Music therapy is a potential intervention for cognition of Alzheimer’s Disease: a mini-review

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5267457/

要旨

アルツハイマー病は、有病率の上昇と薬効の限界を考えると、世界的な健康問題である。その結果、非薬理学的な介入が重要になってきている。音楽療法(MT)は非薬理学的な方法であり、認知症患者にとっては長い歴史と優れた使い勝手を持っている。

本レビューでは、認知症の認知に役立つ音楽療法の様々な手法、多様な臨床試験、メカニズムをまとめ、今後の研究の参考へとしたい。

多くの論文で、音楽療法が特に自伝的記憶やエピソード記憶、精神運動速度、実行機能領域、大域的認知において認知機能の低下を軽減することが示されている。音楽療法は、特にアルツハイマー病の認知症戦略に対する有望な介入であり、できるだけ早期に開始する必要がある。

しかし、プロスペクティブ、無作為化、盲検化、均一化、厳密な方法論によるエビデンスが必要である。また、ダンス、運動、ビデオゲーム、アートなど他の認知刺激との併用も検討すべきであろう。

キーワード

アルツハイマー病、音楽療法（音楽療法)認知障害、非薬物的介入、臨床試験

背景

認知症の中で最も一般的なタイプであるアルツハイマー病は、進行性の認知機能障害と精神神経症状を特徴とする神経変性疾患である[1, 2]。患者の日常生活能力が低下することもある。アルツハイマー病の病理学的特徴は、老人斑に蓄積されたアミロイドβ（アミロイドβ）タンパク質や神経原線維のもつれに蓄積されたタウタンパク質のほか、ニューロンやシナプスの喪失である[3]。アルツハイマー病は、人類にとって今世紀最大の健康課題の一つである。高齢化の進展に伴い、アルツハイマー病をはじめとする認知症の数は飛躍的に増加している。2013年のアルツハイマー病患者数は世界で3,500万人以上に達し、2050年までには3倍になると推定されているという報告がある[4]。しかし、アルツハイマー病に対して有効な疾患修飾薬が不足しているのが現状です[5,6]。

アルツハイマー病の人口増加と患者の健康への深刻な弊害を考えると、身体運動、音楽療法（音楽療法)食事療法など、非薬理学的治療がアルツハイマー病の予防や症状緩和にますます重要な役割を果たしている[7, 8]。

音楽療法は、低コストで認知症領域の神経心理学的・認知的・社会的行動目標を達成するための重要な方法である[9]。それには、研究、実践、教育、臨床研修が音楽療法（世界音楽療法連盟（WF音楽療法））の専門的な基準に基づいて行われていることが求められている [10]. 多くの研究で、音楽療法は認知を改善し、アルツハイマー病の神経精神症候群を軽減するのに有益であることが実証されている[10,11]。副作用がなく，アルツハイマー病患者やその介護者にとって操作が容易であることから，音楽療法は介入のための理想的な選択肢となる。本レビューでは、最近の論文を参考に、さまざまな手技、多様な臨床試験、アルツハイマー病患者の認知に影響を与える音楽療法のメカニズムをまとめ、今後の研究の参考にしたい。

エビデンスと方法

アルツハイマー病と音楽に関するレビューやシステマティックレビューをはじめとする文献を、査読付きジャーナルに掲載された最近5年間の文献を企画・分析した。また、このレビューのためにPubMedデータベースを検索した。言語は英語とスペイン語に限定した。掲載期間は2006年1月から 2016年10月までとした。キーワードは「アルツハイマー病/アルツハイマー病/アルツハイマー型認知症/アルツハイマー型認知症/認知症」と「音楽/音楽療法/音楽鑑賞/歌唱」を組み合わせて使用した。今回のレビューでは、含まれる基準を以下の通りとした。(1)無作為化試験または観察研究（コホート研究、症例対照研究を含む)報告書、書簡、レビュー、学会要旨、(2)臨床診断基準で認知症と診断された患者、(3)音楽療法と認知症との関連性の側面に関する結果。これらの論文から、特にアルツハイマー病患者の認知効果に関する情報を検索したところ、筆頭著者、発表年、サンプル数、音楽療法の技法、治療時間、主な結果が得られた（表1参照）。アルツハイマー病患者における音楽療法の認知効果の概要を示す。

表 1 アルツハイマー病の認知に対する音楽療法の臨床試験

アルツハイマー病のための音楽療法の様々なテクニック

音楽は長年にわたり認知症の分野で使用されてきたと報告されている[12]。また、様々な臨床試験や研究では、音の要素を用いた様々な手法が観察されている。音楽療法は常に資格を持った音楽療法士によって行われており[10]、心理学的および/またはリハビリテーション的アプローチに基づいて異なる患者に応じて音楽療法を仲介することができるようになっている[9]。認知症に対する音楽療法の応用範囲は広く異質であるため、認知症に対する音楽療法の結果に直接的な影響を与える可能性がある。そこで、この段落では、音楽を聴く、歌を歌う、音楽に基づく介入、BGM、活動を伴う音楽、多感覚刺激など、認知症に対する音楽療法の様々な手法をまとめてみたいと思う。

音楽を聴く

音楽療法でのリスニングに受容音楽を用いた研究は数多くある[11]。Johnson JKは、1998年にモーツァルトのピアノソナタを聴いた後、アルツハイマー病双子が空間-時空課題で有意な改善を示したことを報告している[13]。昨年、Li CHらは軽度のアルツハイマー病患者を対象に、モーツァルトのソナタ（KV 448）とパッヘルベルのカノンをヘッドフォンで聴く方法を用った。その結果、Cognitive アミロイドβilities Screening Instrument (CASI)-推定Mini-Mental State Evaluation (MMSE)とCASIのスコアは、6ヶ月間の音楽介入後、対照群に比べて低下が少なかったが、統計的有意差はなく、抽象化領域の認知は音楽療法群の方が良好であった[11]。

他の文献では、特定の種類の音楽が、親しみやすさや患者の好みなど、音楽の効果を媒介する可能性も検証されている[14]。Arroyo-Anlló EMらが行った研究では、馴染みのあるスペイン語の歌を聴くことで、軽度または中等度の段階でのアルツハイマー病の自己意識（SC）の安定化または改善が示された。そして、馴染みのある歌を聴いたアルツハイマー病のグループは、馴染みのない歌を聴いたグループよりも、MMSEと前頭前評価短期(FAS)テストで優れたパフォーマンスを示した[15]。

歌を歌うこと

歌唱は認知症にも広く用いられている。Satoh Mらは10人のアルツハイマー病患者にカラオケを用いて好きな歌を6ヶ月間歌わせた[10]。カラオケとは、患者が歌っているときに自動的に音楽が伴奏として流れる方法である。カラオケは、多くの人に親しまれており、普遍的に利用されており、楽しいものとなっている。伴奏中に自分の声を介在させることができる[16]。結果は、6ヶ月間の音楽療法で和烏色進行行列の時間が短縮し、神経精神症状が改善したことを示している[10]。上記に加えて、Meilán García JJらは、異なる種類の情緒音楽（幸せな音楽、悲しい音楽、カフェテリアの音、情緒成分のない音楽、音のない音楽）を別々に音楽療法として比較した。その結果、悲しい感情を含む音楽が自伝的体験、特に遠隔記憶の想起に最も効果的であることが明らかになった[17]。このことは、音楽に含まれる感情が認知症の想起記憶過程において重要な役割を果たしていることを示唆している。

音楽に基づく介入

この手法は、患者が言葉の内容を記憶するのを助けるために、音楽療法士がリズムやメロディーなどの音楽要素を伴奏として使用することを常に求めている。シモンズ-スターンNRらは、最初に2010年にアルツハイマー病患者で歌われた歌詞と話し言葉の歌詞の認識効果を比較した。彼らは、音楽は話し言葉と比較して、言語情報の脳のエンコーディング能力を高めることができることを発見した[18]。さらに、3つの異なる伴奏（ベートーベンの「喜びへの頌歌」で歌われたり、チャーリー・チャップリンの「モダン・タイムズ」（映画のシークエンス）で話されたり、単独で話されたりしたものを含む）で口頭テキストのニーモニック効果を比較したパリソンJ氏らが行った興味深い研究がある。データは、歌われたテキストが他の2つのグループよりもよく記憶されていることを示した[19]。

バックグラウンド・ミュージック

認知症患者の背景に音楽を使用している臨床文献は稀である。軽度のアルツハイマー病患者と健常対照者を対象とした想起試験において、ビバルディの「四季」からの「春」の楽章がBGMとして使用されたことがある。その結果、バックグラウンドミュージックが自伝的記憶の想起効果を高め、不安感情を軽減する可能性があることが示された[20]。しかし、バックグラウンドミュージックの効果のメカニズムについては、まだ議論の余地がある。Irish Mらは、不安感情の軽減などの気分の変化が理由と考えていた[20]。また、音楽によって高まる覚醒感が記憶力のスコアを向上させると考える科学者もいた[21]。

活動性のある音楽

音楽だけでなく、歌、ダンス、楽器演奏、リズム運動などの他の活動も含めた音楽療法を用いた研究が増えている[22-25]。Särkämö Tらは、軽度と中等度の認知症患者を3つのグループ（リズム運動を取り入れた歌唱グループ、回想や考察を取り入れたリスニンググループ、コントロールグループを含む）に分けた。10週間の介入で歌唱群、聴解群ともに感情や認知が改善された [23]。Gómez Gallego Mらは、軽度から中等度のアルツハイマー病患者42人に、好きな音楽を聴くだけでなく、挨拶やダンス、楽器演奏などをしてもらうように依頼した。6週間の介入の結果、他の活動と一緒に音楽を聴くことで認知状態が改善され、アルツハイマー病患者の神経精神症状が同時に緩和される可能性が示唆された[22]。

多感覚刺激

認知症に対する薬物療法に加えて、多感覚刺激と呼ばれる複数の異なる認知刺激を組み合わせた介入を用いた研究が増えている傾向にある。Ozdemir Lらは、軽度のアルツハイマー病患者に対する介入として、軽快なテンポの楽器を用いた音楽療法、無生物の絵を描くこと、時間-場所-人へのオリエンテーションなどの多感覚刺激を合成した。この研究では、多領域刺激がMMSEスコアを改善し、老年期うつ病尺度やBeck不安尺度のスコアを低下させることが実証された[26]。最近の論文では、アート、音楽、運動、回想、園芸療法を含む6ヶ月間の多感覚認知刺激により、アルツハイマー病患者の記憶テストのスコアとコミュニティの領域が改善されたことが報告されている[27]。さらに、Boulay Mらは、音楽療法のビデオゲームであるMINWiiが、実際にアルツハイマー病患者にも使用可能であることを実証した。このビデオゲームは、音楽療法、身体運動、その他の認知刺激で構成されていた。認知症患者はこれに非常に満足していると感じていた[28]。Ben-Sadoun G とその研究者らは、同じくビデオゲームである Serious exerGames (SeG) が アルツハイマー病 を含む神経変性疾患に適応していることを検証した [29]。次のステップとして、認知症患者に対するビデオゲームの認知訓練効果を探っていきたいと考えており、その結果は期待に値するものである。

アルツハイマー病の認知力向上に対する音楽療法の潜在的な効果

ほとんどの論文で音楽療法がアルツハイマー病に有用な効果があることが示されているが、認知の効果については意見が一致していない[11]。音楽療法が認知症の気分症状や行動障害、特にうつ病、不安、焦燥感を軽減することを示した論文は多い[30-33]。しかし、認知症に対する音楽療法の認知に関する研究は少ない。最近、研究者たちは音楽療法を用いたアルツハイマー病患者の認知効果に注目している（表1参照）。

 

音楽療法がアルツハイマー病患者の認知の複数の領域（注意力、精神運動速度、記憶力、志向性、実行機能など）を改善することを示す論文が増えてきている[10, 23, 25, 26]。

Bruer RAと他の科学者は、音楽を聴くことでアルツハイマー病のグローバルな認知が向上することを発見した[25, 34]。そしてOzdemir Lは、アルツハイマー病のための音楽療法の効果は介入後、少なくとも3週間持続する可能性があることを指摘した[26]。6週間の介入後、Gómez Gallego Mらは、患者が好きな音楽を聴くことが有意にアルツハイマー病の記憶と方向性を改善することができることを発見した。同時に、アルツハイマー病患者の抑うつと不安の改善が観察された。また、軽度のアルツハイマー病患者では不安が減少し、中等度のアルツハイマー病患者ではせん妄、幻覚、焦燥感、過敏性、言語障害が減少していた[22]。

Kim HJらは、音楽療法を含む多領域認知刺激が、単語リスト認識と想起テストのスコアを改善することを示した。また、アルツハイマー病患者のコミュニティケアの領域や介護者のQOL（Quality of Life）-アルツハイマー病も改善した[27]。

Satoh M.らは、リスニングと歌唱が6ヶ月間の治療でアルツハイマー病患者の精神運動速度を改善することを示している。また、音楽療法後にはNeuropsychiatric Inventory (NPI)スコアの低下や睡眠時間の延長も観察された[10]。

Arroyo-Anlló EMらによる臨床試験では、馴染みのない音楽を聴くとMMSEとFASのスコアが低下するのに対し、馴染みのある音楽群では認知テストのスコアに変化がないことが示された[15]。このことは、音楽療法がアルツハイマー病の予防的・保護的効果を持つことを示唆している。しかし、上記の試験はほとんどが軽度または中等度の認知症患者を対象としたものであり、重度の認知症患者は音楽療法に協力しない可能性がある。重度の認知症患者は、身体的・認知的な問題から、研究者の協力を得られないことがある。例えば、通常は歌を歌わなかったり[25]、神経心理学的検査に参加できなかったりする。そのため、重度のアルツハイマー病患者に関する研究はほとんどなかった。Narme P.らは、中等度・重度のアルツハイマー病患者や混合型認知症患者を対象に、音楽療法と調理療法を比較した。その結果、音楽と料理の両方が患者の感情を改善し、行動障害を改善することが示されたが、認知状態には効果がなかった[24]。

 

さらに、Simmons-Stern NRらは、口語歌詞と比較して、アルツハイマー病と健康な高齢者は、歌われた一般的な歌詞の内容の記憶テストでより良いスコアを示したことを発見した。しかし、2つのグループの参加者は、歌と話し言葉の両方で特定の歌詞コンテンツの記憶テストで等しく実行された。このことから、音楽は記憶過程の記憶を高めるというよりも、親しみやすさに基づいた内容への好感度を高める可能性があることが示唆された[35]。Palisson Jらはまた、歌われたテキストはより良いエンコード段階で音楽が学習と保持を促進することができることを示したアルツハイマー病と健康なグループの両方のために話されたテキストよりも記憶されていたことを検証した[19]。それにもかかわらず 2010年にシモンズ-スターンNRらによって実施された別の研究は、ちょうどアルツハイマー病患者が健康な高齢者グループ[18]に存在しなかった口語のものよりも歌われた歌詞のためのより良い認識精度を持っていたことを示した。そこで科学者たちは、音楽はアルツハイマー病患者のみの認識を容易にするために、より全体的なエンコーディングを可能にし、音楽はアルツハイマー病患者のより良い注意を介して覚醒を高めたことを提案した[18]。

アルツハイマー病の音楽療法のメカニズム

アルツハイマー病に対する音楽療法の認知効果に関する論文は増えてきているが、音楽療法のメカニズムについてはあまり議論されていない。神経可塑性メカニズム、神経新生メカニズム、再生修復メカニズム、神経内分泌メカニズム、神経精神メカニズムの4つが主な説とされている。

神経可塑性のメカニズム

Satoh Mらは、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いて、アルツハイマー病患者がカラオケ装置で親しみのある歌を歌っている間の脳機能の変化を検出した。その結果、6ヶ月間の音楽トレーニングを行ったアルツハイマー病患者では、対照群と比較して、和烏の色進行行列を完成させる時間が短縮された。また、減算前-減算後の分析では、音楽療法群では右角回と左舌回の神経活動の増加がfMRI法で観察された[10]。このことは、歌唱訓練を伴う音楽療法がアルツハイマー病患者の認知の神経効果を向上させる可能性を示唆していた。また、音楽がアルツハイマー病脳の神経可塑性メカニズムに重要な役割を果たしている可能性が示唆された[34]。

神経新生・再生・修復機構

ヒトの胎児から成人までの脳神経に音楽が影響を与えていることを示した研究がある。科学者たちは、音楽がニューロンの反応に影響を与え、細胞数を変化させることを発見した[36]。また、Särkämö Tらは、脳卒中後早期の段階で音楽を聴くことがニューロンの回復と認知予約を促進することを示した臨床研究を行っている[37]。ステロイドが神経新生、神経保護、認知を制御していることが証明されており[38]、音楽活動とステロイドホルモンとの間には強い関係があることが明らかになった[39, 40]。その結果、福井秀樹らは、音楽を聴くことによる神経細胞の新生・再生・修復が、ステロイドホルモンのレベルを調整することによるメカニズムの一つであることを提唱した[38]。

神経内分泌のメカニズム

過去の論文では、音楽療法がコルチゾール（C)テストステロン（T)エストロゲン（E）などのホルモンのレベルに影響を与えることが実証されている[38]。さらに、福井秀樹らは、アルツハイマー病患者を募集し、音楽療法士からの言葉による接触を受けながら、選んだ音楽や曲を聴かせた。1ヶ月間の介入後、17β-エストラジオールとテストステロンが有意に分泌され、ポリオマニア（遁走）などの問題行動が減少した[41]。このことは、ホルモンが音楽療法によってアルツハイマー病患者に予防的な影響を与えていることを意味している。ホルモン（すなわち17β-エストラジオール）はアルツハイマー病の増悪を予防するのに役立つが、重篤な副作用があることを考えると、音楽療法は非侵襲的で安全であるため、ホルモン補充療法としてはより良い選択である[38]。

同時に、いくつかの研究では、音楽がエンドルフィン、エンドカンナビノイド、ドーパミン、一酸化窒素などのいくつかの神経伝達物質、神経ペプチド、および他の生化学的メディエーターの放出を促進することが示唆された[42]。このことは、音楽が人間の報酬、ストレス、覚醒、免疫、社会的所属システムに関与していることを示唆している[43]。神経精神医学的メカニズム

また、音楽療法よりも感情がアルツハイマー病患者の認知テストのスコアに影響を与えるという意見もある。興味深いことに、表1に挙げた研究のほとんどすべてが、音楽療法が認知効果とともに神経精神症状に対する治療効果を持っていることを示唆している[22]。Irish Mらは、Vivaldiの「四季」の「春」を背景に、音楽状態でのアルツハイマー病の自伝的記憶の想起が改善することを検証した。一方、不安感は減少しており、不安感の軽減が音楽による自伝的記憶の想起を高めるメカニズムの一つである可能性を反映していると考えられる[20]。補足として、Meilán García JJらは、悲しい音楽が自伝的記憶に最も効果的であることを発見した。そこで彼は、音楽自体が記憶を呼び起こすことはできないと指摘した。その代わり、音楽に関連した精神神経症状が意味記憶に大きな影響を与えていた[17]。

アルツハイマー病に対する音楽療法の展望

認知症、特にアルツハイマー病の認知維持に音楽療法が有効であることを示す研究はあるが、十分な説得力があるとは言えない。そのため、その有効性のエビデンスはまだ十分ではない。また、コホート、無作為化、盲検化、均一化（介入頻度、介入時間、コントロールの種類の均一性など）された臨床試験が必要であり、音楽療法の即効性だけでなく、長期的な効果についても厳密な方法論的調査が必要である[44]。もう一つ注意しなければならない重要なことは、音楽療法はアルツハイマー病の戦略における補完療法に過ぎないということである。ほとんどの研究者は音楽療法中に抗認知症薬の介入、特にアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を中止しなかった[10, 11, 15, 23, 24]。また、神経科学者たちは、臨床試験中は常に音楽療法による抗認知症薬の投与量を変更していなかった。また、軽度・中等度の認知症患者から多くのエビデンスが得られている[11, 19, 22, 23, 26, 27]。そのため、音楽療法中の薬物介入を中止すべきではなく、できるだけ早期に音楽療法を開始しなければならない。重症期の患者では、音楽療法による認知保護効果はあまり期待できないと思われる。

上記の他にも、ダンス、アート、ビデオゲーム、身体運動などの他のアジュバント介入と音楽療法を組み合わせることも研究や臨床での活用のための領域である[28]。統一された方法は、アルツハイマー病患者の精神症状の軽減と相まって、運動障害や認知障害を改善する可能性がある。そして、アルツハイマー病 の改善効果に対する 音楽療法 とセラピストとの相乗効果が高まっている。ある文献では、アルツハイマー病の問題行動の減少は、音楽療法とセラピストからの口頭での接触によって認められたと指摘されている[41]。このように、専門的で優秀なセラピストは、音楽療法の過程でも重要な役割を果たしているのである。

結論

音楽療法 は、認知機能の低下を軽減し、神経精神症状を改善し、アルツハイマー病 の QOL を向上させる潜在的な効果を持つ非薬理学的介入であると考えられている [34]。これまでの研究では、音楽療法がアルツハイマー病の認知、特に自伝的記憶やエピソード記憶、精神運動速度、実行機能、グローバル認知を保護できることが実証されている。しかし、音楽療法はあくまでもアルツハイマー病の介入のための補助的な方法にすぎない。そのため、音楽療法中に薬を中止してはならず、認知症になる前から早期に開始しなければならない。また、前向き、無作為化、盲検化、均一化、厳密な方法論による臨床試験が必要である。また、ダンス、アート、ビデオゲーム、運動などとの組み合わせは刺激的である。それぞれの患者さんの好みや体力に応じて、個別に治療戦略を立てていく必要があると思う。