Molecular Mechanism and Health Role of Functional Ingredients in Blueberry for Chronic Disease in Human Beings

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6164568/

要旨

ブルーベリーに含まれる機能性成分は健康に最も効果がある。慢性疾患におけるブルーベリーの健康的役割をより深く理解するために 2008年から 2018年までの期間、PubMed、ISI Web of Science、CNKIを中心とした包括的なデータベースをもとに、ブルーベリーに含まれる機能性成分の体系的な予防戦略を実施した。

ブルーベリーにはフラボノイド（主にアントシアニジン)ポリフェノール（プロシアニジン)フェノール酸、ピルビン酸、クロロゲン酸などが豊富に含まれており、抗がん作用、抗肥満、変性疾患予防、抗炎症、視力や肝臓の保護作用、心臓病予防、抗糖尿病、脳機能の改善、肺の保護作用、骨を丈夫にする、免疫力を高める、心血管疾患の予防、認知機能の低下を改善するなどの効果がある。

ブルーベリーに含まれるアントシアニンやポリフェノールは、慢性疾患を予防するための主要な機能性成分である。これらの結果は、ブルーベリーが最高の機能性果実の一つである可能性があるという知見を裏付けるものであり、慢性疾患に対するブルーベリーの健康的役割におけるアントシアニンとポリフェノールのメカニズムをさらに明らかにするものである。

本論文は、慢性疾患予防のためのブルーベリーの機能性食品、栄養補助食品、新規医薬品の開発のための科学的エビデンスとして活用される可能性がある。

キーワード

ブルーベリー、機能性成分、慢性疾患、機能性食品

1. はじめに

ベリーは健康上の利点の最高の食事源であり、これらの利点は、バラ科のルーバス（ラズベリーとブラックベリー)Fragaria（イチゴ)およびEricaceae Vaccinium（ブルーベリーとクランベリー）などの特定の化学的および生物学的特性に関連付けられており、主要な生理活性化合物は、アントシアニン、フェノール酸、アスコルビン酸、フラボノール、およびタンニンを含んでいる[1]。ベリーのアントシアニジン（シアニジン、マルビジン、ピオニジン、ペチュニジン、デルフィニジン）は様々な抗がん作用を持っているが[2]、シアニジンとピオニジンは黒米と同様の抗がん作用を持っている[3]。ベリー類の食事は、人間の健康のために重要なフェノール類の供給源として利用されるべきであり、特に、ブラックベリー＞ブラックラズベリー＞ブルーベリーの順に総フェノール量、消去能、キレート能が低下している[4]。ベリー類（イチゴ、ラズベリー、ブラックベリー、ブルーベリー）は総フェノール化合物が高いが、抗酸化能力に有意な差があり、すなわち、ブラックベリーとイチゴはアントシアニンの含有量が高く、一方、総フェノール化合物の利用可能性はアントシアニンよりも高かった（33〜73%）[5]。市販のベリージュース（カシスブルーベリー、レッドラズベリー、チェリー）中のバイオフラボノイドの濃度（果汁100g中のmg／100g）は以下の通りである。ルテオリン-7-O-グルコシド（5.6〜10.2）＞ルチン（0.4〜6.5）＞ケルセチン（0.21〜5.12）＞カエンフェロール（0.05〜1.2）＞カエンフェロール-3-O-グルコシド（0.02〜0． 12)しかし、総フラボノイドではカシス＞ブルーベリー＞レッドラズベリー＞チェリー;果汁抽出物の抗酸化活性は、8.56から14.05 mg/kgまでのIC50値で表される[6]。アントシアニンとポリフェノールの合計含有量はブルーベリー果汁の方が高く、これも抗酸化活性が高いが、α-グルコシダーゼ阻害剤としての能力はクランベリー果汁の方がブルーベリー果汁よりも高かった[7]。

ブルーベリーは栄養価の高い食品の一つであり、世界的に栽培されている。2016年のブルーベリーの世界総生産量は629,720トンであり、世界のブルーベリーの主な流通国は、米国、チリ、カナダ、スペイン、中国、モロッコ、その他30カ国である。天然の食品用色素の生産量は2015年から 2019年まで年率6.22%と世界的に成長を続けており、特に5つの色素（アントシアニン、カロテノイド、ベタレイン、クロロフィル）は食品の着色に利用されてきた[8]。アントシアニンを豊富に含むブルーベリーは、視力の改善、抗がん作用、抗糖尿病、抗肥満、神経変性や黄斑変性だけでなく骨粗鬆症の予防、アポトーシス、抗酸化、抗炎症、抗血管新生作用により、高脂血症や高血圧、心臓病を軽減することができる[9]。15,886個の発現配列タグ-SSR（EST-SSR）遺伝子座を持つブルーベリーが同定され、適切なフランキング配列の単純配列リピート（SSR）が7705個検出された[10]。ブルーベリー（CYP1A1発現を低下させる)ブラックラズベリー（ERα発現を低下させる）の異なるフィトケミカルシグネチャーに関連した特異的な抗がん作用効果が確認された[11]。ブルーベリーおよび桑の実ジュースは、インスリン抵抗性および脂質蓄積を減少させ、血清コレステロールおよびレプチン・セクレチンを低下させることができることに基づいて、抗肥満特性を有することができる[12]。ブルーベリージュースとビフィズス菌は、SIRTIを媒介するシグナル伝達経路を活性化することで、非アルコール性脂肪性肝疾患を改善する[132］ ブルーベリーに含まれる機能性成分。

ブルーベリーに含まれる生理活性成分には、アントシアニン、ポリフェノール、抗酸化作用がある。ブルーベリー粉末から得られるペクチンとしては、シアニジン-3-グルコシド（C21H21O11Cl）やアントシアニジンが含まれていたが、シアニジン（pHによる色の変化、赤＜3,紫＜7〜8,青＞11)ペラルゴニジン（C15H11O5+。オレンジ)マルビジン（青)ペチュニジン（濃い赤、紫)およびデルフィニジン（青、青赤）は、ペクチンとアントシアニンの結合のためのアントシアニンの積層およびイオン相互作用の2つの主要なメカニズムを表している可能性がある[14]。ブルーベリーは、デルフィニジン（C15H11O7+)ペチュニジン（C16H13O7+(Cl-))ピオニジン（C16H13O6+)マルビジン（C17H15O7)シアニジン（C15H11O6+）の3-グルコシド/アラビノシド/ガラクトシドベースのポリマーを含むポリフェノールを非常に豊富に含んでいる[15]。ブルーベリー果汁の抗酸化性、総フェノール含量（0.85〜2.81mg/g)キニック（C7H12O6;0.203〜3.614mg/g)クロロゲン酸（C16H18O9;0.02〜0.347mg/g)ルチン（C27H30O16;0.00〜26. 88 μg/g）は変動が大きいが、ABTS(+)消去能（6.38～20.9 μmol/g)第二鉄還元抗酸化力（3.07～17.8 μmol/g)酸素ラジカル吸光能（4.21～45.68 μmol/g）[16]は変動が少ない。血液脳関門を通過する経口アントシアニンは、ロドプシンの再生を促進することで視覚機能を改善することができる[9]。コハク（C4H6O4,2.5)クエン酸（C6H8O7,2.0)サリチル酸（C7H6O3,3.4)リンゴ酸（C4H6O5,1.5)安息香酸（C6H5COOH、2． 2)ソルビン酸（C6H8O2,0.8)アスコルビン酸（C6H8O6,1.5)酒石酸（C4H6O6,4.5）などのブルーベリージュースの開発が行われている[17]。野生のブルーベリーポリフェノールを大腸発酵させると、シリング酸（C9H10O5)桂皮酸（C9H8O2)カフェイン酸（C9H8O4)プロトカテキン酸（C7H6O4）に分解される[18]。中国長白山産のブルーベリー（Vaccinium uliginosum L.）には5つの主成分（デルフィニジン40.70%、シアニジン3.40%、ペチュニジン17.70%、ピオニジン2.90%、マルビジン35.50%）が含まれており、大腸がん抑制のための機能性食品として有望視されていた[19]。ブラジル産ブルーベリーは、総フェノール（16.22-34.57 g/kg)総アントシアニン（1.4-3.18 g/kg)カロテノイドの含有量が非常に高かった[20]。ブルーベリーのマルビジン誘導体はブラックベリーよりも抗酸化能が低かった;ブラックベリーはシアニジン-3-O-グルコシドと関連した総抗酸化能が最も高く、ブラックベリーのアントシアニンの94%を占めていた[21]。パルス電界で前処理したブルーベリーから得られたジュースは、有意に高い抗酸化活性（+31%)総フェノール（+43%)およびアントシアニン含量（+60%）を有していた[22]。

3. ブルーベリーの予防的慢性疾患

3.1. ブルーベリーの抗がん作用成分と機能性成分

ブルーベリーはアントシアニンとフェノール酸の良い供給源であり（表1参照)その結果、より高い腫瘍ステアラーとより低い増殖性、抗アポトーシス、および血管原性転写物レベル[15]を示しただけでなく、発がんを防止し、がんの再発リスクを減少させる[23]だけでなく、子宮頸がんの治療のための放射線増感剤としての可能性を持っている[24]。ブルーベリーのアントシアニンとピルビン酸（C3H4O3）との産生は、がん細胞の増殖を抑制することで、がんの進行を遅らせることができる[25]。ブルーベリーのアントシアニンは、マルビジン-3-グルコシドの新鮮重量に対して1.02～1.95g/kgの範囲にあり、がん細胞の抗増殖性およびアポトーシス性を有し、化学的予防転移として利用されている[26]が、HepG-2細胞を用いた抗がん作用はアントシアニンの濃度に関連している[27]。ブルーベリーアントシアニン抽出物のアクリルアミド毒性に対するミトコンドリア保護効果は、ミトコンドリアに恩恵を与えている[28]。ブルーベリーに含まれるプテロスチルベンは、ボルテゾミブ化学療法の骨髄腫治療や大規模治療用骨髄腫の悪化/悪化を抑制することができる[29]。ローブッシュブルーベリーのプロアントシアニジンは、大腸癌の重要な栄養化学予防を表すヒト大腸癌細胞株におけるアポトーシス誘導を強化することができる[30]。プロバイオティクスを含むブルーベリーの殻のための食事療法食は、大腸がんを遅らせることができる[31]。ブルーベリー果汁はビタミンCと同様の抗プレムタジェニック活性を持ち、ヒトではメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素やDNAメチル化トランスフェラーゼ1のメチル化抑制作用もある[32]。ブルーベリーのアントシアニンおよびアントシアニジン抽出物は、B16-F10細胞の増殖を抑制し、アポトーシスの引き金となる[33]。ブルーベリーの摂取（1日400mg）は、マウスで腫瘍の大きさを有意に減少させることができ、シクロオキシゲナーゼ-1とシクロオキシゲナーゼ-2のレベルをダウンレギュレートすることにより、卵巣癌細胞の増殖を抑制した[34]。

表1　ブルーベリーに含まれる慢性疾患予防のための機能性成分

3.2. ブルーベリーの抗肥満効果と機能性成分

肥満は、脂肪組織への単球の浸潤と関連しており、代謝異常と関連した炎症を引き起こす。ブルーベリーディールアルコール発酵飲料に含まれるアントシアニンは、脂肪細胞におけるインスリンシグナル伝達を阻害し、脂肪細胞におけるインスリングルコース取り込みおよびグリセロール放出の減少を誘導することができる[35]（表1参照）。ブルーベリーポリフェノールは、脂肪形成と細胞増殖の抑制に重要な役割を果たすことができる[36]（表1参照）。ブルーベリー葉エキスの摂取は、高脂肪食のマウスにおいて、体重を20%減少させ、インスリン抵抗性を改善するとともに、肥満を予防した[70]が、ブルーベリー葉エキスは、肥満に関連する合併症に対する治療薬としての効果を持っている[71]。野生のブルーベリーの摂取量を増やすと、肝臓と腹部の脂肪組織で脂肪酸合成酵素の発現が有意に減少した[72]。肥満と糖尿病は世界的な健康問題になりつつあるが、フリーズドライブルーベリー粉末は肥満に関連した慢性疾患を治療し予防することができる[73]。

3.3. ブルーベリーの変性疾患予防と機能性成分

ブルーベリーは優れた抗酸化活性とα-グルコシダーゼ阻害作用を有する[74]。ブルーベリージュースに含まれる抗増殖性および抗酸化物質はアントシアニンと関連しており、ブルーベリーは毎日の摂取で多くの変性疾患を予防することができる[37]（表1参照）。アントシアニンは活性酸素種（ROS）やキサンチンオキシダーゼ-1（XO-1）の能力を低下させるが、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）やヘムオキシダーゼ-1（HO-1)マルビジンの能力を強化する[38]。水原のブルーベリー45品種のアントシアニンとポリフェノール含有量が高い4品種（エリオット、ルーベル、ランコカス、フレンドシップ）は高い抗酸化活性を示した[39]。低潅水ブルーベリーのクロロゲン酸濃度は0.44 mg/gであり、フェノール酸混合物は高用量で核因子κB活性化を制御し、炎症性サイトカインを産生することで抗炎症作用を発揮する[40]。ブルーベリー（果実、果実、葉）は抗酸化作用を有するポリフェノールの最良の供給源の一つであるが、その抗酸化活性はルチンよりも高く、特にラビットアイブルーベリーの葉に含まれるポリフェノールが最も高い抗酸化活性を有している[41]。

3.4. ブルーベリーの抗炎症・機能性成分

食事中のアントシアニンは、炎症や肥満だけでなく、肥満に関連した慢性疾患を改善する[75]。ブルーベリー抽出物に含まれるフェノール酸（6.6%)フラボノイド（12.9%)プロシアニジン（2.7%）は、抗菌・抗炎症活性を有する[42]（表1参照）。アントシアニンを豊富に含むブルーベリーは、急性摂取で抗炎症性サイトカインを増加させ、酸化ストレスを軽減することができる[43]（表1参照）。ブルーベリーは慢性炎症予防のための機能性食品として利用されているが、抗炎症効果はマルビジン-3-グルコシドの方がマルビジン-3-ガラクトシドよりも優れている[44]。野生のブルーベリーの摂取は、メタボリックシンドロームの全体的な抗炎症効果を有する[76]。抗菌・抗炎症作用は口腔内のケラチノサイトバリアを保護するだけでなく、ブルーベリープロアントシアニジンのロイコトキシン特性を中和し、新規治療薬として有望な候補となる可能性がある[45]。

3.5. ブルーベリーの保護視力と機能性成分

野生の中国産ブルーベリーの哺乳類の視力を改善するポリフェノールとアントシアニンの総含有量は0.60と0.18%であり，13種類のアントシアニンが確認されたが，特にマルビジン（青色）がヘキソース（C6H12O6）またはペントースでグリコシル化されたものが46%以上を占めていた[77]。アントシアニンブルーベリーを摂取することで、フォトブリーチング後の視力回復が早まった[46]（表1参照）。ベリーに含まれるアントシアニンは目の健康に寄与し、特にブルーベリーに含まれるシアニジン-3-グルコシドは網膜疾患の予防機能食品である[47]。ブルーベリーのポリフェノールは、目の光による網膜障害に対する網膜保護活性を持っている[48]（表1参照）。

3.6. ブルーベリーの保護肝・機能性成分

C型肝炎ウイルスはヘパシウイルス属に属し、世界で約1億7000万人に感染し、高率の慢性肝炎（75%以上）を引き起こすが、ブルーベリーの葉に含まれるオリゴマー性プロアントシアニジンはC型肝炎ウイルスのRNA発現を抑制することができる[78]。ブルーベリーを含む食事は、強力な抗酸化活性を発揮する肝臓のアクリルアミド誘発性変化を著しく逆転させ、肝細胞のDNA損傷を大幅に緩和した[79]。ブルーベリーのアントシアニンの前処理は、活性酸素種の形成を抑制し、ミトコンドリアの損傷を防ぎ、マウスの肝臓の機能不全さえも防ぐことができる[28]。ブルーベリーに含まれるアントシアニジンおよびアントシアニンは、ヒト肝細胞およびミクロソームの4つの酵素触媒活性を阻害することができるが、シアニジン-3-O-ラムノシドおよびデルフィニジンの2つの配糖体は、CYP450を著しく阻害した[49]（表1参照）。ラットの脳と肝臓の用量の有毒なセレナイトに対するレドックス応答は、ブルーベリーポリフェノール、特にクロロゲン酸とフラボノールが有意な抗酸化保護効果を取ることに関連していた[50]（表1を参照）。ブルーベリー抽出物は、マウス肝臓のCd(II)誘発性組織障害と闘う治療薬として使用することができ、その保護効果は、金属キレート能力を有する抗酸化性および抗炎症性を含む[80]。ブルーベリーとキトサンの肝保護効果は、肝臓のアルギナーゼ活性とオルニチンレベルを有意に低下させ、一酸化窒素とグルタチオンレベルを増加させた[81]。ブルーベリー由来のアントシアニンのヒストンアセチル化を調節すると、遺伝子がアポトーシスを促進し、抗肝線維症の効果を阻害する肝線維症のラットにおいて、肝機能と肝線維症の指標が改善される可能性がある[51]。

3.7. ブルーベリーの心臓病予防と機能性成分

ブルーベリーのアントシアニンはシクロホスファミド誘発性心臓傷害を緩和し、酸化ストレスと心筋細胞のアポトーシスを改善した[52]（表1参照）。プロシアニジンを豊富に含むブルーベリーの果肉は、糖尿病、肥満、冠動脈性心疾患に対する保護効果を有するが、押出加工によりプロシアニジンのモノマーや二量体が増加する可能性がある[53]。ブルーベリーポリフェノールは、成人心筋細胞の肥大とノルエピネフーリンに関連した細胞死を予防する[54]（表1参照）。

3.8. ブルーベリーの抗糖尿病特性と機能性成分

野生のブルーベリーの消費は、メタボリックシンドローム肥満ラットのグルコース代謝と関連している[82]。ブルーベリーのアントシアニンの代謝は、脂質毒性の内皮機能障害を軽くし、糖尿病に関連する血管合併症を軽減する[55]（表1参照）。ブルーベリーは、その代謝物の一部が細胞表面のグリコサミノグリカンを回復させ、内皮の炎症を減衰させることができるため、糖尿病の血管合併症を軽快させることができる[83]。酸化ストレスは糖尿病とその合併症において重要な役割を果たしている;しかしながら、ブルーベリーの食事療法は1型糖尿病患者を治療することができる[84]。アントシアニンが豊富な野生の中国産ブルーベリーは、グルコリピン毒性からβ細胞を保護し、糖尿病を予防することができる[56]。ブルーベリーは、肝脂肪酸酸化の遺伝子発現に関連するグルコース不耐症と肝性ステアトーシスを予防する[85]。脂肪の炎症はインスリン抵抗性および他の合併症を促進するが、食事性ブルーベリーは肥満に関連した病理学と闘うことができる[86]。アントシアニンが豊富なブルーベリーは、食後のグルコース応答を和らげることができ、認知と2型糖尿病の研究のためのその意味合い[57]。ブルーベリーの補充は、高脂肪食ラットにおける一般的な炎症とインスリンシグナル伝達の改善に関連して、腸内マイクロバイオータの成分変化を改善する[87]。

3.9. ブルーベリーの脳の健康増進と機能性成分

生のブルーベリーはアポトーシスを減少させ、d-ガラクトース処理したラット脳の病理組織学的所見を緩和した[88]。l-ガラクトース経路はアスコルビン酸生合成の主要な経路であり、その発現レベルの高さは5つの遺伝子[グアノシン二リン酸-マンノース-3′,5′-エピメラーゼ(GME)]と関連していることが明らかになった。ブルーベリー果実中のグアノシン二リン酸-l-ガラクトースホスホリラーゼ（GGP)l-ガラクトノ-1,4-ラクトンデヒドロゲナーゼ（GLDH)モノデヒドロアスコルビン酸還元酵素（MDHAR)およびデヒドロアスコルビン酸還元酵素（DHAR）] [89]。動物のブルーベリーのアントシアニン飼料は、酸化ストレスや炎症を減少させ、神経細胞のシグナル伝達を改善し、高エネルギー粒子への曝露による神経細胞の保護機能を向上させることで、照射を防ぐことができる[90]。ブルーベリーに含まれるアントシアニンは、健康な高齢者の脳の灌流と活性化を促進する認知機能を改善する[58,59]（表1参照）。ブルーベリー抽出物の抗うつ作用に似た効果は、モノアミン系とグルココルチコイドを制御している可能性があり、これは神経保護効果と5-HT受容体の拮抗作用によるものと考えられている[91]。ブルーベリーに含まれるシアン化-3-O-ガラクトシドは、中枢神経系を保護し、抗酸化能力を高め、ストレスシグナル伝達を変化させることで、老化過程における認知機能や行動機能を高めることができる[92]。ブルーベリーのアントシアニンとブルーベリーの葉のエチルアセテート画分は、記憶機能とグルコースの処理だけでなく、遅延神経変性[60,93]を媒介して、脳内の神経細胞のシグナル伝達の増加に関連していた。認知機能の改善の割合は、ブルーベリーからのポリフェノール抽出物を摂取した犬の方が高かった[94]。ブルーベリーから抽出されたフェノールは、miR-155が制御する脳誘導神経栄養因子のアップレギュレーションを介して抗うつ作用を改善し、脳静脈血栓症患者の消化管感染症を軽減する可能性がある[61]（表1参照）。ブルーベリーによる神経活性化の亢進は、このリスクの高い集団における神経認知上の有益性を示している[95]。ブルーベリーの神経認知的利益は、アントシアニン、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸によるものがほとんどである[62]。6種類のベリー抽出物、特にブルーベリーのアントシアニンは、アルツハイマー病に対する消去性フリーラジカル捕捉反応性カルボニル、耐糖化性、抗Aβ線維化、微小グリア神経保護効果を有している[96]。

3.10. ブルーベリーの肺保護作用と機能性成分

ブルーベリーのアントシアニジン（シアニジン、マルビジン、ピオニジン、ペチュニジン、デルフィニジン）混合物は、肺癌細胞の増殖と浸潤性を抑制することができ、これは非小細胞肺癌治療、特に将来の再発と転移を予防するための非常に優れた治療の可能性を持っている[2]（表1参照）。ブルーベリー酵素加水分解物の水溶性化合物は、肺線維芽細胞のH2O2誘発細胞障害に対して強い抗酸化活性を有している[97]。

3.11. ブルーベリーの強い骨と機能性成分

ブルーベリーとブラックベリーの間では、骨盤遠位部の骨ミネラル密度に顕著な差があり、アントシアニン組成が骨のターンオーバーに影響を与えることが示唆されている[63]。ブルーベリーの食事の消費は、ラットの卵巣摘出誘発性骨損失を防ぐことができ、その分子機構は、骨芽細胞の分化を刺激し、間質細胞の老化を減少させるミオシンの産生によって促進される[98]（表1参照）。ブルーベリーは骨代謝時に骨ミネラル密度を高めるために骨損失を防ぐことができ、これはアルカリホスファターゼとI型コラーゲンの大腿骨mRNAレベルの低下によるものと考えられる[99]。

3.12. ブルーベリーの免疫学的効果と機能性成分の増強

ブルーベリーは、メタボリックシンドロームの成人の免疫調節、酸化ストレス、炎症を緩和する[100]。ブルーベリー由来の多糖類（100mg/kg-d）は、腫瘍の増殖率を約73.4%抑制することができ、これは良好な免疫調節剤として作用する可能性がある[64]（表1参照）。ブルーベリーは、酸化ストレスから肝細胞を保護し、マウスのT細胞の免疫機能を調節するだけでなく、3つの遺伝子の発現を誘導する[101]だけでなく、ラットの肝免疫を増強する[102]。ブルーベリーの葉のフラボノイドの免疫調節作用は、TNF-α viaやNF-κBシグナル経路の抑制を調節している[65]。高脂肪食（HFD）による肥満は、全身の免疫機能を乱し、T細胞の過形成や脾臓の免疫能力に悪影響を及ぼす可能性があるが、ブルーベリーを摂取することで、HFD-肥満に対するT細胞や全身の免疫機能を改善することができる[103]。

3.13. 心血管疾患の予防とブルーベリーの機能性成分

ブルーベリーに含まれるポリフェノールは、喫煙者と非喫煙者の両方の被験者において、血管リモデリングを調節し、内皮機能を改善することができる[66]。抗高血圧特性を有する発酵ブルーベリーは、心血管疾患のリスクを低減することができる[104]。ブルーベリー由来のアグリコンフェノール酸は、血管内皮細胞のNrf2制御抗酸化タンパク質をおびき寄せることができる[67]。ブルーベリーの毎日の摂取は、一酸化窒素産生の増加により、血圧、大動脈収縮期血圧、動脈硬化、拡張期血圧、およびヒトの特定の癌を減少させることができる[105,106]（表1参照）。フラボノイドを豊富に含むブルーベリーは、可溶性アンジオテンシン変換酵素活性の抑制により、原発性高血圧の調節に非常に効果的である[68]。野生のブルーベリーは心血管疾患に対する保護特性を持っている[107]。

3.14. ブルーベリーは認知機能低下を改善することができる、ブルーベリーの機能性成分

ポリフェノールには、高齢成人の認知機能低下を改善する有益な効果があり、特に、ブルーベリーからのポリフェノールを豊富に含む抽出物は、様々な認知障害を持つ人々の記憶能力を向上させる[69]（表1参照）。ブルーベリー抽出物100mgの3ヶ月間の介入は、高齢者集団において、6ヶ月間にわたってエピソード記憶能力を改善し、心血管リスク因子を減少させることができる[108]。ブルーベリー抽出物の摂取は、APP/PS1トランスジェニックマウスの海馬における認知機能障害の改善に関連するタンパク質発現（ダイナミン1など）を調節する[109]。

4. 慢性疾患予防のためのブルーベリー化合物の主な作用機序と構造活性

4.1. アントシアニンのメカニズムと構造活性

アントシアニンは、一般的に食事で摂取される水溶性フラボノイドのクラスである。ブルーベリーのアントシアニンは、抗がん作用、抗肥満、変性疾患の予防、抗炎症、視力や肝臓の保護作用、心臓病の予防、抗糖尿病、脳機能の向上、肺の保護作用、丈夫な骨に貢献する（表1,図1参照）。ブルーベリーはフラボノイドが多く含まれているため、健康効果がたくさんある超機能性食品である。フラバノン3-ヒドロキシラーゼは、アントシアニン合成のためのフラボノイド生合成経路の主要な調節酵素である;アントシアニンは果実に蓄積されるが、フラボノールは葉や茎に存在する[110]。口腔癌細胞株SCC131のSTAT-3阻害剤のためのブルーベリーとmalvidinは、口腔癌発生のハムスターモデルでJAK/STAT-3シグナル伝達経路を廃止することにより、細胞増殖とアポトーシスに影響を与える下流の標的を調節する[111]。ブルーベリー抽出物は、骨髄性白血病細胞株に対して抗AML（急性骨髄性白血病）効果を発揮し、特に白血病幹細胞サブ集団内の細胞外シグナル調節キナーゼ（Erk）とプロテインキナーゼB（Akt）の調節によって誘発される[112]。ブルーベリーの抗がん作用は抗酸化作用と抗炎症作用に関連しているが、シグナル伝達を調節することで増殖を制御している。ブルーベリーの機能性成分は、PI3K/AKT/NF-κB経路を調節することで乳がん細胞の増殖と転移を抑制する[113];ブルーベリーアントシアニンのカスパーゼ-9とシトクロムcの発現、およびp53のメチル化のダウンレギュレーションは、増殖を抑制し、G2/M細胞停止と口腔がん細胞のアポトーシスを誘導する[114]。ブラックベリーアントシアニンとブルーベリーアントシアニンは、酸化ストレスや炎症を緩和し、エネルギー消費を早めることで、ダイエット誘発性肥満を改善することができる[115]。ブルーベリー果皮抽出物は、3つの遺伝子のダウンレギュレーションと肥満細胞におけるphospho-Akt脂肪原性因子の減少により、肥満ラットの体重と脂肪蓄積を減少させた[116]。ブルーベリーのマルビジン-3-グルコシドの抗酸化力は、マルビジン-3-ガラクトシドの抗酸化力よりも強く、配糖体はマルビジンの抗酸化力を大きく改善した[38]。ブルーベリーに含まれる1236の転写因子のうち、8,620の転写因子が抗酸化生合成経路に関与しており、そのうち約92の遺伝子が成熟期の果実中のアントシアニンを調節する遺伝子を発現していた[117]。マルビジン-3-グルコシドとマルビジン-3-ガラクトシドを含むブルーベリーの内皮細胞における抗炎症機構は、核内因子カッパB経路によって制御されていた[44]。ブルーベリーに含まれるシアニジン-3-グルコシドは、ヒト網膜色素上皮細胞において多数の眼保護効果を有するB環のオルト水酸基を有している[47]。ブルーベリーのアントシアニンは、加齢黄斑変性症の発症を抑制する目の健康を保護する効果がある;アントシアニンは血管内皮細胞の成長因子レベルを低下させ、Aktシグナル経路を活性化させる[118]。ブルーベリーアントシアニンは、糖尿病性網膜症を予防し、抗酸化および抗炎症機構を介してヒト網膜毛細血管内皮細胞を保護することができる[119]。ブルーベリーアントシアニンは、CCl4によって誘発された肝線維化に対して保護効果があり、活性酸素の産生源と酸化的損傷を減少させ、プロ炎症性サイトカインの影響を減少させ、肝細胞の活性を抑制し、TIMP1,PCNA、Col-III、α-SMAのダウンレギュレーション、MMP-9のアップレギュレーションを抑制する[120]。ブルーベリー葉に含まれるオリゴマープロアントシアニジンの耐性C型肝炎ウイルスに対する作用機序は、hnRNP A2/B1の阻害剤である[78]。ブルーベリープロバイオティクスは、リン酸-ヤヌスキナーゼ-1/リン酸-シグナル伝達物質と転写3シグナル伝達経路の活性化因子を介して、非アルコール性脂肪性肝疾患に拮抗する可能性がある[121]。ブルーベリーの腎保護効果はTLR4を阻害する;しかしながら、TLR4-MAPKシグナル伝達経路は、MetSにおける腎構造傷害と機能障害に非常に重要である[122]。ブルーベリーのアントシアニンの心臓病予防効果のメカニズムは、その抗炎症作用と抗酸化作用によるものであった[52]。ブルーベリーの抗糖尿病効果はアントシアニンとポリフェノールに起因するが、そのメカニズムはペラルゴニジンのインスリン分泌増加、シアニジン-3-グルコシドのインスリン抵抗性低下、β細胞の再生促進である[123]。ブルーベリーに含まれるアントシアニンの神経保護メカニズムは、脳内のシグナル伝達過程と遺伝子発現の調節に関与している[124]。ブルーベリー由来のアントシアニンとフラバノールは脳に入り込み、高齢動物の空間作業記憶の変化を防ぐことができる。ブルーベリーに含まれるシアニジン-3-O-ガラクトシドは、海馬ニューロンの生存を改善し、海馬リン酸化細胞外ペグ化プロテインキナーゼ発現を増加させ、錐体細胞層の損傷を防ぎ、スーパーオキシドジスムターゼ活性を増加させ、脳内のマロンジアルデヒド含量を減少させることができる[92]。ブルーベリーからのシアニジンおよびシアニジン含有生成物は、ミトコンドリア活性を強化し、H2O2によって誘導される脂質過酸化、特にCATおよびSOD活性によってアップレギュレートされる脂質過酸化と同様に細胞内ROS出力を減少させることによって、神経細胞における酸化ストレスを防止することができる[126]。ラットの肺保護効果を有するシアニジン-3-O-グルコシドは、ブルーベリーの中で最も活性なアントシアニンであり、これはNF-κBシグナル伝達経路の抑制に関連している[127]。フラボノイド、特にサポナリンとルトナリンは、慢性疾患の予防と治療の役割を持っており、抗糖尿病効果があり、血圧を調整し、肝臓を保護し、抗うつ作用、抗がん作用、抗炎症作用、抗酸化作用、高脂血症作用があり、心血管疾患を予防し、抗ヒポキシア作用、抗疲労作用がある[128]。

図1　　ブルーベリーに含まれる機能性成分の慢性疾患予防のメカニズムの可能性

4.2. ポリフェノールのメカニズムと構造活性

ポリフェノール（ケルセチンを含む）は、抗がん・抗肥満活性に寄与し、変性疾患の予防、抗炎症活性を有し、視力や肝臓の保護作用を有し、心臓病の予防、抗糖尿病性を有し、免疫力を高め、心血管疾患の予防、認知機能の低下を改善する作用を有する（表1,図1参照）。タマネギに含まれるケルセチンは、抗がん作用、心血管・心臓病予防、抗炎症作用、抗肥満作用、抗糖尿病作用、抗菌活性、神経保護作用、免疫作用などの慢性疾患の予防効果がある[129]。野生のブルーベリーポリフェノールは、大腸発酵後に一部のフェノール化合物に分解され、より低い抗酸化活性と癌細胞増殖抑制効果を有する[18]。ブルーベリー葉抽出物、特にポリフェノール成分は、高脂肪食群と比較して、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）やアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACCase）の遺伝子発現を低下させ、アディポネクチンのmRNA発現を上昇させることで、脂肪細胞の分化を抑制し、脂質蓄積量を減少させることが示された[70]。抗酸化作用があり、さらに健康効果まであるブルーベリーは主にアントシアニンとジャスミン酸メチルによるものであるが、ジャスミン酸メチルはブルーベリーの遺伝子発現やフェノール代謝を促進することができる[130]。ブルーベリーポリフェノールの抗炎症機序は、インターロイキン-1β（-6,-12）のプロ炎症性サイトカインバランスを調節することで明らかになり、特にブルーベリーポリフェノール（10-200μg/mL）は、これら3つの遺伝子を最も有意に抑制していた[22]。ブルーベリーポリフェノール、特にケルセチンは、網膜の不飽和脂肪酸の脂質過酸化を抑制するので、抗酸化物質が目に栄養を与えることができる[131]。野生の中国産ブルーベリーは、主にHepG2細胞におけるトリグリセリドの蓄積を阻害するフェノール酸の作用により、非アルコール性脂肪性肝疾患を予防することができる[131]。ブルーベリーポリフェノールは、カルパイン活性の低下と酸化ストレスに関連した心臓病を予防する[54]。ブルーベリー抽出物は、GLUT-2およびPPARγの発現を促進し、炎症性経路を制御することにより、低血糖活性を発揮する;カフェオイルキン酸誘導体とケルセチン配糖体の相互作用に基づいて[132]。ブルーベリーポリフェノールとその発酵飲料は、2型糖尿病管理のためのデンプン分解のα-アミラーゼとα-グルコシダーゼを阻害することができる[133]、しかし、ポリフェノールは、エピジェネティックなメカニズムのメディエーターの役割として存在する免疫機能を調節することができる[134]。ポリフェノールは、ワームやハエからげっ歯類やヒトに至るまでの生物の老化を遅らせる[135]。ブルーベリーは、トール様受容体4を阻害することでAKIから腎臓を保護し、炎症や酸化ストレスを抑制する効果がある[136]。フラバン-3-オール、アントシアニン、レスベラトロールなどのブルーベリー由来のポリフェノールは、海馬神経成長因子のmRNA発現の増加に基づいて、脳のシナプス可塑性と認知プロセスを調節し、特に高齢者の記憶障害を予防することができる[137]。α-シヌクレインなどの機能性ポリフェノールは、神経変性に関連するタンパク質の凝集を防ぐ治療的な役割を持っているが、アラスカ産ブルーベリーは、SIR-2.1を阻害することで、タンパク質のミスフォールディング疾患の病態を緩和することができる[138]。ハイブッシュブルーベリー酢の記憶保護は、タンパク質/セリン-スレオニンキナーゼシグナル伝達を抑制する脳誘導性神経栄養因子/cAMP応答要素を活性化することができる[139]。

5. 結論

ブルーベリーは機能性食品の中でもトップクラスで 2016年の総生産量は629,720トン、世界の主な流通先はアメリカ、チリ、スペイン、中国となっている。ブルーベリーにはフラボノイド、ポリフェノール、フェノール酸、ピルビン酸、クロロゲン酸などが豊富に含まれている。ブルーベリーにはアントシアニジンやポリフェノールが豊富に含まれており、現在中国や海外でも推奨されている。ブルーベリーのアントシアニジンには、シアニジン（赤、紫、青の変化をpHで)ペラルゴニジン（オレンジ)マルビディン（青)ペチュニジン（濃い赤、紫)デルフィニジン（青、青赤）などがある。そのポリフェノールは、デルフィニジン、ペチュニジン、ペチュニジン、ピオニジン、マルビジン、シアニジンの3-グルコシド／アラビノシド／ガラクトシド系ポリマーを含む;その抗酸化性は、主要な総フェノール、キナ酸、クロロゲン酸、ルチンである。今回まとめられたシステマティックレビューでは、ブルーベリーのアントシアニジンとポリフェノールの慢性疾患予防効果のメカニズムが説明されている。

ブルーベリーのアントシアニンは、抗がん、抗肥満、変性疾患の予防、抗炎症、視力の保護、肝臓の保護、心臓病の予防、糖尿病の予防、脳の改善、肺の保護など、人間にとって多くの健康効果があるとされている。慢性疾患予防のためのブルーベリーのアントシアニンのメカニズムは、次のように主要なものである。アントシアニンの抗がん作用は、JAK/STAT-3シグナル伝達経路を廃止し、PI3K/AKT/Erk/Akt/P53/NF-κB経路を調節することによって媒介される。アントシアニンの抗肥満効果は、3つの遺伝子のダウンレギュレーションとphospho-Akt脂肪原性因子の減少を媒介としている。ブルーベリーのマルビジン-3-グルコシドのより強い抗酸化能力に関連した変性疾患の予防;核内因子カッパB経路によって調節されたアントシアニンの抗炎症。網膜色素上皮細胞のシアニジン-3-グルコシドの保護ビジョンは、血管内皮細胞と活性化されたAktシグナリングの成長因子を減らすことができる、アントシアニンの保護肝臓はダウンレギュレーションTIMP1,PCNA、Col-III、α-SMA、およびアップレギュレーションMMP-9だけでなく、hnRNP A2/B1のインヒビターである。抗炎症と抗酸化に関連するアントシアニンの心臓病を予防する;アントシアニンの抗糖尿病効果は、インスリン分泌を増加させ、インスリン抵抗性を低下させるだけでなく、β細胞の再生を高める。アントシアニンの脳保護効果は、細胞外シグナル関連キナーゼとcAMP応答エレメント結合タンパク質、脳由来の神経栄養因子経路と脳内遺伝子発現を介している。アントシアニンの肺に対する保護効果は、NF-κBシグナル伝達経路の抑制によって媒介されている。

ブルーベリーポリフェノールは、人間の健康に有益であることが示されており、抗がん、抗肥満、退行性疾患の予防、抗炎症、視力や肝臓の保護効果、心臓病の予防、抗糖尿病、免疫機能の強化、心血管疾患の予防、認知機能の低下の改善などの有益な特性を持っている。ポリフェノールの慢性疾患予防のメカニズムは以下の通りである。抗がん性：ポリフェノールは分解されたポリフェノールによってがん細胞の増殖を抑制する。抗肥満：ポリフェノールはPPARやACCase遺伝子の発現をダウンレギュレートし、mRNAの発現をアップレギュレートする。退行性疾患の予防は、遺伝子発現やフェノール代謝と関連している。ポリフェノールの抗炎症性は、プロ炎症性サイトカインバランスの調節と3つの遺伝子の抑制を媒介としている。ポリフェノールの視覚保護特性は、網膜における脂質過酸化の抑制によって媒介される。ポリフェノールの保護肝性は、HepG2細胞におけるトリグリセリド蓄積の抑制を媒介としている。心臓病の予防効果は、カルパイン活性と酸化ストレスの減少と関連している。ポリフェノールの抗糖尿病効果は、α-アミラーゼとα-グルコシダーゼの阻害によって媒介され、炎症経路を制御するGLUT-2とPPARγの発現を促進する。ポリフェノールの免疫力強化は、エピジェネティックなメカニズムのメディエーターの役割を介して影響を受ける。ポリフェノールによる心血管疾患の予防は、可溶性アンジオテンシン変換酵素活性の阻害を介して媒介される。ポリフェノールの認知機能低下の改善は、海馬神経成長因子のmRNA発現の増加と抑制タンパク質/セリン-スレオニンキナーゼシグナル伝達の増加によって引き起こされる。

慢性疾患の予防のためのブルーベリーの機能性成分は複雑な作業のようであり、治療的介入のための機能性食品は新たな道を開くかもしれないが、より慎重に管理されたより長い期間の観察試験、動物試験、およびヒト試験からの科学的証拠のさらなる探索、特にブルーベリー抽出物中のアントシアニンおよびポリフェノールは、慢性疾患の治療のための健康効果を実証している。食事用ブルーベリーは、効率性、有効性、安全性を向上させた機能性食品や新規薬物を開発するための最もエキサイティングな潜在的な天然源の一つである。これらのデータは、ブルーベリーに含まれるアントシアニジンやポリフェノールが慢性疾患の予防に非常に重要であることを裏付けた。

本レビューは、今後の研究、特に慢性疾患の予防または治療のためのアントシアニジンやポリフェノールの研究に有用な情報を提供するものである。また、臨床試験において、ブルーベリーに含まれる機能性成分と慢性疾患の予防との相互関係を理解することは興味深いことであろう。さらなる研究により、慢性疾患に対する他のベリー類の主要化合物の治療的役割が解明される。このレビューは、慢性疾患の予後を改善するためのブルーベリーの新規栄養補助食品、機能性食品、医薬品の出発点として利用される可能性がある。