Multidrug treatment for COVID-19
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33612572/
1 JCHO北海道病院内科、札幌市。
2 北海道大学医学部・大学院医学研究科呼吸器内科
要約
2019年12月に中国・武漢で発生した重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症のアウトブレイクは、急速に世界中に広がっている。世界保健機関（WHO）は 2020年3月にSARS-CoV-2（COVID-19）による感染症をパンデミックと特徴づけた。ウイルスに対する特異的な治療法がない中、治療法の選択肢が検討されている。
薬物リパーポージングとは、承認された薬の新たな治療用途を特定するプロセスである。これは、新しい治療適応を持つ薬物分子を発見するための効果的な戦略である。この戦略は、時間がかからず、低コストであり、失敗のリスクも最小限である。
クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、アジスロマイシン、イベルメクチンなどの既存の承認薬は、COVID-19の阻害に有効であるため、現在使用されている。ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用、ドキシサイクリンとイベルメクチンの併用、イベルメクチン、ドキシサイクリン、アジスロマイシンの併用などの多剤併用療法が成功している。
多剤併用療法が有効なのは、これらの薬剤の作用機序が異なるからである。また，多剤併用療法は薬剤耐性SARS-CoV-2の出現を防ぐことができる可能性がある。
キーワード
ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、アジスロマイシン、イベルメクチン、COVID-19
2019年12月に中国・武漢で始まった重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症のアウトブレイクは、急速に世界中に広がっている。世界保健機関（WHO）は 2020年3月にSARS-CoV-2（COVID-19）による感染症をパンデミックと特徴づけた。ウイルスに対する特異的な治療法がない中、治療法の選択肢が検討されている。薬物リパーポージングとは、承認された医薬品の新たな治療用途を特定するプロセスである。これは、新しい治療適応を持つ薬物分子を発見するための効果的な戦略である。この戦略は、時間がかからず、低コストであり、失敗のリスクも最小限である。クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、アジスロマイシン、およびイベルメクチンのような既存の承認されたいくつかの薬剤は、COVID-19を阻害する有効性のために現在使用されている。
関節リウマチやエリテマトーデスなどのマラリア疾患や自己免疫疾患の治療に有効であることで知られるクロロキンは、SARS-CoV-2を阻害することが期待されている。これまでの研究では、エンドソームやリソソームのpHを上昇させ、ウイルスが宿主細胞と融合して複製する過程を阻害することで、幅広い抗ウイルス作用を発揮する可能性があることが明らかにされている(1)。クロロキンは、中国での臨床試験でCOVID -19に対して有効性が報告された最初の薬剤である(2)。COVID-19の予防・防除に関する経験を共有するために開催された国際会議では、クロロキンがウイルス陰性化までの時間を短縮し、体温を回復させることに大きな効果を示したことが報告されている（3,4）。クロロキンのより忍容性の高い誘導体であるヒドロキシクロロキンもまた、試験管内試験でSARS-CoV-2に対して強力な活性を示すことが確認されている（5）。中国での臨床研究では、ヒドロキシクロロキンは体温が正常に戻るまでの時間を短縮し、咳の持続時間を減少させ、肺画像所見を改善するのに役立つことが示されている（6）。
ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリンなどのテトラサイクリン系薬剤は、臨床でよく知られた抗生物質である。テトラサイクリンは、亜鉛化合物をMMPにキレートする能力を介してマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）を阻害することが知られている。複製を含むコロナウイルスのいくつかの機能は、宿主MMPs複合体と関連している。したがって、テトラサイクリンの亜鉛キレート特性は、ヒトにおけるCOVID-19に対して有効である可能性がある(7,8)。テトラサイクリンはまた、SARS-CoV-2スパイクタンパク質とアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）との結合を阻害することも報告されている（9）。ドキシサイクリンは試験管内試験でSARS-CoV-2の侵入および複製を阻害する（10）。Yatesらは、COVID-19と併存する肺疾患を有するハイリスク患者4人をドキシサイクリンで治療したところ、投与量は100～200mg/日、投与期間は5～14日間であったことを報告している（11）。Meyboyらは、COVID-19をドキシサイクリン（100mg、2日2回、7日間）で治療したところ、息切れ、咳、発熱、O2飽和度が緩和されたと報告している（12）。
エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンなどのマクロライドは抗菌作用、免疫調節作用、抗炎症作用を示す。近年、マクロライドの抗ウイルス作用が注目されている(13)。アジスロマイシンはリソソーム内に蓄積し、リソソームのpHを上昇させ、ウイルスの複製を可能にするリソソーム機能を阻害する(13)。また、アジスロマイシンは、SARS-CoV-2とACE2受容体との相互作用点を阻害し、SARS-CoV-2が宿主細胞に侵入するのを防ぐ(13)。Tsiakosらは、クラリスロマイシン（500mg、2日2回、7日間）による治療は、中等度のCOVID-19患者において早期の臨床的改善と関連していると報告している（14）。さらに、Ghiasvandらは、初期治療に反応しなかったCOVID-19と診断された3人の患者が、アジスロマイシンによる追加治療後に改善したことを報告している(15)。
前述のマクロライド系抗生物質とは別に、マクロライド系抗寄生虫剤であるイベルメクチンもまた、SARS -CoV-2の阻害剤であり、1回の治療で、細胞培養で48時間後にウイルスを5,000倍まで減少させた(16)。イベルメクチンが SARS-CoV-2 を阻害するメカニズムは、ウイルスおよび宿主タンパク質の核内輸入を阻害することを介していると考えられている。具体的には、宿主タンパク質であるインポーチン（IMP）α/β1は、SARS-CoV-2カーゴタンパク質と結合して核内に移動するヘテロ二量体であり、核内で複合体が崩壊し、ウイルスカーゴが宿主細胞の抗ウイルス反応を低下させることがある。イベルメクチンはIMPα/β1ヘテロ二量体を不安定化させ、ウイルスタンパク質との結合を阻害して核への進入を妨げる。その結果、抗ウイルス応答の阻害が減少し、正常でより効率的な抗ウイルス応答につながる可能性が高い(16)。イベルメクチンはまた、マクロライド系抗生物質と同様に、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のACE2への結合を阻害する(17)。Ahmedらは、COVID-19に対してイベルメクチン（12mg、1日1回）を5日間投与すると、発病期間が短縮されたことを報告している（18）。
COVID-19に対する多剤併用療法について検討したところ、Gautretらは、ヒドロキシクロロキン（200mg、1日1回、10日間）とアジスロマイシン（1日目に500mg、その後4日間、1日250mg）を併用することで、6日目にはウイルス負荷が検出不可能なレベルまで低下したと報告している。さらに、この併用療法は、ヒドロキシクロロキン単剤療法よりも優れていることが証明された（19）。Alamらは、軽度または中等度のCOVID-19患者において、イベルメクチン（0.2mg/kg、単回投与）とドキシサイクリン（100mg、1日、10日間）の併用療法がウイルスクリアランスに有効であったことを報告している（20）。Procterらは、COVID-19の外来患者に対して、SARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を有する少なくとも2種類の薬剤（亜鉛、ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン）と1種類の抗生物質（アジスロマイシン、ドキシサイクリン、セフトリアキソン）を、吸入ブデゾニドおよび/またはデキサメタゾンとともに投与した。その結果、初期の外来患者（入院せずに自宅で治療する）に対する多剤併用療法は、安全で実行可能であり、入院率と死亡率が低いことが判明した（21）。Prasadは、COVID-19と肺病変を有する患者を対象に、イベルメクチン（6mg、2回/日、3日間)アジスロマイシン（500mg、1日、5日間)ドキシサイクリン（100mg、2回/日、5日間)プレドニゾロン（50mg、1日、5日間）の早期治療に続いてデキサメタゾン（6mg、1日）を投与したところ、回復したと報告している（22）。前述の多剤併用療法のほか、イベルメクチンとアジスロマイシンの併用（23)ドキシサイクリンとアジスロマイシンの併用（24)ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、アジスロマイシンの併用（25）などが臨床試験で検討される治療法として提案されている。
多剤併用療法は、記載されている薬剤の作用機序に違いがあるため、単剤療法よりも有効性が高い。また，多剤併用療法は薬剤耐性のSARS-CoV-2の出現を防ぐことができる可能性がある。以上のような多剤併用療法の有効性と忍容性を評価するためには、臨床試験を実施していく必要がある。