このような患者層では、爪乾癬の全身治療は必ずしも実行できないかもしれない。
爪乾癬は、爪真菌症と同様に治療が難しく、治療期間が長くなる疾患である。全身療法は、局所療法、局所内療法、または光線療法が奏功しなかった場合や、爪に病変を有する中等度から重度の乾癬患者に適応され、局所療法と併用することができる[72, 73]。経口薬としては、免疫抑制剤のシクロスポリン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤のメトトレキサート、第2世代のレチノイドであるアシトレチンなどがあるが、その効果は様々である。最近では、免疫系を抑制する腫瘍壊死因子α（TNF-α）阻害剤であるインフリキシマブのような非経口投与の生物学的療法が大きな成功を収めている[73]。これらの全身療法には、全身への悪影響、薬物相互作用、モニタリングの必要性という固有の欠点があり、上述の爪水虫の例で述べたように、併存疾患を抱え、他の薬を服用している可能性が高い高齢者には、これらの欠点が使用できない可能性がある。さらに、免疫抑制剤を高齢者に使用することは、強固で効果的な免疫反応を起こす能力が加齢によりすでに低下しているため[46]、疑問が残る。
3.2 局所ドラッグデリバリー
局所療法は，上述した全身薬の有害事象や薬物相互作用に関連する問題を回避するものであり，例えば[74-77]でレビューされているように，多くの局所薬や製剤が開発されている。爪水虫の外用薬には，アモロルフィン，シクロピロックス，そして最近承認されたエフィナコナゾールやタバボロールがある。爪乾癬の外用薬には、グルココルチコステロイド（ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フルシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドなど)ビタミンD3アナログ（カルシポトリオール、タカルシトール、カルシトリオール)レチノイド（タザロテンなど)5-フルオロウラシル、アンスラリン、シクロスポリン、タクロリムスなどがあり、これらはしばしば併用されている。
爪真菌症と爪乾癬のいずれの場合も、薬液は爪板の表面だけでなく、爪のひだや下顎などの爪板周辺の皮膚にも塗布される。爪甲剥離がある場合は、爪甲が爪床から離れるところまで切り取る。時には、爪甲を化学的に剥離し、製剤を爪床に塗布する。外用薬の投与期間は長く、例えば爪の場合は6ヶ月間、足の爪の場合は9〜12ヶ月間、毎日投与される。このような長い治療期間にもかかわらず、爪真菌症（表1a-b）[78-82]、爪乾癬ともに外用療法の成功率は低く、一般的に外用療法は軽症の場合や全身療法が禁忌の場合に推奨されている。高齢者における抗真菌薬の奏効率は、一般の患者と変わらないようで、ジュブリア（エフィナコナゾール含有)ケリジン（タバボロール含有)ペンラック（シクロピロックス含有）の添付文書にも記載されている。爪真菌症、爪乾癬ともに、外用療法と全身療法を併用することで治癒率を高めることができる。
多くの外用剤が試験され、特許を取得し、いくつかの外用剤が販売されている。市販されている外用剤には、ネイルラッカー、溶液、塗料、クリーム、軟膏、ジェルなどがある。ラッカーは、塗布後に溶媒が蒸発して爪の表面に膜を形成するもので、爪板の表面に留まることができる点が魅力であり、爪水虫と乾癬の治療薬として開発されている[62, 83]。爪板をある程度保護することができるため、脆い爪の治療薬としても販売されている[84, 85]。他の製剤は，塗布後，溶媒が蒸発して水溶性の膜を形成するラッカーを含め，洗い流されやすく，就寝前に塗布するか，洗い流された場合は再度塗布する必要がある。ロセリル®（薬剤のアモロフィンを含む）とペンラック®（シクロピロックスを含む）は、塗布後、溶剤が蒸発すると爪板上に水不溶性の膜を作るラッカーである。ロケリールは耐水性があるため、毎日ではなく週に1〜2回塗布する。ペンラックは、毎日、前のコートの上に新しいラッカーを塗布し、7日ごとにアルコールで膜を除去するものである。ペンラックの有効性が低いため，シクロピロックスは別のラッカー製剤（オニテック）に配合され，ヒドロキシプロピルキトサンを皮膜形成剤として使用した[86-89]。ヒドロキシプロピルキトサンのフィルムは水溶性であるため，爪からの除去にアルコールを必要としないという利点がある。しかし、洗浄によるフィルム（および薬剤）の損失を防ぐため、オニテックは毎晩就寝前に塗布される。試験管内試験の爪甲伝染試験では、オニテックはペンラックよりもラグタイムが短く（3時間対12時間)優れている可能性が指摘されていたが[90]、臨床試験では、オニテックはプラセボよりも優れていたものの、ペンラックに劣ることも優れていることもなかった[80]。2014年に承認された新しい外用抗真菌製剤であるJublia®（エフィナコナゾール含有）とKerydin®（タバボロール含有）は、毎日の塗布（48週間）のための（非ラッカー）アルコールベースの溶液として処方されている。Jubliaは、爪単位への薬剤の浸透性を高めるために、表面張力が低くなるように製剤化された。製剤の表面張力が低いことは、爪板からの薬剤の浸透性を高めるだけでなく、爪板の下に広がり、爪板と爪床の間の空間にウィッキングして感染部位に到達することで、製剤がより容易に爪床にアクセスできると考えられている[91]。
外用剤の有効性が低い理由の一つとして、患者のアドヒアランスが低いことが考えられる。筆者の知る限りでは、患者の爪外用薬に対するアドヒアランスのレベルは知られていないが、現在、患者のアドヒアランスと満足度を調べるために患者を募集している臨床試験がある[92]。外用剤は理論的には塗りやすいのであるが、高齢者にとっては実用的ではない[93]。高齢の患者は、足の指に手を伸ばして薬を塗る手順を行うのが難しい場合がある。例えば，ロケリルを塗布するためには，患者は爪甲をできる限りヤスリで削り，綿棒で爪の表面をきれいにし，アプリケータを使ってラッカーを塗布し，ラッカーが乾くまで約3分間待たなければならない[94]。この手順は、柔軟性、器用さ、視力の低下に悩む高齢者には難しいかもしれない。そのため、高齢者は薬を塗る際に手助けが必要になることがある。医療従事者（またはネイリスト）が患者のそばにいる限り、UV硬化ジェル[95]のような長持ちする製剤は、患者のアドヒアランスを向上させるのに有利な場合がある。
4.知識のギャップ
鼠径部ドラッグデリバリー分野の研究のほとんどは、一般の人々を念頭に置いて行われており、その知見が高齢者にも同様に当てはまるかどうかについては、不明な点が多くある。知識ベースのギャップのいくつかを以下に概説する。
高齢者では爪水虫の発生率がかなり高いことが知られているが、その理由は（上記のように）推測できるが、分かっていない。
爪乾癬の発生率が高くなる原因をよりよく知ることができれば、治療だけでなく、より効果的な予防策を講じることができる。爪乾癬については、加齢が発症率に及ぼす影響は明確ではない。さらなる調査が必要である。爪乾癬は免疫疾患であるため、高齢者の免疫老化が発症率や重症度の低下につながっている可能性がある。また、高齢者における抗乾癬治療への反応については、一般成人と比較して情報が不足している。
市販の製剤も一般人口向けに開発されている。しかし、加齢は爪外用薬の生体内での滞留性や、外用後の爪外用薬の浸透性に影響を与える可能性があり、外用療法の成功に影響を与える。一方で、高齢者の爪板の隆起は、爪板と薬の間の接着力を低下させる可能性があり、他方で、高齢者の活動性の低下は、手足の洗浄力の低下を意味し、特に水に敏感な製剤は、生体内での滞留時間が長くなる可能性がある。また、加齢に伴う爪甲の変化（厚さなど）によっても、経時的な薬剤の浸透が影響を受ける可能性があり、加齢によって爪が薄くなる場合と、足の爪が厚くなる場合では、その影響が異なる可能性がある。
爪乾癬が生活の質に及ぼす悪影響は、加齢とともに減少することは前述した。他の爪の病気でも同じことが言えるのではないであろうか。例えば、定年退職した高齢者に比べて、現役の成人は爪の見た目、特に手に症状が出ている場合や、日常的に人と接する機会が多い場合には、治療のために仕事を休むことを気にする可能性が高いと言われている。また、「すべての高齢者の爪水虫患者が治療を必要としているわけではないし、すべての患者が治療を望んでいるわけでもない」とも言われている[93]。製剤の種類、塗布の頻度、自分で行うか医療従事者が行うかといった治療法の選択肢に関して、高齢者が何を望んでいるのかは調査されていないようである。高齢者が医薬品の主な使用者であることを考えると、コンプライアンスと治療の成功を向上させるためには、この点を知る必要がある。
5. 結論
高齢者は爪水虫のような爪の病気に一般人口よりも多く悩まされているが、加齢の影響に関しては爪水虫の文献には多くのギャップがある。全身的な治療は、併存疾患の発生率が高く、それに関連して複数の薬剤を使用し、結果として薬物相互作用の可能性が高いため、より困難である。局所治療は、足先に手が届かず、薬を塗ることができない場合には選択できないかもしれないが、医療従事者や介護者の助けを借りれば、より簡単に改善することができる。塗布回数が少なく、より効果的な外用剤が必要である。また、高齢者が治療を望んでいるかどうか、薬剤塗布の手助けを必要としているかどうかを確認し、必要に応じて手助けを手配することも重要だ。高齢者が明らかな爪の病気にかかっていなくても、定期的に爪を点検し、手入れをすることは、問題を発見する機会となるので、ケアの一環として行うべきである