JAMA – 2020年12月から 2021年8月までに米国で行われたmRNAベースのCOVID-19ワクチン接種後に報告された心筋炎の症例

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心疾患・心筋炎

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Myocarditis Cases Reported After mRNA-Based COVID-19 Vaccination in the US From December 2020 to August 2021

jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788346

独自調査 2022年1月25日

JAMA. 2022;327(4):331-340.

キーポイント

Question

米国におけるmRNAベースのCOVID-19ワクチン接種後の心筋炎のリスクはどの程度か?

Findings

全国的な受動報告システムにおける心筋炎の症例1626例を対象としたこの記述的研究では、ワクチン接種後7日以内の粗報告率は、複数の年齢層と性別層で予想される率を超えていた。心筋炎症例の報告率は,12~15 歳の思春期男性(BNT162b2 ワクチン 100 万回接種あたり 70.7 件),16~17 歳の思春期男性(BNT162b2 ワクチン 100 万回接種あたり 105.9 件),18~24 歳の若年男性(BNT162b2 ワクチンおよび mRNA-1273 ワクチン 100 万回接種あたりそれぞれ 52.4 件および 56.3 件)で,2 回目の接種後に最も高かった。

意味

米国におけるパッシブサーベイランス報告に基づき、mRNAベースのCOVID-19ワクチンを接種した後の心筋炎のリスクは、複数の年齢層と性別で増加し、思春期男性と若い男性では2回目の接種後に最も高かった。

概要

重要性

COVID-19に対するワクチン接種は、公衆衛生上の明確な利益をもたらすが、ワクチン接種には潜在的なリスクも伴う。COVID-19ワクチン接種後の心筋炎のリスクと転帰は不明である。

目的

米国におけるmRNAを用いたCOVID-19ワクチン接種後の心筋炎の報告と報告率について記載する。

デザイン,設定,参加者

米国の12歳以上の192,405,448人を対象に,2020年12月から 2021年8月の間にmRNAベースのCOVID-19ワクチン投与後に発生した心筋炎のVaccine Adverse Event Reporting System(VAERS)への報告を対象とした記述的研究で,データは2021年9月30日時点でVAERSにより処理された。

エクスポージャー BNT162b2(Pfizer-BioNTech社)またはmRNA-1273(モデルナ社)によるワクチン接種。

主な結果と測定

VAERSへの心筋炎の報告を裁定し、すべての年齢層についてまとめた。年齢と性別の層別に粗報告率を算出した。2017年~2019年の保険請求データを用いて、年齢・性別による心筋炎の期待率を算出した。30歳未満の人については、カルテレビューと臨床医のインタビューを行い、臨床症状、診断テストの結果、治療、および早期の転帰について説明した。

結果

調査期間中に合計354 100 845本のmRNAベースのCOVID-19ワクチンを接種した192 405 448人のうち、VAERSへの心筋炎の報告は1991件で、このうち1626件が心筋炎の症例定義を満たしていた。心筋炎を発症した患者のうち、年齢の中央値は21歳(IQR、16~31歳)症状発現までの期間の中央値は2日(IQR、1~3日)であった。性別が報告された心筋炎症例の82%は男性であった。COVID-19 ワクチン接種後 7 日以内に心筋炎を発症した症例の粗い報告率は,複数の年齢層と性別において心筋炎の予想発生率を上回っていた。心筋炎の発生率は,12~15 歳の思春期男性(BNT162b2 ワクチン 100 万回接種あたり 70.7 件),16~17 歳の思春期男性(BNT162b2 ワクチン 100 万回接種あたり 105.9 件),18~24 歳の若年男性(BNT162b2 ワクチンおよび mRNA-1273 ワクチンそれぞれ 100 万回接種あたり 52.4 件および 56.3 件)の 2 回目の接種後に最も高かった。詳細な臨床情報が得られた30歳未満の心筋炎は826例で、そのうちトロポニン値の上昇は809例中792例(98%)心電図異常は794例中569例(72%)心臓磁気共鳴画像異常は312例中223例(72%)であった。約96%(784/813人)が入院し、そのうち87%(577/661人)が退院までに症状が消失した。最も一般的な治療法は非ステロイド性抗炎症薬であった(589/676,87%)。

結論と関連性

米国におけるパッシブサーベイランス報告によると、mRNA ベースの COVID-19 ワクチンを接種した後の心筋炎のリスクは、年齢と性別の複数の層で上昇しており、思春期の男性と若い男性では 2 回目の接種後に最も高かった。このリスクは、COVID-19ワクチン接種のメリットと照らし合わせて検討する必要がある。

はじめに

心筋炎は、心筋の炎症性疾患で、発症のピークは乳幼児期と青年期、若年成人期の二極化している。心筋炎の発症には、通常、ウイルス性疾患などの誘因があるが、多くの場合、誘因が特定されていない6。心筋炎の誘因として、ワクチン接種が考えられているが、これまで心筋炎との因果関係が認められたのは天然痘ワクチンのみで、米軍関係者を対象とした報告によると、心筋炎は通常、ワクチン接種後7~12日目に発症している7。

2020年12月から大規模な全国規模のCOVID-19ワクチン接種プログラムが実施されることに伴い、米国疾病対策センター(CDC)と米国食品医薬品局は、心筋炎や心膜炎など、特に関心の高い数多くの有害事象について、長年にわたる全国的な自発的報告(パッシブサーベイランス)システムであるVAERS(Vaccine Adverse Event Reporting System)でのモニタリングを開始した8。COVID-19ワクチン接種後の心筋炎の報告がVAERSに報告されると、感染症を扱う医師やその他の専門家(例えば心臓専門医)を含むCDCと医療研究センターの共同プロジェクトであるClinical Immunization Safety Assessment Project9が、いくつかの症例について相談を受けた。さらに、いくつかの国からの報告では、mRNAを用いたCOVID-19ワクチンが急性心筋炎と関連しているのではないかという懸念が示されていた10-15。

このような懸念を踏まえて、mRNAベースのCOVID-19ワクチン接種後にVAERSに最初に報告された心筋炎の報告例および確認例を記載し、年齢、性別、ワクチンの種類に基づいて、mRNAベースのCOVID-19ワクチン接種後の心筋炎のリスクを推定することを目的とした。

方法

データソース

VAERSは、米国の自発的報告(パッシブサーベイランス)システムであり、潜在的なワクチン有害事象の早期警告システムとして機能している8。CDCと米国食品医薬品局が共同で運営しているVAERSは、ワクチン接種後のすべての有害事象について、患者、両親、臨床医、ワクチンメーカーなどから、その事象がワクチンの接種と関連しているかどうかにかかわらず、報告を受け付けている。VAERSへの報告には、被接種者、投与されたワクチン、および被接種者が経験した有害事象に関する情報が含まれる。VAERSへの報告書は、Medical Dictionary for Regulatory Activitiesの優先用語の割り当てに関するトレーニングを受けた、第三者の専門的なコーダーによってレビューされる16。

この活動はCDCによって検討され、適用される連邦法およびCDCの方針と一致するように実施された。ここでの活動は、機関の手続きに従ってコモンルールに基づく非研究であることが確認されており、したがって機関審査委員会の要件には該当しなかった。45 CFR part 46.102(l)(2), 21 CFR part 56, 42 USC §241(d), 5 USC §552a, and 44 USC §3501 et seq.を参照。

曝露

懸念される曝露は、mRNAベースのCOVID-19ワクチン(BNT162b2ワクチン(Pfizer-BioNTech社)またはmRNA-1273ワクチン(モデルナ社))のいずれかのワクチン接種である。解析期間中、12歳以上の人はBNT162b2ワクチン、18歳以上の人はmRNA-1273ワクチンの接種を受けることができた。解析期間中に投与されたCOVID-19ワクチンの回数は、CDCのCOVID-19 Data Trackerで得られた17。

アウトカム

主要アウトカムは心筋炎の発生、副次アウトカムは心膜炎であった。これらの結果を含むVAERSへの報告は,規制活動のための医学辞典で好まれる心筋炎または心膜炎という用語を用いて最初に特徴づけられた(具体的な用語は補足のeMethodsに記載されている).VAERSに寄せられた心筋炎の報告を最初に確認し、患者の医療記録(入手可能な場合)を確認した後、CDCの医師および公衆衛生の専門家が報告をさらに検討し、CDCのprobableまたはconfirmed心筋炎の症例定義(説明は既に発表されており、補足のeMethodsに記載されている)を満たしているかどうかを確認した18。また、心筋炎の確定症例は、心筋炎の病理組織学的確認、または心筋炎と一致する心臓MRIの所見が必要である。

死亡例は、確定心筋炎の症例定義を満たし、他に特定できる死因がない場合にのみ含まれる。死亡を伴わない症例は、その人が心筋炎の可能性が高い、または心筋炎が確認されたという症例定義を満たしている場合にのみ含まれた。

統計解析

COVID-19ワクチン接種後の心筋炎または心膜炎の報告のうち、CDCの症例定義を満たし 2020年12月14日(COVID-19ワクチンが米国で初めて公開された日)から 2021年8月31日までの間にVAERSに寄せられた報告を、年齢、性別、人種、民族、ワクチンの種類別に特徴づけた;データは2021年9月30日時点でVAERSが処理した。人種と民族は、ワクチン接種時の自己申告またはVAERSレポートを提出した個人が利用できる任意の固定カテゴリーであった。人種および民族は,個々の報告書で可能な限り完全なベースライン記述を提供するために含めたが,データ欠損の割合が高いため,さらなる分析は人種および民族によって層別化されなかった。心筋梗塞の可能性を示す心膜炎の報告は、心筋炎の報告のレビューに含めた。心筋炎と心膜炎の報告書の分類については、補足のeFigureにまとめた。

10-12,19-21 7日間のリスクインターバルにおける心筋炎の粗報告率は、分析期間中に投与されたCOVID-19ワクチン100万用量あたりのVAERSへの心筋炎報告数を用いて算出し、年齢、性別、接種量(初回、2回目、または不明)ワクチンの種類で層別した。年齢と性別による心筋炎の期待率は、IBM MarketScan Commercial Research Databaseの2017-2019年のデータを用いて算出した。このデータベースには、大規模な雇用主や医療プランからIBM Watson Healthに提出された、個人レベルの、非識別化された、入院および外来の医療および処方薬の請求、および登録情報が含まれている。このデータは、IBM MarketScan Treatment Pathways分析プラットフォームのバージョン4.0を使用してアクセスした。年齢別および性別の割合は、心筋炎(国際疾病統計分類第10改訂版(ICD-10)コードB33.20,B33.22,B33.24,I40.0,I40.1,I40.8,I40.9,またはI51.4)22が入院中に確認された人の数を決定することで算出した。 4)22が2017年~2019年の入院中に確認された場合、心筋炎関連の入院が発生した年に継続して登録していた同程度の年齢と性別の個人の数と比較し、その年以前に心筋炎の診断を受けた個人は除外した。IBM MarketScan Commercial Research Databaseでは、65歳以上の加入者を対象とするには限界があるため、この集団に対する心筋炎の期待率は算出しなかった。心筋炎の各予想率と、1例以上ある層の各観察率について、SASバージョン9.4(SAS Institute Inc)のポアソン分布を用いて95%CIを算出した。

30歳未満で心筋炎の可能性が高い、あるいは確定した症例については、医学的レビューと臨床医のインタビューに基づいて、臨床経過を可能な限り要約した。この臨床経過には、提示された症状、診断テストの結果、治療、および初期の転帰が含まれた(抽出フォームは補足のeMethodsに掲載されている)23。

該当する場合は、欠損データを結果に記載するか、完全なデータを持つ数を記載した。欠落データに関する仮定や推測は行わなかった。パーセンテージを算出するために十分なデータが得られた心筋炎の症例のみを対象とした。

結果

症例の特徴

2020 年 12 月 14 日から 2021 年 8 月 31 日の間に、12 歳以上の 192 405 448 人が、合計 354 100 845 本の mRNA ベースの COVID-19 ワクチンを接種した。VAERSは、mRNAベースのCOVID-19ワクチンを1回以上接種した後の心筋炎(うち391件は心膜炎も含む)の報告を1991件(Supplementのe表1 )心筋炎を伴わない心膜炎の報告を684件(Supplementのe表2 )受け取った。

1991年に報告された心筋炎のうち、1626件がCDCによる心筋炎の可能性が高いまたは確認された症例の定義を満たしていた(表1)。CDCの心筋炎の定義を満たさなかった報告が208件、判定に必要な情報が不足していた報告が157件あった(補足表3)。CDCによる心筋炎の症例定義を満たした1626件の報告のうち、1195件(73%)は30歳未満、543件(33%)は18歳未満で、年齢の中央値は21歳(IQR、16~31歳)であった(図1)。投与量の情報がある心筋炎の報告のうち,82%(1265/1538)が2回目の接種後に発症していた。投与量と症状発現までの時間が報告されているもののうち、ワクチン接種から症状発現までの時間の中央値は1回目の接種後3日(IQR、1~8日)心筋炎イベントの74%(187/254)は7日以内に発生していた。2回目のワクチン接種後、症状発現までの期間の中央値は2日(IQR、1~3日)心筋炎イベントの90%(1081/1199)は7日以内に発生した(図2)。

性別が報告された心筋炎症例の82%(1334/1625)が男性であった。白人(非ヒスパニック系または民族の報告なし;69%(914/1330))とヒスパニック系(全人種;17%(228/1330))で心筋炎の症例の割合が最も多かった。30 歳未満では,mRNA ベースの COVID-19 ワクチン接種後に他に原因が特定できずに死亡した心筋炎の確定症例はなく,心筋炎の可能性が高い症例が 1 例あったが,詳細な調査を行うには情報が不十分であった。データレビューの時点で、心筋炎の可能性がある30歳未満の方の死亡報告が2件あったが、現在も調査中であり、症例数には含まれていない。

COVID-19 ワクチン接種後 7 日以内の心筋炎の報告率

BNT162b2ワクチンを接種した人の947件、mRNA-1273ワクチンを接種した人の382件の報告では、心筋炎の症状がワクチン接種後7日以内に発症していた。心筋炎の報告率は、ワクチンの種類、性別、年齢、初回または2回目の接種量によって異なってた(表2)。心筋炎の報告率は,12~15 歳の思春期男性では 2 回目の接種後に最も高く(BNT162b2 ワクチン 100 万回接種あたり 70.73 [95% CI, 61.68-81.11]),16~17 歳の思春期男性では(105. 86 [95% CI, 91.65-122.27] /100万回のBNT162b2ワクチン)18歳から24歳の若い男性(52.43 [95% CI, 45.56-60.33] /100万回のBNT162b2ワクチンおよび56.31 [95% CI, 47.08-67.34] /100万回のmRNA-1273ワクチン)であった。思春期の男性と若い男性における心筋炎の報告率の95%CIの下限推定値は、12歳から24歳ではBNT162b2ワクチンの1回目の接種後、12歳から49歳ではBNT162b2ワクチンの2回目の接種後、18歳から39歳ではmRNA-1273ワクチンの1回目の接種後、18歳から49歳ではmRNA-1273ワクチンの2回目の接種後の期待される率の上限を超えていた。

心筋炎の報告率は,50 歳未満のすべての年齢層において,女性の方が男性よりも低かった。心筋炎の報告率は,12~15 歳の思春期女性では 2 回目の接種後に最も高く(BNT162b2 ワクチン 100 万回接種あたり 6.35 [95% CI, 4.05-9.96]),16~17 歳の思春期女性では 10.98 [95% CI, 7.16-16.84]であった。 84]/100万回のBNT162b2ワクチン)18歳から24歳の若い女性(6.87[95%CI、4.27-11.05]/100万回のmRNA-1273ワクチン)25歳から29歳の女性(8.22[95%CI、5.03-13.41]/100万回のmRNA-1273ワクチン)であった。女性における心筋炎の報告率の95%CIの下限推定値は、12~29歳ではBNT162b2ワクチンの2回目の接種後に、18~29歳ではmRNA-1273ワクチンの2回目の接種後に予想される率の上限を超えていた。

30 歳未満の COVID-19 ワクチン接種後の心筋炎の臨床経過

30 歳未満の心筋炎に関する 1372 件の報告のうち、1305 件が判定可能であり、92%(1195/1305)が CDC の症例定義を満たしていた。このうち、69%(826/1195)の症例では、カルテの抽出や医療面接が行われた(表3)。30歳未満の心筋炎が確認された症例でよく報告された症状は、胸の痛み、圧迫感、不快感(727/817,89%)呼吸困難や息切れ(242/817,30%)などであった。トロポニン値は、心筋炎の98%(792/809)で上昇していた。心電図の結果は、心筋炎の72%(569/794)で異常であった。心臓MRIを受けた患者のうち、72%(223/312)に心筋炎と一致する異常所見が認められた。心筋炎を発症した721例の心エコー図の結果は、84例(12%)で左室駆出率の顕著な低下(50%未満)を示した。治療データが得られた676例のうち、589例(87%)が非ステロイド系抗炎症薬を投与された。免疫グロブリンとグルココルチコイドの静注は、それぞれ心筋炎の12%(それぞれ78/676,81/676)で行われた。血管作動薬(心筋炎12例)や挿管・人工呼吸(2例)などの集中治療はまれであった。また、心臓移植、体外式膜灌流、補助人工心臓が必要となった心筋炎は確認されなかった。入院していた心筋炎症例の96%(784/813)のうち、98%(747/762)はレビュー時に退院していた。退院した心筋炎症例の87%(577/661)では、退院までに提示された症状が消失していた。

考察

2020年12月から 2021年8月の間にVAERSに寄せられた報告をレビューした結果、心筋炎は、mRNAを用いたCOVID-19ワクチン接種後、特に思春期の男性や若い男性に発生する可能性のある、まれではあるが重篤な有害事象として確認された。しかし、このリスクの増加は、COVID-19ワクチン接種のメリットと比較して検討する必要がある18。

ワクチンに関連しない心筋炎と比較すると、mRNAベースのCOVID-19ワクチン接種後にVAERSに報告された心筋炎は、人口統計学的特徴は似ているが、急性の臨床経過は異なってた。第一に、ワクチン接種者の年齢が12~29歳と30歳以上で比較して高いことは、典型的な心筋炎の症例に見られる年齢分布と同様であった。第二に、COVID-19ワクチン接種後に心筋炎を発症した症例の性別分布は、典型的な心筋炎の症例に見られるものと似ており、どちらの疾患も男性優位であることが分かった2,4。

しかし、COVID-19 ワクチン接種後の心筋炎症例では、潜在的な免疫学的誘因にさらされた後の心筋炎症状の発現は、ウイルス疾患後に診断される心筋炎症例の典型的な例よりも短かった24-26。COVID-19ワクチン接種後に報告された心筋炎症例は、通常、ワクチン接種後数日以内に診断されたが、典型的なウイルス性心筋炎の症例は、原因が特定されたとしても、誘因から数週間から数カ月後に症状が現れることもあり、経過が緩慢なことが多い1。ほとんどの心筋炎患者は入院して臨床的にモニタリングされていたにもかかわらず、一般的には疼痛管理のみで症状が回復していた。対照的に、典型的なウイルス性心筋炎の場合、臨床経過はより変化に富んでいる。例えば、青年期の典型的なウイルス性心筋炎症例のうち、最大6%が心臓移植を必要としたり、死亡に至ったりする27。

今回の研究では、COVID-19 ワクチン関連心筋炎症例の初期評価と治療は、典型的な心筋炎症例と同様であった28-31。初期評価では、通常、トロポニン値の測定、心電図、心エコー検査が行われた1。心臓 MRI は、診断を目的とするだけでなく、予後を予測する目的でも使用されることが多い32,33。

COVID-19ワクチンに関連した心筋炎の症例については、長期的な転帰データがまだ得られていない。CDC は、COVID-19 ワクチン接種後に VAERS に報告された心筋炎の可能性が高い症例と確定した症例を対象に、3~6 ヶ月後の健康状態、機能状態、心臓の転帰を評価するために、思春期と若年成人を対象とした積極的な追跡調査を開始した34。心筋炎の患者に対して、米国心臓協会と米国心臓病学会のガイドラインは、患者に 3~6 ヶ月は競技スポーツを控えるように指示し、スポーツを再開する前に心電図の正常な結果、外来リズムモニタリング、運動テストの文書を入手することを助言している35。36 mRNA ベースの COVID-19 ワクチンの追加投与は延期すべきだが、状況に応じて検討することができる37。

制限事項

この研究にはいくつかの限界がある。第一に、COVID-19ワクチン接種後の重篤な有害事象(入院に至ったすべての事象を含む)は臨床医が報告する必要があるが、VAERSは受動的な報告システムである。そのため,VAERSへの心筋炎の報告は不完全である可能性があり,報告された情報の質にもばらつきがあった。また、SARS-CoV-2の感染歴も不明であった。さらに、VAERSは受動的なシステムであるため、報告にはバイアスがかかり、過少報告と過剰報告の両方があり得る38。したがって、100万回のワクチン接種あたりの心筋炎の実際の発生率は、推定値よりも高い可能性がある。

第2に、1996年の医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律(Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996)でCDCとの情報共有が特別に認められているにもかかわらず、CDCの調査員による医療記録の入手や医師へのインタビューの努力は必ずしもうまくいかなかった39。

第3に、ワクチン接種のデータは、CDCに報告されたものに限られているため、特に人口統計に関しては不完全である可能性がある。

第4に、IBM MarketScan Commercial Research Databaseによる期待率の算出は、ICD-10コードを使用した行政データに依存しており、臨床的な検討の機会はなかった。さらに、これらのデータはメディケア人口に関する情報が限られているため、65歳以上の高齢者の期待率は算出されなかった。しかし、65歳以上の高齢者の罹患率は、50~64歳の高齢者の罹患率よりも高くないことが予想される4。

結論

米国におけるパッシブサーベイランスの報告によると、mRNA ベースの COVID-19 ワクチンを接種した後の心筋炎のリスクは、複数の年齢層と性別で上昇しており、思春期の男性と若い男性では 2 回目の接種後に最も高くなっていた。このリスクは、COVID-19ワクチン接種のメリットと照らし合わせて検討する必要がある。

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