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mTOR inhibition in COVID-19: A commentary and review of efficacy in RNA viruses
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33314219/
初版： 2020年12月12日
ニコラス・イングラハム
バジルS.カラムMD1;レイチェルS.モリス、MD1;キャロラインT.ブラマンテ、MD、MPH2;マイケルPuskarich、MD、MS3;エミリーJ. Zolfaghari、MS4;サハールLotfi-Emran MD、PhD5;ニコラス
E. Ingraham, MD6; Anthony Charles, MD, MPH7,8; David J. Odde, PhD9; Christopher J. Tignanelli, MD10,11
著者の所属
1外科、ウィスコンシン州、ミルウォーキー、ウィスコンシン州のメディカルカレッジの学科
2 ミネソタ大学医学部、ミネアポリス、ミネソタ州ミネアポリス、一般内科
3 ミネソタ大学救急医学科
4 ミネソタ大学医学部（ミネソタ州ミネアポリス
5 ミネアポリス、ミネソタ州ミネアポリス、リウマチ科医学部
6 ミネソタ大学医学部、肺・クリティカルケア部門、ミネアポリス、ミネソタ州
7 外科、ノースカロライナ大学、チャペルヒル、ノースカロライナ州の大学の
8 ノースカロライナ大学公衆衛生学部、ノースカロライナ州チャペルヒル
9 ミネソタ州ミネソタ大学生物医学工学科
10 外科、ミネソタ大学、ミネアポリス、ミネソタ州のミネアポリス、MN。
11 ミネソタ大学健康情報学研究所、ミネソタ州ミネアポリス、MN
Basil Karam, MD
ウィスコンシン医科大学 8701 ウォータータウン プランク Rd.
キーワード：mTOR; mTORi; COVID-19
概要
本解説では、ウイルス感染におけるラパマイシン標的（mTOR）経路の役割に光を当てる。mTOR経路は、多数のRNAウイルスにおいて調節されることが実証されている。多くの場合、mTORを阻害するとウイルスの増殖と複製が抑制される。最近のエビデンスでは、SARS-Cov2感染におけるmTORの変調が示唆されている。我々は、SARS-Cov2におけるmTORに関する現在の文献について議論し、COVID-19の治療におけるmTOR阻害剤の役割を支持する証拠を強調する。
原稿
2019年12月に出現したCOVID-19パンデミックは、5,000万人以上に感染し、120万人以上の死亡をもたらすなど、世界中で急速に拡大している。効果的なワクチンや容易に入手可能な予防薬がなければ、感染の始まり1からその後遺症2まで、病気のプロセスのあらゆる側面を検討することは、標的となる介入を探る上で非常に重要である。このレビューでは、ウイルスのライフサイクルのレンズを通して、ウイルスの複製を促進する重要な宿主タンパク質がどのように治療標的となり得る潜在的な細胞メカニズムを特定する鍵となるかを見ていく。 ウイルスは単独では複製できず、ゲノムと関連タンパク質を複製するために宿主の転写・翻訳機械を必要とすることはよく知られている。3 SARS-CoV-2 のライフサイクルで特に注目されているのは、哺乳類のラパマイシン標的（mTOR）分子とその経路の調節である4 。重要なことは、mTORシグナルはウイルスの翻訳に不可欠であるということである（図1）。我々の研究グループは、SARS-CoV-2 のライフサイクルの生物物理学的モデリングを用いて、ウイルスの翻訳を阻害するためのターゲットとして特に敏感なステップとしてウイルスの翻訳の中断を同定した5 。
DNA（アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスなど）とRNA（中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV)インフルエンザ、HIV、ウエストナイルウイルス（WNV)ジカウイルス（ZIKV）など）のウイルスは、PI3K、Akt、またはmTOR自体の活性化によりmTOR経路を調節することがよく知られている3。3 mTOR 阻害はウイルス媒介の転写イベントを阻害するだけでなく、ウイルスのタンパク質合成を抑制することを示唆する十分な証拠がある。
RNA ウイルスにおける mTOR 阻害 例えば、WNV は PI3K を介して mTOR 経路を活性化し、タンパク質合成の下流の活性化因子を誘発する。mTOR を薬理学的に阻害すると、試験管内試験 での WNV の増殖が著しく抑制された。さらに、mTOR補因子の誘導性ノックアウトにより、WNVが誘発するmTORの活性化が防止された。
ZIKVおよびC型肝炎ウイルス（HCV）は、オートファジー応答を調節することにより、自らのウイルス複製を促進することが示されている。ZIKVは、オートファジーを促進するAkt-mTOR経路を阻害し、オートファジー機構を破壊して自らの複製を促進すると考えられている。メトホルミンによる治療は、試験管内試験でZIKVを阻害することが判明している7。
HCVはまた、経路の複数のポイントに沿ってmTORを調節することができ、オートファジープロセスを利用して感染を確立し、肝細胞の増殖を促進して持続的な感染を促進する。複数の研究により、メトホルミンはHCV感染細胞の増殖を抑制し、mTORを介してHCVの複製を抑制することが明らかになっている8,9。
また、1918 年型インフルエンザ A ウイルスは、Akt/mTOR シグナル経路をハイジャックしてウイルスの複製を促進することが示されており、mTOR を阻害するとウイルスの複製が著しく損なわれる10 。
H3N2インフルエンザ患者200人を対象とした研究では、ビグアナイド系薬剤であるフェノホルミンとブホルミンの投与は、対照群（24%、p<0.001）と比較してインフルエンザ発症率の低下（5.4%）と関連していた。11
グアニジン（メトホルミンの誘導体）によるmTOR阻害は、試験管内試験および霊長類モデルの両方でポリオウイルスに対する細胞病理学的効果と関連している15,16。
mTOR遮断はMERSを試験管内試験で阻害する
mTOR経路の変調は、SARS-CoV-2とより密接に関連したウイルスでも実証されている。MERS-CoV のキノーム解析により、感染時の mTOR パスウェイ変調が確認された。MERS-CoVの試験管内試験実験では、PI3K/AKT/mTORシグナル応答がウイルスの病態形成に重要な役割を果たしていることが実証されている。
感染前の mTOR 経路の阻害は、試験管内試験 で MERS-CoV 感染を 60% 阻害する結果となった19。
SARS-CoV2におけるmTOR
最近のプレプリントでは、mTOR-PI3K-AKT経路がSARS-CoV-2感染における重要なシグナル伝達経路であることが確認されている。著者らは 3 種類の mTOR 阻害剤を 試験管内試験 で評価し、各薬剤のナノモル濃度で SARS-CoV-2 のウイルス阻害を有意に抑制することを確認した。
具体的には、すべての関連する経路がmTORシグナルに収束していたが、それぞれの経路がウイルスのライフサイクルにどのように寄与しているのか、あるいはウイルスの複製や増殖を促進しているのかは明らかにされていない21 。しかしながら、SARS-CoV-2のサイクルや細胞内経路の変調がMERS-CoVや他のRNAウイルスと類似しているとすれば、新規治療や再利用される治療法の探索対象となる可能性がある。
SARS-CoV-2の生物物理学的モデルは、ウイルスの転写、翻訳、またはその両方を標的とすることで、治療阻害のための高感度の標的となり、ウイルスの複製を阻害する可能性があると予測している5。最近、SARS-CoV-2のヒト蛋白質-蛋白質相互作用マップを解析したところ、標的となる可能性のある薬剤が明らかになった。
興味深いことに、最近の複数のレトロスペクティブ研究では、メトホルミンを投与されたCOVID-19患者の死亡率に有意な効果があることが示されている。
結論
COVID-19の潜在的な治療標的を取り巻く文献は、SARS-CoV-2の病態とウイルスサイクルの理解が向上するにつれて、継続的に進化している。この簡単なレビューでは、SARS-CoV-2に対する細胞応答におけるPI3K/Akt/mTOR経路の役割についてのエビデンスが増えてきていることを紹介する。COVID-19の治療におけるmTOR阻害剤および調節剤の正確な役割をさらに解明するためには、追加の生化学的研究および臨床試験が緊急に必要である。