多系統萎縮症(MSA)15の治療アプローチ(作成中)

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Multiple System Atrophy

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概要

https://ja.wikipedia.org/wiki/多系統萎縮症

多系統萎縮症の症状

多系統萎縮症はパーキンソン病などの一般的な疾患と似ているため診断はしばしば遅れる。初期症状は明白ではない。

自律神経系の症状を示すことが多く、運動症状の認識に先行することがある。

早期診断として起立性低血圧、男性では勃起不全が最初の症状としてあげられる。

First symptoms in multiple system atrophy
The initial symptoms of multiple system atrophy (MSA) and, in particular, early autonomic symptoms, have received less attention than motor symptoms. Whereas pa...
多系統萎縮症の病理学的定義

多系統萎縮症(MSA)は以下の条件によって神経病理学的に定義される。

  • パーキンソニズム
  • 小脳の機能障害
  • 錐体路変性
  • 進行性の神経変性疾患
  • グリア細胞質封入体、GCIのαシヌクレイン蓄積

パーキンソン病や、レビー小体型認知症では異常なαシヌクレインがニューロンに蓄積するのと対照的に、多系統萎縮症では異常なαシヌクレインがオリゴデンドログリアに蓄積する。

また、多系統萎縮症ではパーキンソン病やレビー小体型認知症よりもより高レベルの可溶性αシヌクレインを有しており、これはさらに高レベルの不溶性αシヌクレインへとつながる。

Brain alpha-synuclein accumulation in multiple system atrophy, Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy: a comparative investigation. - PubMed - NCBI
Brain. 2010 Jan;133(Pt 1):172-88. doi: 10.1093/brain/awp282. Epub 2009 Nov 10. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov'...
Clinical and biochemical correlates of insoluble alpha-synuclein in dementia with Lewy bodies. - PubMed - NCBI
Acta Neuropathol. 2006 Feb;111(2):101-8. Epub 2006 Feb 16. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

日本国内の患者数は約1万1000人

発症メカニズム

発症メカニズムは完全に解明されていないが、以下の機序を含む可能性がある。

  • プリオン増殖によるαシヌクレインの細胞間伝達
  • αシヌクレイン凝集
  • 酸化ストレスの増加
  • チューブリンタンパク質の異常発現
  • 神経栄養因子発現の低下
  • 興奮毒性、ミクログリア活性
  • 神経炎症

上記病原性を薬理学的アプローチによって遮断する試みが、MSAモデルマウス、試験管研究で試みられており、以下の薬物投与によって神経保護効果を発揮すことが示されている。

セルトラリン、パロキセチン、リチウム、非ステロイド系炎症薬、オリゴデンドロサイトのαシヌクレイン凝集阻害剤、リルゾール、ラサギリン、フルオキセチン、間葉系幹細胞、ミノサイクリン、静脈内免疫グロブリン投与

2つのタイプ MSA-P・MSA-C

  • MSA-P 表現型(パーキンソニズムが主体)
  • MSA-C 表現型(小脳性運動失調が主体)

北米ではMSA-Pが60%、MAS-Cが13%

日本ではMAS-Pが16 .2%、MSA-Cが83.8 %がより多く、民族的な変動性がある。

MSA-C is the predominant clinical phenotype of MSA in Japan: analysis of 142 patients with probable MSA. - PubMed - NCBI
J Neurol Sci. 2006 Nov 15;249(2):115-21. Epub 2006 Jul 10. Multicenter Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

2つのタイプが存在する原因は解明されていないが、遺伝的要因または環境要因、あるいはその組み合わせが関係している可能性がある。

Progression and prognosis in multiple system atrophy: an analysis of 230 Japanese patients. - PubMed - NCBI
Brain. 2002 May;125(Pt 5):1070-83. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
Multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
Handb Clin Neurol. 2007;84:305-26. doi: 10.1016/S0072-9752(07)84046-2.

 

治療アプローチ

オリゴデンドロサイトへのαシヌクレイン到達の遮断

αシヌクレインの細胞伝達

αシヌクレインは、神経細胞質ゾルに存在するタンパク質であるが、特定の状況下では細胞外空間に見られることがある。

細胞外のαシヌクレインはオリゴデンドロサイトに到達する可能性があり、最近の研究では細胞外αシヌクレインと病理の関連性が報告されている。

Extracellular α--synuclein-a novel and crucial factor in Lewy body diseases. - PubMed - NCBI
Nat Rev Neurol. 2014 Feb;10(2):92-8. doi: 10.1038/nrneurol.2013.275. Epub 2014 Jan 28. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
異常mRNAの活性

オリゴデンドロサイトでは通常αシヌクレインを発現せず(ニューロンでは発現する)、異常なαシヌクレインがなぜオリゴデンドロサイトに出現するのか、そのメカニズムは解明されていない。

可能性としてはオリゴデンドロサイトの異常なmRNAが活性化されることにより、αシヌクレインが過剰発現するというもの。

この仕組はマウスモデルでは確認されているが、ヒトでは確認されていない。

これは異常なαシヌクレインがオリゴデンドロサイト由来ではなく、他から来ている可能性があることを示唆する。

Oxidative stress in transgenic mice with oligodendroglial alpha-synuclein overexpression replicates the characteristic neuropathology of multiple s... - PubMed - NCBI
Am J Pathol. 2005 Mar;166(3):869-76. Research Support, Non-U.S. Gov't

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はNAN-42-20-g001.jpg

Review: Multiple system atrophy: emerging targets for interventional therapies
Multiple system atrophy (MSA) is a fatal orphan neurodegenerative disorder that manifests with rapidly progressive autonomic and motor dysfunction. The disease ...

セルトラリン

選択的セロトニン再取り込み阻害薬

試験管研究においてαシヌクレインがオリゴデンドロサイトに取り込まれるエンドサイトーシス経路を遮断する。

また用量依存的にオリゴデンドロサイトによるαシヌクレインの取り込みを防ぎ、ニューロン間伝達を阻害する。

Paroxetine treatment improves motor symptoms in patients with multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
Parkinsonism Relat Disord. 2006 Oct;12(7):432-7. Randomized Controlled Trial

→ うつ病適用で病院で処方してもらえることもある。

パロキセチン

選択的セロトニン再取り込み阻害剤

短期プラセボ対照試験では、パロキセチン30mg2週間の投与が、統計的に有意な運動能力の改善、ある程度の構音障害の改善が示された。

Maintaining glottic opening in multiple system atrophy: efficacy of serotonergic therapy. - PubMed - NCBI
Mov Disord. 2012 Jun;27(7):919-21. doi: 10.1002/mds.24983. Epub 2012 Apr 19. Case Reports; Letter; Research Support, Non-U.S. Gov't; Video-Audio Media

 

プリオン増殖の抑制

プリオン疾患

病理学的αシヌクレインの細胞間伝達は、野生型αシヌクレインの立体構造を変えてしまう可能性があり、プリオン疾患と類似することが浮上してきている。

Transmission of multiple system atrophy prions to transgenic mice. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Nov 26;110(48):19555-60. doi: 10.1073/pnas.1318268110. Epub 2013 Nov 11. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support,...
Prion-like spreading of pathological α-synuclein in brain.

αシヌクレインの細胞間拡散が新たな凝集体形成につながりえる。

外因性のαシヌクレインがニューロンのタンパク質凝集を引きこすことが可能。

しかし、αシヌクレインは何らかの形でニューロンからも分泌されオリゴデンドロサイトに取り囲まれてGCIを形成する。

ミスフォールディングされたαシヌクレインはMSA患者においてプリオンとなる証拠が過去20年の研究で示されている。

α-Synuclein: Multiple System Atrophy Prions. - PubMed - NCBI
Cold Spring Harb Perspect Med. 2018 Jul 2;8(7). pii: a024588. doi: 10.1101/cshperspect.a024588. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S....

神経変性疾患プリオン仮説と10の治療候補

 

オリゴデンドロサイト内でのαシヌクレイン凝集の抑制

αシヌクレインの機能・凝集阻害剤

リファンピシン

リファンピシンは多系統萎縮症マウスモデルにおいてαシヌクレインを減少させる

Rifampicin reduces alpha-synuclein in a transgenic mouse model of multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
Neuroreport. 2008 Aug 27;19(13):1271-6. doi: 10.1097/WNR.0b013e32830b3661. Research Support, N.I.H., Extramural
Binding of neuronal α-synuclein to β-III tubulin and accumulation in a model of multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2012 Jan 27;417(4):1170-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.12.092. Epub 2011 Dec 29. Research Support, Non-U.S. Gov't

無作為化二重盲検 多系統萎縮症患者100名 12ヶ月 300mg×2/日

 

図2

リファンピシンは多系統萎縮症の進行を遅らせたり進行したりしない結果が示された。

否定的な結果にも関わらず、リファンピシンモノマーからオリゴマー、凝集体への変化、ミクログリア活性と抑制などいくつかの洞察を提供した。

これらの結果は将来の臨床試験では、軽度の多系統萎縮症患者への介入を支持する。

Efficacy and safety of rifampicin for multiple system atrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. - PubMed - NCBI
Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):268-75. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70301-6. Epub 2014 Feb 5. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, N....

→ 個人輸入で入手可。リポソーム化推奨

リチウム

多系統萎縮症患者10名へのリチウム投与 二重盲検 1年後の中間解析で有害事象が多く試験放棄が多かったことから中止された。

リチウムの投与量 150mg×2/日スタート → 最大で1500mg/日

A randomized clinical trial of lithium in multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
J Neurol. 2013 Feb;260(2):458-61. doi: 10.1007/s00415-012-6655-7. Epub 2012 Aug 30. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

→ 副作用が生じない低用量オロチン酸リチウムで試みてみる。 0.5mg/日

リチウムの神経保護作用

αシヌクレインクリアランスの促進

ミクログリアクリアランスの低下

グルタミン酸誘発興奮毒性の抑制

リルゾール

ナトリウム、カリウムチャネルの遮断により、グルタミン受容体の刺激を間接的に妨げる。

Riluzole, neuroprotection and amyotrophic lateral sclerosis. - PubMed - NCBI
Curr Med Chem. 2010;17(18):1942-199. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
Riluzole improves motor deficits and attenuates loss of striatal neurons in a sequential double lesion rat model of striatonigral degeneration (par... - PubMed - NCBI
J Neural Transm (Vienna). 2005 Aug;112(8):1025-33. Epub 2004 Dec 7.
Riluzole treatment, survival and diagnostic criteria in Parkinson plus disorders: the NNIPPS study. - PubMed - NCBI
Brain. 2009 Jan;132(Pt 1):156-71. doi: 10.1093/brain/awn291. Epub 2008 Nov 23. Clinical Trial, Phase III; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Resea...

エストロゲン

エストロゲンのNMDA受容体抑制を介した神経保護効果。

G-protein-coupled receptor 30 mediates rapid neuroprotective effects of estrogen via depression of NR2B-containing NMDA receptors.

エストロゲンとブスピロンの併用投与 ブスピロンのみの有効性

The efficacy of combined estrogen and buspirone treatment in olivopontocerebellar atrophy. - PubMed - NCBI
J Neurol Sci. 2008 Aug 15;271(1-2):87-90. doi: 10.1016/j.jns.2008.03.016. Epub 2008 May 7. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U...

→ エストラジオールのチェック リコード法基準で処方

GABAとグルタミン酸のバランス補正

GABAを増やす6つの戦略

メマンチン

医薬品メマリーの多彩な作用

オートファジーの適正化

多系統萎縮症患者のオートファジー成熟プロセスにおいて、オートファゴソームが抑制されることによって損なわれていることが示唆される。

Alteration of autophagosomal proteins in the brain of multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
Neurobiol Dis. 2013 Jan;49:190-8. doi: 10.1016/j.nbd.2012.08.017. Epub 2012 Aug 29. Research Support, Non-U.S. Gov't
オートファジーの活性とプロテアソーム系の低下

αシヌクレインは、プロテアソーム機構またはオートファジーによって分解され得る。多系統萎縮症の病理学検査ではオートファジーがアップレギュレーションされていることを示している。これはプロテアソーム活性のダウンレギュレーションによって引き起こされる可能性がある。

Involvement of macroautophagy in multiple system atrophy and protein aggregate formation in oligodendrocytes. - PubMed - NCBI
J Mol Neurosci. 2012 Jun;47(2):256-66. doi: 10.1007/s12031-012-9733-5. Epub 2012 Mar 13. Research Support, Non-U.S. Gov't

プロテアソームの阻害はオリゴデンドロサイトにαシヌクレイン蓄積するマウスの運動障害を誘発し、ミエリンの破壊、脱髄をもたらした。

Systemic proteasome inhibition triggers neurodegeneration in a transgenic mouse model expressing human α-synuclein under oligodendrocyte promoter: ... - PubMed - NCBI
Acta Neuropathol. 2012 Jul;124(1):51-65. doi: 10.1007/s00401-012-0977-5. Epub 2012 Apr 11. Research Support, Non-U.S. Gov't

→ 低用量メチレンブルー

成長因子の補充・改善

成長ホルモン

多系統萎縮症患者への成長ホルモン療法 ランダム化比較試験

プラセボ群との有意な違いはどの尺度においても見いだせなかったが、統一パーキンソン病評価尺度合計スコアの進行は投与群で低い傾向があった。

1年間のr-hGH投与は安全でありえるようであり、症状、徴候、そしておそらく進行に影響を与えるかもしれない。

Safety and tolerability of growth hormone therapy in multiple system atrophy: a double-blind, placebo-controlled study. - PubMed - NCBI
Mov Disord. 2007 Jun 15;22(8):1138-44. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

BDNF・GDNF

多系統萎縮症モデルマウスではBDNF、GDNF、IGF-1レベルの変化があったが、GDNF発現の特異的な減少が観察された。

Neurodegeneration in a transgenic mouse model of multiple system atrophy is associated with altered expression of oligodendroglial-derived neurotro... - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2010 May 5;30(18):6236-46. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0567-10.2010. Research Support, N.I.H., Extramural
フルオキセチン

フルオキセチン投与はαシヌクレイノパチーマウスのBDNF・GDNFを増加させ、ERKシグナル伝達経路の活性化伴った。フルオキセチンはMSAおよびその他の神経変性疾患に対する治療的介入となり得ることを示している。

Fluoxetine ameliorates behavioral and neuropathological deficits in a transgenic model mouse of α-synucleinopathy. - PubMed - NCBI
Exp Neurol. 2012 Apr;234(2):405-16. doi: 10.1016/j.expneurol.2012.01.008. Epub 2012 Jan 16. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Go...

フルオキセチンは、ラットのミクログリア神経毒性に対して神経保護効果を示す。

Fluoxetine protects neurons against microglial activation-mediated neurotoxicity. - PubMed - NCBI
Parkinsonism Relat Disord. 2012 Jan;18 Suppl 1:S213-7. doi: 10.1016/S1353-8020(11)70066-9. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Intramural; Research Sup...

フルオキセチンは、BDNF・GDNFを増加させシヌクレインマウスモデルの海馬神経新生障害を改善する。

Fluoxetine rescues impaired hippocampal neurogenesis in a transgenic A53T synuclein mouse model. - PubMed - NCBI
Eur J Neurosci. 2012 Jan;35(1):10-9. doi: 10.1111/j.1460-9568.2011.07933.x. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
ラサギリン

ラサギリンのBDNF・GDNF誘導

Induction of neurotrophic factors GDNF and BDNF associated with the mechanism of neurorescue action of rasagiline and ladostigil: new insights and ... - PubMed - NCBI
Ann N Y Acad Sci. 2007 Dec;1122:155-68. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

→ 個人輸入で入手可。パーキンソン病での処方も可能。海外ではヌートロピクスとして用いられており安全性も高い。鉄キレート作用もある。

ミクログリア活性の調節

慢性的なミクログリア活性による神経炎症

αシヌクレインの異常凝集によって引込される中枢神経系の炎症反応は、ミクログリアの活性化によって媒介される。これはニューロンの損傷に対する通常の反応であれば、ミクログリアの食作用によって損傷を受けた細胞を除去するために必要。

Microglia: Multiple roles in surveillance, circuit shaping, and response to injury. - PubMed - NCBI
Neurology. 2013 Sep 17;81(12):1079-88. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a4a577. Epub 2013 Aug 14. Review

しかし、ミクログリアが慢性的に活性化されると神経性サイトカインや細胞傷害性分子の継続的な分泌によりニューロンの損傷を引き起こす可能性がある。

Microglial activation and its implications in the brain diseases. - PubMed - NCBI
Curr Med Chem. 2007;14(11):1189-97. Review

ミクログリア活性化は多系統萎縮症の神経変性と並行する。

Microglial activation parallels system degeneration in multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
J Neuropathol Exp Neurol. 2004 Jan;63(1):43-52. Research Support, Non-U.S. Gov't
ミノサイクリン

ミノサイクリンは、ミクログリアの活性化、炎症誘発性サイトカインの分泌を阻害する。

ミノサイクリン治療はモデルマウスのミクログリア活性化を抑制し、ドーパミン作動性SNcニューロンを保護した。

Microglial activation mediates neurodegeneration related to oligodendroglial alpha-synucleinopathy: implications for multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
Mov Disord. 2007 Nov 15;22(15):2196-203. Research Support, Non-U.S. Gov't

多系統萎縮症(MSA-P)患者63名へのミノサイクリン投与 200mg/日 48週

進行速度は両方の群で同じであることが示されミノサイクリンの臨床効果を示すことはできなかった。ミクログリア活性の抑制などいくつかの生物学的効果は示唆された。

Minocycline 1-year therapy in multiple-system-atrophy: effect on clinical symptoms and [(11)C] (R)-PK11195 PET (MEMSA-trial). - PubMed - NCBI
Mov Disord. 2010 Jan 15;25(1):97-107. doi: 10.1002/mds.22732. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

抗生物質ミノサイクリンの神経保護作用

 

酸化ストレスの抑制

酸化ストレスによるαシヌクレイン凝集

異常αシヌクレインがオリゴデンドロサイトに到達すると、GCIへの凝集によって不溶性ポリマーを形成する。この凝集は酸化、ニトロ化、リン酸化などの酸化ストレスによって引き起こされ悪化する可能性がある。

Oxidation and nitration of α-synuclein and their implications in neurodegenerative diseases. - PubMed - NCBI
Arch Biochem Biophys. 2013 May;533(1-2):25-32. doi: 10.1016/j.abb.2013.02.009. Epub 2013 Feb 27. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
Oxidative damage linked to neurodegeneration by selective alpha-synuclein nitration in synucleinopathy lesions. - PubMed - NCBI
Science. 2000 Nov 3;290(5493):985-9. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

酸化ストレスは活性酸素種の増加、または抗酸化防御活性の有意な低下と関連しており、細胞構造に大きな損傷を与える可能性がある。

Mitochondrial inhibitor 3-nitroproprionic acid enhances oxidative modification of alpha-synuclein in a transgenic mouse model of multiple system at... - PubMed - NCBI
J Neurosci Res. 2009 Sep;87(12):2728-39. doi: 10.1002/jnr.22089. Research Support, N.I.H., Extramural
ミトコンドリア機能障害・環境毒素・遺伝子変異・MPO

いくつかの研究は、ミトコンドリア機能障害、環境毒素への暴露、酸化ストレスに関する遺伝的多形性、MPO(ミエロペルオキシダーゼ酵素)の関与を示しており、多系統萎縮症の酸化ストレスに寄与する可能性がある。

酸化ストレスに関与する遺伝子

多系統萎縮症と酸化ストレスに関与する遺伝子(SLC1A4、SQSTM1、EIF4EBP1)が有意に関連性を示した。

Associations between multiple system atrophy and polymorphisms of SLC1A4, SQSTM1, and EIF4EBP1 genes. - PubMed - NCBI
Mov Disord. 2008 Jun 15;23(8):1161-7. doi: 10.1002/mds.22046. Research Support, Non-U.S. Gov't

酸化ストレスと環境暴露は中国人の多系統萎縮症と関連する

Oxidative Stress and Environmental Exposures are Associated with Multiple System Atrophy in Chinese Patients. - PubMed - NCBI
Can J Neurol Sci. 2016 Sep;43(5):703-9. doi: 10.1017/cjn.2016.261.

酸化/ニトロ化ストレス(Oxidation/Nitration stress)

αシヌクレインのニトロ化

病理学的αシヌクレインはニトロ化されていることが示唆さており、酸化/ニトロ化が神経変性疾患の発症または進行に関与することを示唆する。

Widespread nitration of pathological inclusions in neurodegenerative synucleinopathies. - PubMed - NCBI
Am J Pathol. 2000 Nov;157(5):1439-45. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
The importance of antioxidants which play the role in cellular response against oxidative/nitrosative stress: current state
Remarkable interest has risen in the idea that oxidative/nitrosative stress is mediated in the etiology of numerous human diseases. Oxidative/Nitrosative stress...

膜脂質の酸化/ニトロ化ストレスは、流動性など膜の生物学的特性を変化させてしまい、膜結合受容体や酵素の不活性化を招く可能性があり非常に有害。

また脂質化酸化は酸化生成物の生成による細胞損傷を増幅させる可能性がある。

酸化/ニトロ化ストレスを保護する抗酸化システムの活性化

Keap1 / Nrf2 / AREの活性(ROS/RNSとは独立して)

Regulation of Nrf2-an update. - PubMed - NCBI
Free Radic Biol Med. 2014 Jan;66:36-44. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.008. Epub 2013 Feb 19. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
How do nutritional antioxidants really work: nucleophilic tone and para-hormesis versus free radical scavenging in vivo. - PubMed - NCBI
Free Radic Biol Med. 2014 Jan;66:24-35. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045. Epub 2013 Jun 6. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-...

 

The importance of antioxidants which play the role in cellular response against oxidative/nitrosative stress: current state
Remarkable interest has risen in the idea that oxidative/nitrosative stress is mediated in the etiology of numerous human diseases. Oxidative/Nitrosative stress...
酸化ニトロ化ストレスのバイオマーカー

8-ニトログアニン → ONOO-

8-OHdG → ・OH

2 -IsoP

Tempol(テンポール)

ニトロ化ストレスを軽減するための有望なニトロ化抗酸化剤Tempol

Nitroxide antioxidant as a potential strategy to attenuate the oxidative/nitrosative stress induced by hydrogen peroxide plus nitric oxide in cultu... - PubMed - NCBI
Nitric Oxide. 2016 Apr 1;54:38-50. doi: 10.1016/j.niox.2016.02.001. Epub 2016 Feb 16. Research Support, Non-U.S. Gov't
Tempol, a Nitroxide Antioxidant, Improves Locomotor and Histological Outcomes after Spinal Cord Contusion in Rats | Journal of Neurotrauma
We have determined whether the nitroxide antioxidant, tempol, can oppose tissue loss and improve recovery of locomotor function following contusion injury of th...
N-アセチル-システイン
Biological and dietary antioxidants protect against DNA nitration induced by reaction of hypochlorous acid with nitrite. - PubMed - NCBI
Arch Biochem Biophys. 2003 Jul 1;415(1):109-16. Comparative Study; Evaluation Study; Research Support, Non-U.S. Gov't
Beneficial effects of N-acetylcysteine on acetic acid-induced colitis in rats. - PubMed - NCBI
Tohoku J Exp Med. 2005 Jun;206(2):131-9.
尿酸
The role of uric acid in protection against peroxynitrite-mediated pathology. - PubMed - NCBI
Med Hypotheses. 2001 Jan;56(1):95-100. Research Support, Non-U.S. Gov't
メラトニン
https://www.omicsonline.org/melatonin-the-weapon-against-oxidative-stress-and-nitrosative-stress-in-neurovascular-diseases-1948-593X.S5-005.php?aid=10206
Oxidative/nitrosative stress and immuno-inflammatory pathways in depression: treatment implications. - PubMed - NCBI
Curr Pharm Des. 2014;20(23):3812-47. Review

脂質過酸化物の種類と治療アプローチ(認知症・アルツハイマー)

ミトコンドリア機能の回復

多系統萎縮症患者では、ミトコンドリア電子伝達系の電子伝達体であるCoQ10が欠損していることが示されている。このことは多系統萎縮症でのミトコンドリア機能不全を示唆する。

多系統萎縮症の小脳白質では、ミトコンドリア複合体IおよびIV活性の増加と並行して複合体IIおよび III活性の減少を示す。

ETC伝達系の機能不全がMSAの病因に重要である可能性があるという仮説の支持。

Cerebral mitochondrial electron transport chain dysfunction in multiple system atrophy and Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
Sci Rep. 2019 Apr 25;9(1):6559. doi: 10.1038/s41598-019-42902-7.
Mitochondrial Dysregulation and Impaired Autophagy in iPSC-Derived Dopaminergic Neurons of Multiple System Atrophy. - PubMed - NCBI
Stem Cell Reports. 2018 Nov 13;11(5):1185-1198. doi: 10.1016/j.stemcr.2018.09.007. Epub 2018 Oct 18. Research Support, Non-U.S. Gov't
Mitochondrial Dysregulation and Impaired Autophagy in iPSC-Derived Dopaminergic Neurons of Multiple System Atrophy
Multiple system atrophy (MSA) is a progressive neurodegenerative disease that affects several areas of the CNS, whose pathogenesis is still widely unc…

ラサギリン

ラサギリンの神経保護効果

ラサギリンの神経保護効果はMAO-B阻害作用ではなく、代謝産物であるアミノインダンによるミトコンドリアへの保護効果である可能性

Explaining ADAGIO: a critical review of the biological basis for the clinical effects of rasagiline. - PubMed - NCBI
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ラサギリンの投与は、MSAマウスモデルにおいて神経保護効果を示す。

Rasagiline is neuroprotective in a transgenic model of multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
Exp Neurol. 2008 Apr;210(2):421-7. doi: 10.1016/j.expneurol.2007.11.022. Epub 2007 Dec 4.

無作為化二重盲検 174名の多系統萎縮症患者(MSA-P)48週間 ラサギリン1mg/日

グループ間の結果に有意差は見られなかった。期間の短さが影響を与えた可能性。

Efficacy of rasagiline in patients with the parkinsonian variant of multiple system atrophy: a randomised, placebo-controlled trial. - PubMed - NCBI
Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):145-52. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70288-1. Epub 2014 Dec 8. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, No...

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Environmental-occupational risk factors and familial associations in multiple system atrophy: a preliminary investigation. - PubMed - NCBI
Clin Auton Res. 1991 Mar;1(1):9-13.
殺虫剤と多系統萎縮症

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Multiple system atrophy: the putative causative role of environmental toxins. - PubMed - NCBI
Arch Neurol. 1999 Jan;56(1):90-4. Case Reports; Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
Multiple system atrophy following chronic carbon disulfide exposure. - PubMed - NCBI
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Risk factors of multiple system atrophy: a case-control study in French patients. - PubMed - NCBI
Mov Disord. 2008 Apr 30;23(6):797-803. doi: 10.1002/mds.21857.

多系統萎縮症を発症した日本人画家

Multiple-system atrophy in long-term professional painter: a case report. - PubMed - NCBI
Case Rep Pathol. 2012;2012:613180. doi: 10.1155/2012/613180. Epub 2012 Jun 19.
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Myeloperoxidase inhibition ameliorates multiple system atrophy-like degeneration in a transgenic mouse model. - PubMed - NCBI
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Neurotox Res. 2015 Oct;28(3):185-94. doi: 10.1007/s12640-015-9547-7. Epub 2015 Jul 21. Research Support, Non-U.S. Gov't
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cAMPとcGMP PDE阻害剤(認知症・アルツハイマー病)

睡眠障害の改善

多系統萎縮症の睡眠障害

多系統萎縮症患者では睡眠障害がもっともよく見られる症状で、MSA-P、MSA-Cの両方で起こる。

睡眠障害には睡眠の減少、断片化、昼間の過度な眠気、レム睡眠行動障害(RBD)、睡眠時無呼吸症候群などがある。レム睡眠行動障害はもっとも一般的であり90~100%の患者さんが罹患している。

多系統萎縮症患者の睡眠パターン
  • 閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)55%
  • いびき、喘鳴(ぜんめい)90%
  • 周期的な四肢の動き(PLM)60%
  • レム睡眠行動障害(RBD)15%
Sleep Pattern of Patients with Multiple System Atrophy

レム睡眠行動障害

レム睡眠行動障害は、パーキンソン病、多系統萎縮症に先行して発症している可能性がある。縦断的研究ではレム睡眠行動障害患者の17.7~65%が5~20年間の間にパーキンソン病を発症することが示されている。

Rapid-eye-movement sleep behaviour disorder as an early marker for a neurodegenerative disorder: a descriptive study. - PubMed - NCBI
Lancet Neurol. 2006 Jul;5(7):572-7. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't
Quantifying the risk of neurodegenerative disease in idiopathic REM sleep behavior disorder. - PubMed - NCBI
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レム睡眠行動障害はパーキンソン病、多系統萎縮症においてαシヌクレイノパチーを生じさせることが報告されている。

Does idiopathic REM sleep behavior disorder (iRBD) really exist? What are the potential markers of neurodegeneration in iRBD? - PubMed - NCBI
Sleep Med. 2011 Dec;12 Suppl 2:S43-9. doi: 10.1016/j.sleep.2011.10.010. Review
メラトニン・クロゼパナム

クロナゼパムは、0.25〜2の用量を就寝約30分前に投与することでレム睡眠行動障害症状の治療に奏功する。しかし、クロナゼパムは併発性の閉塞性睡眠時無呼吸症を悪化させる可能性もある。

Update on the pharmacology of REM sleep behavior disorder. - PubMed - NCBI
Neurology. 2006 Sep 12;67(5):742-7. Research Support, Non-U.S. Gov't

この場合半減期の短いゾピクロン(3.75~7.5mg)が有害作用が深刻ではなく代替として考えられる。

閉塞性睡眠時無呼吸症候群

メラトニン・ゾピクロン

併発性閉塞性睡眠時無呼吸の場合、ゾピクロン(毎晩3.75〜7.5 mgの用量)またはメラトニン(就寝時に3〜12 mgの推奨用量)が代替の治療法になることがある。

CPAP

多系統萎縮症患者の吸気性喘鳴は、持続的気道陽圧法(CPAP)と気管切開術の両方で生存率が上昇する可能性がある。しかし気管切開術は侵襲的な外科的処置であり患者には容易に受け入れられないので、CPAP療法を最初に検討するべき。

CPAPは疾患初期では長期的に用いることのできる効果的な治療法。進行すると適応は難しくなるかもしれない。(floppy epiglottisではCPAPの重症度を悪化させた)

多系統萎縮症患者の閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)は症例の15〜37%。

Sleep dysfunction in multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
Curr Treat Options Neurol. 2012 Oct;14(5):464-73. doi: 10.1007/s11940-012-0189-2.

 

Sleep and breathing in multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
Curr Treat Options Neurol. 2007 Sep;9(5):347-53.

鉄代謝の改善・鉄キレート

ミクログリアは大量の鉄を保持しており、これはGCI病理、MSAの病因に寄与する可能性がある。

鉄は野生型のαシヌクレインを凝集させ酸化ストレスを直接的に増加させる。ドーパミンの暴露はこの過程をさらに促進する可能性がある。

フェリチン重鎖は主にニューロンに見られ、フェリチン軽鎖はミクログリア細胞にて観察される。

全身、脳細胞の鉄恒常性ともに鉄応答タンパク質(IRP)によって制御される。IRP2の突然変異/欠損は神経損傷をもたらすことが実証されている。

鉄は炎症条件下で変性脳領域に蓄積し、酸化/ニトロソ化ストレス応答を悪化させる。酸化ストレスから生じるニトロ化αシヌクレインはミクログリアを活性化させることが実証されている。

MSAの病因における鉄の役割 鉄異栄養症は酸化ストレスとミクログリア活性化のレベルの増加に関連付けられています。 相乗的な自己摂食サイクルの連続的な形成は、α- SYNの凝集および二次的な神経変性を促進する。 Fe 2+、鉄の鉄の形態、Fe 3+、鉄の鉄の形態、GCI、グリア細胞質封入体。 H 2 O 2、過酸化水素。 O 2 - 、スーパーオキシドアニオン。 OH - 、ヒドロキシルラジカル。 ROS、活性酸素種。

The Relevance of Iron in the Pathogenesis of Multiple System Atrophy: A Viewpoint - IOS Press
Iron is essential for cellular development and maintenance of multiple physiological processes in the central nervous system. The disturbance of its homeostasis...

腸内細菌叢不均衡・リーキーガットの改善

多系統萎縮症患者では腸粘膜組織のタイトジャンクション構造が破壊されていることが示されており、腸管バリア機能障害を示唆していた。

多系統萎縮症患者の糞便および粘膜では、炎症誘発性細菌が相対的に多い量を示唆した。反対に抗炎症性と考えられている酪酸酸性細菌はそれほど豊富ではなかった。

The Potential Role of Gut-Derived Inflammation in Multiple System Atrophy. - PubMed - NCBI
J Parkinsons Dis. 2017;7(2):331-346. doi: 10.3233/JPD-160991.

多系統萎縮症患者の腸マイクロバイオームとメタボロームの変化

Altered gut microbiome and metabolome in patients with multiple system atrophy
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Gut Microbiota in Multiple System Atrophy - MDS Abstracts
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Changes of Colonic Bacterial Composition in Parkinson’s Disease and Other Neurodegenerative Diseases
In recent years evidence has emerged that neurodegenerative diseases (NDs) are strongly associated with the microbiome composition in the gut. Parkinson’s...

ノルエピネフリン欠乏の改善

Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
J Auton Nerv Syst. 1998 Dec 11;74(2-3):189-92. Consensus Development Conference; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Review

ノルエピネフリン増加方法

  • 強い感情を引き起こす刺激
  • カフェイン
  • フェニルアラニン(ノルエピネフリンの前駆体)
  • チロシン(ノルエピネフリンの前駆体)
  • タンパク質
  • 減塩
  • シネフリン(ダイダイなどのビターオレンジ成分)

ヒト間葉系幹細胞(MSC)

Mesenchymal stem cells in a transgenic mouse model of multiple system atrophy: immunomodulation and neuroprotection. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2011;6(5):e19808. doi: 10.1371/journal.pone.0019808. Epub 2011 May 18. Research Support, Non-U.S. Gov't
A randomized trial of mesenchymal stem cells in multiple system atrophy. - PubMed - NCBI
Ann Neurol. 2012 Jul;72(1):32-40. doi: 10.1002/ana.23612. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

静脈内免疫グロブリン

 

アルツハッカー 基本治療方針(暫定案)

  1. アルサプ<標準版>
  2. リファンピシン 個人輸入(リポソーム化)
  3. トレハロース(リポソーム化)
  4. うつがあればセルトラリンを検討
  5. ラサギリン 病院で処方が可能か聞いてみる。または個人輸入 0.2~5mg/日
  6. 低用量リチウム(ライフエクステンション社のMEMORY PROTECT)
  7. エストラジオールとプロゲステロンのチェック&補充
  8. 低用量メマリー5~10分の1
  9. 16時間断食(オートファジー活性)
  10. 胃腸薬テプレノンを処方(HSP70活性)
  11. HSP入浴
  12. ミノサイクリン 個人輸入
  13. 尿酸を下げる薬に注意
  14. メラトニン増量 5~10mg(ミトコンドリア・プロテアソーム・タウ)
  15. メチレンブルー3~10mg
  16. GPL-TOX で農薬、有機系溶剤などの化学毒素検査を受ける
  17. 睡眠時無呼吸症候群のチェック(必須)AHI5以上でCPAP
  18. L-セリン
  19. 腸内環境の改善(αシヌクレインの腸-脳経路の遮断)
  20. 有害金属のキレート(抗酸化、抗プリオン伝播)
  21. 緑茶またはEGCGサプリメント(抗酸化、鉄キレート)
  22. BDNF改善策 WCFC→有酸素運動
  23. GDNFを増やす
  24. 朝のコーヒーなどのカフェイン含有食品またはカフェインサプリメント
  25. 食事 タンパク質・減塩・ケトンダイエット
  26. シネフリン(無農薬の柑橘の皮ごとジューサーで食べる)

 

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