More than 50 Long-term effects of COVID-19:a systematic review and meta-analysis
www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.27.21250617v2
サンドラ-ロペス-レオンMD、PhD 1,* 、タリアWegman-Ostrosky MD、PhD2,キャロル-ペレルマン、BSc3,Rosalinda Sepulveda MD PhD 4,Paulina A Rebolledo、MD、MSc5,6,アンジェリカCuapio MD、博士医学7,ソニアVillapol、PhD8,9,* 。
- ノバルティスファーマシューティカルズ社、ニュージャージー州、アメリカ ORCID 0000-0001-7504-3441
- 国立がん研究所、研究サブディレクトリ、メキシコ、メキシコ、メキシコ、ORCID 0000-0002-3207-6697
- メキシコ国立自治大学、SOMEDICyT、RedMPC、メキシコ ORCID 0000
0002-0111-1154 - ハーバードT.H.チャン公衆衛生大学院（ボストン、マサチューセッツ州、米国）。ORCID 0000-0003
1146-9552 - エモリー大学医学部感染症科、米国ジョージア州アトランタ。
- 米国ジョージア州アトランタ、エモリー大学ローリンズ公衆衛生学部グローバルヘルス学科。ORCID 0000-0002-9808-063X
- カロリンスカ研究所、ストックホルム、スウェーデンのHuddinge医学科感染症医学センター。ORCID 0000-0002-9451-1914
- ヒューストン・メソジスト研究所神経再生センター脳神経外科部。
- ワイルコーネル医科大学、ニューヨーク州、米国。ORCID 0000-0002-6174-4113
注：本プレプリントは、ピアレビューで認定されていない新しい研究を報告したものであり、臨床実践の指針として使用すべきではない。
medRxiv preprint doi: doi.org/10.1101/2021.01.27.21250617; このバージョンは 2021 年 1 月 30 日に投稿された。このプレプリント（査読で認証されていない）の著作権者は著者/出資者であり、medRxivに永久にプレプリントを表示するライセンスを付与している。それはCC-BY-NC-ND 4.0国際ライセンスの下で利用可能である。
概要
SARS-CoV-2 によって引き起こされる COVID-19 は、後遺症やその他の医学的合併症を伴うことがあり、初期回復後数週間から数カ月間続くことがあり、これは Long-COVID または COVID long-haulers と呼ばれるようになってきた。このシステマティックレビューおよびメタアナリシスは、COVID -19の長期的な効果を評価している研究を特定し、COVID -19後の段階の患者の各症状、徴候、または検査パラメーターの有病率を推定することを目的としている。LitCOVID（PubMedとMedline）とEmbaseを2人の独立した研究者が検索した。2021年1月1日以前に発表されたLong-COVID-19を検出するためのオリジナルデータを持ち、患者数が100人以上の論文をすべて対象とした。2件以上の研究で報告された効果については、MetaXLソフトウェアを用いてランダム効果モデルを用いたメタアナリシスを行い、95%CIを用いてプールされた有病率を推定した。異質性はI2統計を用いて評価した。このシステマティックレビューは、研究プロトコルは登録されていなかったが、PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviewers and Meta-analysis）ガイドラインに従った。
合計18,251件の出版物が同定され、そのうち15件が包含基準を満たしていた。55件の長期的影響の有病率を推定し、21のメタアナリシスを実施し、47,910人の患者を対象とした。追跡期間はウイルス感染後 14 日から 110 日までであった。試験参加者の年齢は 17～87 歳であった。
SARS-CoV-2に感染した患者の80%（95%CI 65～92）が1つ以上の長期症状を発症したと推定された。最も多かった症状は、疲労（58%)頭痛（44%)注意障害（27%)脱毛（25%)呼吸困難（24%）の5つであった。
いずれのメタアナリシスでも、中程度（n=2）から高い不均一性（n=13）が認められた。より良い理解を得るためには、今後の研究では、性別、年齢、既往の併存疾患、COVID-19の重症度（無症状から重症まで)各症状の持続期間で層別化する必要がある。臨床的観点からは、長期のCOVID-19ケアに対応するために設計された患者全体の視点に立った予防法、リハビリテーション技術、および臨床管理戦略を開発するためには、集学的チームが重要である。
はじめに
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は 2019年12月に中国で検出された。以来、1年後には世界で9000万人以上が感染し、200万人以上がコロナウイルス感染症2019（COVID-19）1で死亡している。科学界と医学界からは、COVID-19のシーケンス、診断、治療、予防のための前代未聞の努力が向けられているが、急性期以降の個人の持続的な影響はまだ明らかにされていない。
現在までのところ、COVID-19の持続的な後遺症を持つ患者のゆっくりとした持続的な状態を意味する言葉は確立されていない。異なる著者は、「Long-COVID-19」、「Long Haulers」、「Post-acute COVID-19」、「持続的COVID-19症状」、「Post-COVID-19症状」、「Post-COVID-19顕在化」、「長期的COVID-19効果」、「Post-COVID-19症候群」などの用語を使用してきた。合意された定義がないため、本レビューでは「COVID-19の長期的影響」を参照することとした。
COVID-19発症後2週間以上経過しても健康なベースラインに戻らない症状、徴候、異常な臨床指標は、本疾患の長期的な影響と考えられる可能性がある2。このような変化は主に重症・重症生存者で報告されているが、入院を必要としない軽症感染者でも持続的な影響が見られる3。性、性別、年齢、民族、基礎となる健康状態、ウイルス量、COVID-19の進行がCOVID-194の長期的な影響を発症するリスクに有意に影響するかどうかはまだ確立されていない。
最初に報告されて以来、COVID-19の慢性化を記述することを目的とした膨大な量のソーシャルメディアの患者グループ、投票、コメント、および科学論文があった。それと並行して、疾患の特定の影響を研究したコホートや症例報告のリストを含む数百もの科学論文が記述されている5。 しかし、COVID-19の長期的な影響の可能性のあるすべての広範な概要がまだ必要とされている。本研究の目的は、これまでに報告されたCOVID-19の急性期を超えたすべての症状、徴候、または臨床検査値異常の発生率を推定するために、査読付き研究のシステマティックレビューとメタアナリシスを実施することである。
方法
検索戦略と選択基準
検索の目的は、COVID-19患者のコホートにおけるCOVID-19後の段階（初期症状から 2週間以上経過してから評価される）の患者の症状、徴候、または臨床検査値を報告した英語でのピアレビュー済みのヒト研究を同定することであった。患者数が100人以上の研究のみが含まれた。
研究の同定に使用したデータベースは、LitCOVID 6（PubMedおよびMedline）およびEmbaseであった。研究は、2021年1月1日以前に発表されたものを対象とした。両方の検索に使用された検索語は以下の通りである。COVID long* OR haulers OR post OR chronic OR term OR complications OR recurrent OR lingering OR convalescent OR convalescence。LitCOVIDにはMedLineからのすべての論文が含まれているため、Embaseでの検索ではMedLineからの論文とCOVID-19に関連していない論文を除外した。ランダム化比較試験、コホート研究、横断研究を含むすべてのタイプの研究は、症例（分子）がCOVID-19コホート（分母）の一部である場合にのみ分析された。論文のタイトル、要旨
、全文は、2人の著者（SLLとTWO）によって独立して審査された。タイトルや要旨
に基づいて、論文全体を審査したが、論文の包含について意見の相違があった場合には、論文全体を審査した。論文の全文を含めることについて意見の相違があった場合には、著者全員で議論を行った。除外基準は以下の通りであった。(1) 英語で書かれていない。
(2) 研究に参加した患者数が100人未満であること。システマティックレビューは、PRISMA（Preferred reporting Items for Systematic Reviewers and Meta-analysis）ガイドライン7,8に従った。
データ抽出
データは4人の著者（AC、PR、RS、SV）によって抽出され、2人の著者（TWO、CP）によってQCされた。抽出された記述変数は、国、設定、フォローアップ時間、COVID-19の重症度、サンプルサイズ、平均年齢と性別の割合、アウトカム、COVID-19の長期効果を記述するために使用された名称であった。
アウトカム
報告されたすべての疾患、障害、症状、徴候、および臨床検査パラメーターの合計数またはパーセンテージを含めた。研究で2回点が報告されている場合は、最も延長された追跡調査後に評価されたアウトカムを使用した。
データ解析
単一の研究でのみ報告された効果については、有病率は、各症状を有する患者数をサンプル中のCOVID-19患者数の合計で割って100を乗じてパーセンテージを推定した。2件以上の研究で報告された効果については、MetaXLソフトウェアを使用してランダム効果モデルを使用したメタ解析を行い、二重アークシン変換を使用したプール有病率を推定した9。95%信頼区間（CI）付き有病率を提示した。
予想される不均一性を考慮して、ランダム効果モデルを使用した。FHの不均一性はI2統計量を用いて評価された。I2の25%、50%、75%の値は、低、中、高の不均質性を表した。感度分析は、各研究の寄与度を評価するために実施された。
各研究の質は、発生率と有病率を評価する研究の質を評価するために特化したMetaXLガイドラインを用いて評価され、記述された。考慮された内容の説明は、補足表1に記載されている。
結果
18,251 報の出版物のタイトルと要旨をスクリーニングした。このうち、82の完全な出版物が審査された。19件の研究は、100人未満の研究であるため除外された。合計15件の研究が分析対象として選択された（表1,図1）。ほとんどの研究は、以前に適用された質問票に含まれる特定の症状を評価していた。研究選択のプロセスを図 1 に示す。英国/欧州から9件、米国から3件、オーストラリア、中国、エジプト、メキシコから各1件の研究があった。追跡期間は14日から 110日であった。11件の研究のうち6件はCOVID-19で入院した患者のみを対象としていた。残りの研究では、軽度、中等度、重度のCOVID-19患者が混在していた。これらの研究でフォローアップされた患者コホートの数は102～44,799人であった。17～87歳の成人が含まれていた。サンプルが重複している研究はなかった。いくつかの研究では疲労が女性に多く、1件の研究では活動後のポリープノアナと脱毛症が女性に多くみられたと報告されている3,10。残りの研究では、年齢や性別による層別化は行われなかった。
研究の質については、すべての研究が8以上のスコアを有していた。研究の一般的な特徴を表1に示す。異なる著者は、「post-acute COVID-19」、「Long COVID-19」、「Persistent COVID-19 Symptoms」、「Chronic COVID-19」、「Post COVID-19 manifestations」、「Long-term COVID-19 effects」、「Post COVID-19 syndrome」、「Ongoing COVID-19」、「long term sequelae」、または「Long-haulers」という用語を同義語として使用している（表2）。
我々は、レビューされた文献の中で、COVID-19に関連した合計55の長期的影響を同定した（表3）。これらの影響のほとんどは、疲労、頭痛、関節痛、無呼吸、老年期障害などの臨床症状に対応している。脳卒中や糖尿病などの疾患も認められた。測定可能なパラメータは、インターロイキン-6（IL-6)プロカルシトニン、血清フェリチン、C反応性蛋白（CRP)N末端（NT）プロホルモンBNP（NT-proBNP)Dダイマーの6つの臨床検査値の上昇が含まれていた。胸部X線/CT（Computed Tomography）異常も確認された（図2）。
報告されたすべての効果の有病率を表2に示した。21のメタアナリシスを実施することができ、残りの有病率は1つのコホートを用いて推定した。1つ以上の症状の推定を含む研究（n=7）のメタアナリシスでは、COVID-19患者の80%（95%CI 65-92）が長期的な症状を有することが報告された。
最も多かった症状は、疲労（58%、95%CI 42-73)頭痛（44%、95%CI 13-78)注意障害（27%、95%CI 19-36)脱毛（25%、95%CI 17-34)呼吸困難（24%、95%CI 14-36）の5つであった（表2,図2）。胸部X線/CT異常は34%（95%CI 27-42）の患者で認められた。上昇が報告されたマーカーは、Dダイマー（20%、95%CI 6-39)NT-proBNP（11%、95%CI 6-17)C反応性蛋白（8%、95%CI 5-12)血清フェリチン（8%95%CI 4-14)プロカルシトニン（4%95%CI 2-9)およびIL-6（3%95%CI 1-7）であった（表2,図2）。
その他の症状は、肺疾患（咳、胸部不快感、肺拡散能低下、睡眠時無呼吸、肺線維症)心血管疾患（不整脈、心筋炎)神経疾患（認知症、うつ病、不安障害、注意障害、強迫性障害)その他は脱毛、耳鳴り、寝汗などの非特異的なものであった（表2,図2）。2つのメタアナリシスでは、低い異質性（I2<25%)2つの中程度の異質性、高い安静時の異質性（I2>75%）が示された。
1件の研究は分母を提供していなかったため、有病率を推定することができなかったため除外された11。そのような研究では、著者らは、以前にCOVID-19を発症した患者のFacebookグループで調査を行い、軽度から中等度の症状で入院した患者の症状を比較した。その結果、両グループともCOVID-19を服用して3ヶ月後に症状が出ていたと結論づけた。調査したどの論文にも記載されていなかった症状としては、急激な体重減少、耳の痛み、目の問題、くしゃみ、鼻の冷え、気管の灼熱感、めまい、動悸、肺の痛み・灼熱感、肩甲骨の間の痛み、シッカ症候群、めまい、体の痛み、混乱2,12などが挙げられている。
考察
COVID-19 からの回復は、退院の確認や SARS-CoV-2 陰性または抗体陽性の検査よりも発達しているはずである13 。このシステマティックレビューおよびメタアナリシスは、COVID-19の診断が確定した患者の80%（95%CI 65-92）が、急性感染後2週間を超えて少なくとも1つの全体的な影響を継続していることを示している。症状、徴候、臨床検査パラメータを含む合計 55 の影響が確認され、疲労、無気力症、肺機能障害、胸部 X 線/CT 異常、神経障害が最も一般的であった（表1,図 2）。症状のほとんどはCOVID-19の急性期に発症した症状と類似していた。しかし、まだ明らかにされていない他の作用がある可能性がある。以下の段落では、それぞれの症状がどれほど複雑であるかを説明するために、最も一般的な症状について説明する。しかし、それぞれの症状を個別に、また他の症状と合わせて理解するためには、さらなる研究が必要である。最も一般的な影響は、疲労（58%)頭痛（44%)注意力障害（27%)脱毛（25%)呼吸困難（24%）の5つであった。
疲労（58%）は、長期急性COVID-19、14の最も一般的な症状である。急性COVID-193,14の最初の症状から 100日後にも存在する。急性呼吸窮迫症候群（ARDS）のような症候群もあり、1年後には患者の3分の2以上が臨床的に有意な疲労症状を報告していることが観察されている15。COVID-19後の患者で観察される症状は、部分的には慢性疲労症候群（CFS）に類似しており、重度の無能力疲労、疼痛、神経認知障害、睡眠障害、自律神経機能障害を示唆する症状、身体活動および/または認知活動の軽度の増加に伴う全体的な症状の悪化などが含まれる16-20。現在、筋痛性脳脊髄炎(ME)やCFSは、 原因となる因子が確立されていない複雑で議論の多い臨床 状態であり、ME/CFSの90%は診断されていない21。CFSの原因としては、ウイルス、免疫機能障害、 内分泌代謝機能障害、神経精神医学的要因などが考えら れている。CFSに関連する感染症としては、エプスタイン バーウイルス、サイトメガロウイルス、エンテロウイルス、 ヘルペスウイルス22がある。ME/CFSの原因となるウイルスのリストに、 SARS-CoV-2が追加されたのではないかと推測したくなる。
いくつかの精神神経症状が報告されており、頭痛（44%)注意障害（27%)無気力症（21%）がある。他にも、脳の霧や神経障害23,24など、出版物には含まれていない症状が報告されている。COVID-19患者における神経精神症状の病因は複雑で多因子性である。これらの症状は、感染症の直接的な影響、脳血管疾患（高凝固を含む）25 、生理的障害（低酸素症)薬物の副作用、潜在的に致死的な病気を持つことの社会的側面と関連している可能性がある26。成人はCOVID-19の診断後に新たに精神疾患と診断されるリスクが2倍になっており26,提示された精神疾患で最も多いのは不安障害、不眠症、認知症であった。睡眠障害が精神疾患の発現に寄与している可能性がある27 。COVID-19から回復したすべての患者には、神経精神医学的ケアの迅速な診断と介入が推奨される。COVID-19のパンデミックの期間中および終了後には、病院や地域社会における精神衛生上の注意を喚起するモデルの増加が必要である。COVID-19後の脱毛は、重要な全身的ストレス因子または感染後のびまん性脱毛によって定義されるtelogen effluviumと考えられ、活性成長期（アナゲン）から休止期（テロゲン）への毛包移行が早すぎるために引き起こされる。約3ヵ月間続く自己限定的（自然治癒する）な状態であるが、情緒的苦痛を引き起こす可能性がある28。
呼吸困難と咳嗽はそれぞれ24%、19%の患者に認められた（表2,図2）。また、肺CTスキャンの異常は、初診から60～100日経過しても35%の患者で持続していた。COVID-19と入院患者の非重症例の中国で実施されたフォローアップ研究では、放射線画像の変化は、退院後90日後に患者のほぼ3分の2に持続した29。利用可能な研究のほとんどは、ベースラインの肺機能障害やX線異常は含まれていないが、所見は異常CT所見の改善または解消を示している。他のウイルス性肺炎の回復した患者のこれまでのデータ30,31でも、X線写真の変化の残存が認められている。一酸化炭素の拡散能の低下などの肺機能異常は、本メタ解析では10%の患者に認められた。これらの所見は、肺機能障害の推定値がそれぞれ53%と28%であるCOVID-19またはSARSの生存者を対象とした他の利用可能な研究と比較して高くはないが32,33,これらの違いの背景にある理由は、フォローアップ期間、肺機能障害の定義、または患者集団の特徴が異なることであろう。それにもかかわらず、残留X線写真所見や肺機能異常は、それらの臨床的関連性と長期的な影響に関する追加の調査を必要とする。
COVID-19における免疫介在性組織損傷は、細胞および体液性反応を伴うが、SARS-CoV-2に対する免疫、および再感染または最終的なウイルス29,34のクリアランスに対する防御は不明である。また、COVID-19後に長期的な症状を経験する患者がいる理由も不明である。これは、遺伝的感受性、感染時の宿主の年齢、感染量や感染経路、抗炎症細胞やタンパク質の誘導、同時感染の有無、交差反応性薬剤への過去の暴露など、ウイルス感染の転帰に影響を与える宿主制御因子によって部分的に説明される可能性がある。SARS-CoV-2が、HIV、C型肝炎ウイルス（HCV)B型肝炎ウイルス（HBV)一部のヘルペスウイルスなどの他のウイルスに見られる慢性回復期の病変のような慢性病変につながる実質的な組織障害を引き起こすかどうかは、まだ不明である。
本研究で評価された結果は、SARSやMERSを産生する他のコロナウイルスについての現在の科学的知見と一致している。SARS生存者を対象とした研究では、感染後数ヵ月後に肺の異常が認められている。1年間の追跡調査の結果、生存者の28%が肺機能の低下および肺線維症の徴候33,35,36を呈していることが示された。また、MERS生存者では肺線維症が33%に認められた37。精神症状については、他のコロナウイルスに感染したことのある患者では、長期的に高レベルのうつ病、不安、心的外傷後ストレス障害（PTSD）26が報告されている。
将来の医療提供者、研究者、教育者が、性と年齢に関連するLong-COVID19の影響を確実に認識するためには、予防、診断、疾患管理についてより良い判断を下すために、そのような変数に従ってグループを分類することが高い重要性を持っている。
このシステマティックレビューおよびメタアナリシスの限界には、いくつかのアウトカムのサンプルサイズが小さいことが含まれており、これらの結果を一般集団に一般化することが困難である。いくつかのアウトカムおよびマーカーの定義のばらつき、およびバイアスの可能性。例えば、自己報告式の質問票を使用したいくつかの研究では、報告にバイアスが生じる可能性がある。さらに、これらの研究は非常に異質であり、主に追跡期間の参照や中等度および重度のCOVID-19を有する患者が混在していることに起因している。評価したすべての研究は、症状の内部的な事前定義を行っていたため、重要な転帰が報告されていない可能性がある。もう一つの限界は、COVID-19が新しい疾患であることを考えると、これらの効果がどのくらいの期間持続するかを決定することができないことである。異質性を減らし、COVID-19の長期的影響をよりよく理解するためには、年齢、既往の併存疾患、COVID-19の重症度（無症候性を含む)および各症状の持続期間によって層別化した研究が必要である。これらの長期的影響が既往症を合併しているのか、それともCOVID-19の継続なのかを判断するためには、プロスペクティブなコホート研究が必要である。ベースライン特性が十分に確立されている必要がある。
研究を比較するために、遺伝子、炎症、免疫、代謝機能の末梢血マーカーなどの生物学的指標を標準化する必要がある。事前に定義された症状やマーカーの研究の他に、オープンクエスチョンを含めるべきである。医療提供者によるカルテの適切な文書化と、患者が症状を報告するための柔軟性と協力は、同じくらい重要である。
結論
原因、メカニズム、リスクを理解し、COVID-19後のケアに対応した予防法、リハビリテーション技術、患者全体の視点に立った臨床管理戦略を開発するためには、集学的チームによるより多くのエビデンスと研究が必要である。臨床的観点から、医師は、COVID-19に以前に罹患した患者に存在する症状、徴候、バイオマーカーを認識して、迅速に評価し、COVID-19の長期的な進行を特定して食い止め、慢性的な影響のリスクを最小化し、COVID-19以前の健康を取り戻すのを助けるべきである。これらすべての影響の管理には、段階的な運動、理学療法、継続的な検診、必要に応じて認知行動療法など、複数の専門分野を持つポストCOVIDクリニックにおける個別化されたダイナミックな横断的介入をデザインするための更なる理解が必要である38,39。
利害の衝突に関する声明
SLLはノバルティス製薬の従業員であり、本論文に記載されている内容は、必ずしもノバルティス製薬の立場を代表するものではない。残りの著者は、宣言すべき競合する利益を持っていない。
資金援助/支援。この研究は、国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）からの助成金R21NS106640,およびヒューストン・メソジスト研究所（ヒューストン、テキサス州）からの資金によってサポートされた。
図1. 研究の選択
システマティックレビューとメタアナリシス（PRISMA）の好ましい項目のフロー図。特定された15,917件の研究のうち、包含基準と除外基準を適用した後、15件の研究が定量的合成に含まれている。
図2. コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の長期的な影響
1つ以上の症状に対する推定値を含む研究のメタ解析では、COVID-19患者の80％が長期的な症状を呈していることが報告されている。略称は以下の通り。C反応性蛋白（CRP）、コンピュータ断層撮影（CT）、インターロイキン-6（IL-6）、N末端（NT）プロホルモンBNP（NT-proBNP）、強迫性障害（OCD）、心的外傷後ストレス障害（PTSD）。
