mRNA Vaccines
- mRNAワクチンとその作用機序について
- 自己増幅型mRNAを用いたワクチン技術とその作用機序について
- mRNAワクチンの製剤化・デリバリー技術
- メッセンジャーRNAを用いた感染症対策ワクチン
- mRNAを利用した治療薬開発の進展
- mRNA ワクチンの臨床開発： チャレンジとオポチュニティ
- mRNAワクチン開発における規制上の留意点
微生物学と免疫学のカレントトピックス
シリーズ編集部 Rafi Ahmedエモリー大学医学部、ロリンズ研究センター、アトランタ、ジョージア州、米国
秋良静夫大阪大学免疫学フロンティア研究センター、大阪府吹田市、日本
Arturo CasadevallW. ジョンズ・ホプキンス・ブルームバーグ公衆衛生大学院分子微生物学・免疫学ハリー・ファインストーン学科（米国メリーランド州ボルチモア市）
米国コネチカット州ニューヘイブン、イェール大学医学部、ホルヘ・E・ガランボイヤー分子医学センター
Adolfo Garcia-Sastre米国ニューヨーク州ニューヨーク市、マウントサイナイ医学部微生物学教室
Bernard MalissenParc Scientifique de Luminy, Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy, Marseille, France
Rino RappuoliGSK Vaccines, シエナ、イタリア
Current Topics in Microbiology and Immunologyは、分子免疫学、医療微生物学、ウイルス学、バイオテクノロジーにおける最新の進歩の総合的な研究成果を出版するレビューシリーズである。本シリーズの各巻は、タイムリーなトピックを選び、各分野の専門家が監修しており、基礎知識と最新の研究結果をユニークな方法で組み合わせることにより、注目のテーマに関する豊富な情報を掲載している。
序文
この2年間で、mRNA技術、特にワクチンの分野ではどのような変化があったのだろうか？ mRNAは、コード化DNAから転写され、宿主細胞によってタンパク質に翻訳される中間体である。原理的には、mRNA技術はかなり簡単である。ワクチン抗原をコードするmRNA分子は、試験管内試験転写によって生成され、脂質ナノ粒子（LNP）のような合成送達ビークルで形成され、宿主の標的細胞へ送達される。抗原は、宿主細胞によって送達されたRNAから翻訳され、自然免疫応答および抗原特異的な適応免疫応答を引き起こして、標的となる病原体から身を守ることができる。現在、mRNAワクチンには、内在性RNAを模倣した従来のmRNA（「mRNAベースワクチンとその作用機序」章）と、ウイルスゲノムに由来し、細胞内でRNAを増幅し、豊富なタンパク質を発現させる自己増幅mRNA（「自己増幅mRNAベースワクチン技術とその作用機序」章）の大きく2つが開発されている。体外で転写されたmRNAを用いて動物でレポーター遺伝子を発現させるという最初の報告は1990年代に発表され、その後、mRNAワクチン分野は急速に発展していた。この20年間で、感染症やその他の疾患ターゲットに対するワクチン開発へのmRNAベース技術の応用に関心が高まっている。それと並行して、mRNA技術をこれらの用途に適応させるために、多大な進歩があった。前臨床動物モデルで多くの概念実証データが蓄積され、その後、複数の臨床試験が行われ、過去数年間に有望なデータが得られている。CureVac、Novartis/GSK、モデルナ、BioNTechなどの企業は、mRNAベースのワクチンの技術革新と臨床開発の両面で道を切り開いた。しかし、mRNAワクチン技術が新たな時代を迎えたのは、COVID-19パンデミックが発生した2019年になってからだ。BioNTech/ファイザーとモデルナは、有力なワクチン研究者との協力のもと、非常に有効な2種類のSARS-CoV-2ワクチン、すなわちコミナティとSpikeワクチン接種の開発に記録的速さで成功した。これらのワクチンは、COVID-19の重症化や死亡から無数の命を救い、現在、FDAとEMAによって複数の年齢層にわたって完全に承認されている。この2つのワクチンの成功により、新興感染症やアウトブレイクへの迅速な対応や製造のスケールアップのためのmRNAプラットフォームの利用が真に評価され、高効率のワクチンを製造するこのプラットフォームの有用性が十分に具現化された。
本書シリーズでは、従来のmRNAベースとウイルス由来の自己増幅型mRNA、両方のmRNAプラットフォームについて解説している。完全合成のmRNAワクチンの開発を可能にした、RNAの生物学、化学、安定性、送達における進歩について解説している。RNA技術の応用として、感染症ワクチンを中心に、免疫療法や分子療法など他の応用例も取り上げている。動物実験や初期のヒト試験で観察された強力で長期にわたる免疫応答は、SARS-CoV-2 mRNAワクチンの最近の成功例とともに、従来のワクチンアプローチに代わるmRNAベースのワクチン接種の可能性を裏付けるものであった。そこで、mRNAワクチンの臨床開発、規制上の問題、そして残された課題についてレビューする。
「mRNAワクチンと作用機序」の章では、GergenらがmRNAワクチン分子の主要要素（CAP構造、5’および3’UTR、mRNAの3’末端、コドン使用など）の機能および最適化に関する洞察を示している。認可された2つのSARS-CoV-2 mRNAワクチンの基礎となっている修飾ヌクレオチドの使用について説明されている。本章では、mRNA分子の免疫原性（体液性および細胞性）、効力、反応原性に及ぼす生得的認識の影響について詳しくレビューしている。本章の最後には、最近の進歩と既存の技術をさらに向上させる機会についてまとめている。しかし、SARS-CoV-2ワクチンの発売により、この分野はかつてないスピードで進歩し、認可されたmRNAワクチンを用いてヒトで作成されたデータの量は、本章で完全に把握することができなかった。これらの新しい進歩は、その後のレビューの対象となる。
「自己増幅型 mRNA ベースワクチン技術とその作用機序」の章では、ウイルス感染しない自己増幅型 mRNA ワクチンが、従来のmRNA ワクチンと比較して、汎用性が高く、強力で、拡張性があり、安価で、さらに投与量を節約できる可能性があることを説明する。宿主細胞内で抗原をコードするmRNAを増幅することで、自己増幅型mRNAはウイルス感染を模倣し、その結果、自然免疫応答を自己補助することで標的抗原のレベルが持続し、最終的に強力で長期にわたる抗原特異的な体液性および細胞性免疫応答がもたらされる。Maruggiらは、動物モデルにおいて、感染症に対する非ウイルス性自己増幅型mRNAベースワクチンの使用における進歩に注目している。また、このワクチンのユニークな特徴を概観し、その作用機序を定義する一連の研究を要約し、現在の課題と最新の進歩について議論し、この有望な技術の将来についての展望を提示している。最近の自己増幅型mRNAベースのSARS-CoV-2ワクチン候補の開発は、この技術の有望性を強調するだけでなく、現在の限界も明らかにしている。なぜなら、このワクチンは望ましい免疫原性プロファイルを引き出すだけでなく、製造に関する課題にも直面しているからだ。このプラットフォームの作用機序を完全に理解し、自己増幅型mRNAワクチンを高い品質と効能で製造するための技術的課題を軽減するためには、さらなる研究が必要である。
Zeng らは、「mRNA ワクチンの製剤化と送達技術」の章において、mRNA ワクチンの製剤化と送達技術の進歩と課題について、今後の発展への展望を交えてレビューしている。脂質ナノ粒子は、2つのSARS-CoV-2 mRNAワクチンの成功により、効果的で安全な送達手段であることが証明されたが、開発中の他の代替送達手段もある。試験中または開発中の代替デリバリー形式には、ポリマー、ペプチド、または溶液中の遊離mRNAによるカプセル化が含まれる。これらの製剤および送達戦略は、mRNAワクチンによる抗原発現、提示、および免疫刺激の強化を促進するように設計されている。ワクチンの有効性は、最適化された投与経路や複数のmRNAの共同投与によってさらに向上する可能性がある。
「感染症に対するメッセンジャーRNAベースのワクチン」の章では、Alamehと共同研究者は、感染症への応用を目的とした免疫のためのRNAについて述べている。mRNAベースのプラットフォームは、ワクチン保護の効力および/または耐久性の欠如、時間とコストのかかる製造、および場合によっては安全性の問題など、従来のワクチンプラットフォームの一部が持つ可能性のある重要なギャップを解決することができる。これらの特性は、mRNAがヒト用の新しいワクチン開発のプラットフォームとして選択されるために重要であり、特に2 つのmRNA ベースのSARS-CoV-2 ワクチンの成功など、増え続ける証拠によって裏付けられている。本章では、感染症用mRNAワクチンに関する最近の論文をレビューし、この革新的な新規ワクチンプラットフォームを多様な感染症ターゲットに広く適用するために克服すべき課題を明らかにする。
2つのmRNAベースのSARS-CoV-2ワクチンの認可と観察された安全性プロファイルは、COVID-19や予防ワクチンの分野以外にも治療の選択肢を広げている。感染症や癌に対する治療用ワクチンや、ヒトタンパク質の欠損や非機能をmRNAで代替するタンパク質代替療法など、mRNAを治療アプローチに応用できる大きな可能性がある。Huang らは、「Advances in Development of mRNA-Based Therapeutics」の章において、「既製品の使用」を目的とした一般的な腫瘍関連抗原や、個々の腫瘍生検から得られた新抗原をコード化することにより、がん治療ワクチンにおけるmRNAの興味深い使用法の概要を説明している。後者のアプローチでは、患者の個々のニーズに合わせて治療法をカスタマイズすることができる（すなわち、個別化医療）。また、肝臓（ファブリー病、血友病B、メチルマロニル-CoAミューターゼ欠損症など）や肺疾患（嚢胞性線維症）のタンパク質補充療法におけるmRNAの応用に焦点を当て、心筋梗塞の介入療法としての応用の可能性について触れている。mRNAの応用として最も期待されるのは遺伝子編集であり、既存の遺伝的欠陥を永久に治癒し、生涯にわたって治療する必要をなくす可能性がある。このような治療法の開発が進むのを見るのは、とても楽しみなことである。
新規ワクチンプラットフォームとしてのmRNAの臨床開発のペースは、並々ならぬものがある。mRNAベースの予防ワクチンの最初の臨床試験は2017年に発表され、2020年末には、SARS-CoV-2 mRNAワクチンがすでにヒトへの緊急使用認可を達成した。Augustらは、「mRNAワクチンの臨床開発：課題と機会」の章で、mRNAベースのワクチンの歴史を説明し、自然免疫反応の過剰を緩和するために修飾ヌクレオチドを採用した最初の2つのライセンス取得済みmRNAワクチン（「カリコパラダイム」）につながる最初の慎重かつその後の成功ステップの詳細を概説している。SARS-CoV-2のmRNAワクチンから得られた知見を活用し、Augustらは、mRNAワクチンの製剤化に使用されるLNPはアジュバントとみなされるのかなどの重要な疑問について見解を述べている。また、ワクチン接種スケジュールを簡略化するために、複数の病原体を標的とした混合ワクチンなど、mRNAワクチンの次の開発ステップにつながる、さらなる調査が必要な未解決の問題を明らかにしている。本章で議論されたもう一つの重要な視点は、現在のSARS-CoV-2 mRNA ワクチンの広範な安全性データベースによって裏付けられた、プラットフォーム安全性の概念である。プラットフォームセーフティーのコンセプトが受け入れられると、同じプラットフォームから派生した新しいワクチンの臨床開発を加速させることができるようになる。このエキサイティングな機会により、医療ニーズが高く緊急性の高い他の感染症に対する予防ワクチンの開発ペースを上げることができるようになる。
最後に、「mRNA ワクチン開発における規制上の考慮点」の章では、NaikとPedenが、mRNA ワクチンのライセンス取得までの規制上の道筋について見解を述べている。規制当局の承認経路の理解は、学術的あるいは技術的なレビューの焦点にならないことが多いため、このトピックは特に重要である。著者らは、mRNAベースの医薬品の安全性と有効性を評価するために使用される規制上のアプローチについて興味深い洞察を示している。この章では、安全性と有効性の実証を目的とした臨床開発に関する考察だけでなく、化学、製造、管理（CMC）に関するガイダンス、製造の一貫性、最終製品のリリースパラメータ、重要な品質属性など、バイオ医薬品の品質に関する重要な側面も含まれている。また、本章では、製造における将来の発展や、既存の類似のmRNAワクチン製品から新しい製品に活用される可能性のある安全関連情報についても紹介している。
mRNA 技術はまだ発展途上にある。実際、SARS-CoV-2 ワクチンの開発と承認により、コンセプトの臨床的証明と迅速な反応への有用性がつい最近確立されたばかりである。また、サイトメガロウイルス（CMV）や呼吸器合胞体ウイルス（RSV）など、他の感染症のターゲットについても有望な臨床データが得られている。現在のRNA技術、特に従来のmRNAや脂質ナノ粒子による送達が、新しい疾患ターゲットでも同様に成功するかどうかは、後期の臨床データによって判明する。新しいターゲットの中には、SARS-CoV-2よりも難易度が高く、より高い持続性とT細胞免疫のレベルを必要とするものがある。さらに、現在では従来のmRNAが主流となっているが、自己増幅型mRNAの可能性についても、臨床研究において評価が続けられている。本書シリーズの各章では、mRNAプラットフォーム技術の様々な可能性と課題を取り上げている。送達効率のさらなる向上、反応原性、忍容性、安定性の改善、および標的化送達は、このプラットフォームを進歩させるさらなる機会であると考えられる。また、T細胞応答、特にCD8+T細胞免疫の改善や、ワクチンによる保護応答の持続性も、今後の投資対象となる。プラットフォームの改良が加速すれば、タンパク質の置換、免疫腫瘍学、遺伝子編集、感染症治療など、他の治療分野へのmRNA技術の応用が、今後数年のうちに実現に向けて前進することが期待される。
mRNAを用いたワクチン技術は急速に進歩しており、本書は、基礎的なRNA生物学、科学、プラットフォームやアプリケーションを支えるデータから臨床開発、薬事承認までを網羅したエンドツーエンドのレビューシリーズであることを意図している。本書は、この変革的な技術、その応用、将来の可能性を包括的に概観し、定評あるRNA研究者や開発者にこの分野の最新情報を提供する。
目次
- mRNAベースワクチンと作用機序
- 自己増幅型mRNAを用いたワクチン技術とその作用機序について
- mRNAワクチンの製剤化・送達技術
- メッセンジャーRNAを用いた感染症対策ワクチン
- mRNAを利用した治療薬開発の進展
- mRNAワクチンの臨床開発：課題と可能性
- mRNAワクチン開発における規制上の留意点