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Molecular Anti-inflammatory Mechanisms of Retinoids and Carotenoids in Alzheimer’s Disease: a Review of Current Evidence

Molecular Anti-inflammatory Mechanisms of Retinoids and Carotenoids in Alzheimer’s Disease: a Review of Current Evidence

2016年11月18日

概要

アルツハイマー病（AD）は、精神機能や学習能力の低下が進行することを特徴とする最も一般的な神経変性疾患の一つと考えられている。アルツハイマー病は多因子性疾患である。最近では、神経炎症がADの病態に関与していることが明らかになっていた。

神経炎症は脳内のシナプス機能障害や神経細胞死を引き起こす。プロ炎症性メディエーターの過剰な産生は、Aβペプタイドの産生/蓄積と高リン酸化タウを誘導し、炎症性分子とサイトカインを生成する。これらの炎症性分子は血液脳関門の完全性を乱し、Aβ42オリゴマーの産生を増加させる。

レチノイドとカロテノイドは強力な抗酸化剤であり、神経保護作用を持つ抗炎症剤である。レチノイドやカロテノイドは、Aβペプチドの産生・蓄積、酸化ストレス、炎症性メディアトールの分泌抑制、認知機能の改善など、いくつかのメカニズムを介して疾患の進行を予防することができる。

以上のことから、レチノイドやカロテノイドが複数の経路で神経保護的な役割を果たしていることが確認された。したがって、これらの栄養素の投与は、将来的にはADの予防および/または治療のための有望なアプローチであると考えられる。

本レビューの目的は、レチノイドとカロテノイドがADのリスクと転帰に及ぼす有益な効果に関する既存のエビデンスを提示し、その作用機序を探ることである。

キーワード

アルツハイマー病（AD） . レチノイド .カロテノイド . 神経炎症

序論

アルツハイマー病（AD）は、βアミロイドペプチド（Aβ）の異常蓄積と脳内の神経原線維のもつれによって特徴づけられる神経変性疾患であり、認知機能障害を引き起こす。Aβの合成に加えて、Btau^タンパク質の高リン酸化もADのもう一つの病理学的特徴と考えられている（Rafii and Aisen 2009）。アミロイド前駆体タンパク質（APP）は通常、β-セクレターゼとγ-セクレターゼの連続した作用の後に処理される活性α-セクレターゼによって切断され、Aβペプタイドの生成とクリアランスの間の不均衡をもたらす（Hardy and Selkoe 2002）。この観察は、ADはまた、脳内の慢性炎症（RafiiとAisen 2009）と関連していることを明らかにした（Hampel 2012）。

炎症性プロセスには、アストロサイトおよびミクログリアの増殖および活性化、補体系の活性化、およびサイトカインまたはケモカインの発現の増加が含まれる（Holmes er al)。現在承認されているAD治療薬（アセチルコリンエステラーゼ阻害薬およびNMDA拮抗薬）は、中程度の緩和効果しかなく、ADの進行を防ぐことはできない。

したがって、ADの神経炎症性に関する更なる評価が必要とされている（Lerner er al)。レチノイドおよびカロテノイドは、おそらくそれらの抗炎症性、抗酸化性、および神経保護特性を介して、ADを含む神経炎症性疾患において重要な役割を果たしている可能性が提案されている（Sodhi and Singh 2014）。

ビタミンAとβ-カロチンの欠乏がADの神経炎症状況に関与している可能性が観察されている(Foy er al)。 1999)。これらの栄養素は、神経伝達物質の受容体および輸送体、転写因子、および神経ペプチドホルモンをコードする多くの遺伝子の発現を調節する（Goodman 2006; Lane and Bailey 2005）。レチノイドおよびカロテノイドは、いくつかのメカニズムを介してADの病態生理に影響を与え、Aβ合成および蓄積の阻害、抗神経伝達、抗炎症作用などの神経保護効果を有する（Obulesu er al 2011; Sodhi and Singh 2014）。

アルツハイマー病患者ではβ-カロテンとビタミンAの血清中濃度が低下することが報告されている（Jiménez-Jiménez er al)。1999）。また、カロテノイドの補給は、Aβペプチドおよび酸化ストレスバイオマーカーを減少させることが示されている。したがって、これらの栄養素は、おそらく認知パフォーマンスを調節し、ADにおけるプロ炎症性サイトカイン産生を抑制することができる（Chang er al 2010; Kiko er al 2012b; Nolana er al 2015）。さらに、試験管内試験および生体内試験の研究では、レチノイドもまた、脳内のAβクリアランスを改善し、神経炎症反応を修正することができること、およびコグニティブパフォーマンスを修正することが示されている(Ding er al 2008a; Lee er al 2009a; Obulesu er al 2011; Zhang er al 2005)。

それにもかかわらず、異なるタイプのレチノイド/カロテノイドのバイオアベイラビリティや安全性のサプリメントの文脈での包括的な証拠は今のところ利用可能ではない。いくつかの研究では、レチノイン酸の高用量の投与は、いくつかの毒性効果があるが、パルミチン酸レチニルはそうではないことが示唆されている（Sedjo er al)。

我々は以前、パルミチン酸レチニルを6ヶ月間補充しても副作用がないことを報告した(Honarvar er al 2013a)

しかしながら、補充の長期的な効果は決定されていない。さらに、AD治療薬であるベキサロチンは、血液脳関門透過性を増加させるため、最近では安全性が懸念されている。そのため、レチノイド/カロテノイドの補給によるバイオアベイラビリティー、安全性、忍容性に関する疑問に答えるためには、さらなる研究が必要である。

しかし、ADの予防および/または治療のための新しい洞察を調査する試みとして、本レビューは、ADの転帰とリスクにおけるレチノイドとカロテノイドの効果を検討した動物/ヒト実験に関する現在のエビデンスを収集し、提示することを目的としている。

炎症の概要

炎症は、有害な刺激を不活性化または除去し、損傷した組織を回復させるために宿主が必要とする防御反応である(Medzhitov 2008)。細胞の機能を守るセーフガードとしての炎症性シグナル伝達の有益な役割とは逆に、炎症が内因性または外因性のいずれかの刺激によって自然免疫系として作用する場合、より強い反応は有害である。炎症過程には、免疫細胞（マクロファージ、好中球、マスト細胞、樹状細胞、リンパ球を含む）と非免疫細胞（内皮細胞、上皮細胞、線維芽細胞の寄与を含む）の両方が関与している（Akira er al)。刺激物質の性質や標的組織の種類によって、炎症の再スポンサードは異なる。この文脈では、免疫系は細菌感染において、特定の受容体によって病原体を区別している。これらの病原体特異的受容体の活性化は、ケモカイン（IL-8など）やプロ炎症性サイトカイン（IL-1,IL-6,TNF-αなど）を含む炎症性メディエーターの産生を誘導する。これらの作用は、感染部位では直ちに血管内皮の透過性を変化させ、好中球、抗体、補体因子のリクルートを促し、血漿の過剰供給などのイベントを引き起こす(Ahmed 2011)。並行して、免疫細胞は侵入してきた病原体を破壊し、標的にする。

中枢神経系では、これらのメディエーターは（脳内皮との相互作用を介して）組織の腫れなどの炎症性イベントの開始に責任があるプロスタグランジンの産生を促進する（Ahmed 2011）。1型IFNは、ウイルス感染への応答において重要な役割を果たしている。さらに、寄生虫感染症では、アレルゲンはヒスタミン、IL-4,IL-5,およびIL-13の産生を誘導する(Medzhitov 2010)。さらに、転写因子NK-κBは、異なる遺伝子発現の特定の活性化のための多くの調節機構を提供している（Sen and Baltimore 1986）。炎症性刺激が転写因子を誘導しうることが示唆されている。炎症促進遺伝子は、転写因子によって同定された複数のDNAモチーフから構成されている。それらの相乗効果は、ほとんどの遺伝子の選択的活性化をオンにすることができる(Carey and Smale 2000)。さらに、炎症はエピジェネティックなメカニズムによって大部分が制御されていることが明らかになっている。例えば、真核生物の遺伝子は、ヒストンのアセチル化などの染色体構造やクロマチン構造の影響を強く受けており、これらは転写を促進し、炎症性遺伝子の誘導を促進するために必要不可欠であると考えられている(Barnes 2009)。

神経炎症

神経炎症とは、中枢神経系（CNS）とニューロンの免疫反応を指す用語である。このタイプの免疫応答は、末梢性炎症とは異なり、特にミクログリアやアストロサイトを含む中枢神経系や神経細胞の炎症に関与する細胞のタイプを指す。末梢性炎症プロセスは、血液脳関門（BBB)グリア細胞、およびニューロンを含む神経炎症性再反応から始まる。BBBは、内皮の特殊な形態であり、末梢性炎症部位に由来する炎症性メディエーターに対して透過性である。BBBはこれらのメディエーターを伝達し、脳へのロイ小球の移動を可能にする(de Vries er al)。 1996; Laflamme er al)。 1999)。神経炎症は、脳内のシナプス機能障害およびニューロンの死をもたらす（Cunningham er al)。 1996; Kitazawa er al 2005; Micheau and Tschopp 2003）。神経炎症プロセスの間、脳の活性輸送系は、プロ炎症性サイトカインおよびTNF-αおよびインターロイキンなどの他の分子の侵入を促進する(Gutierrez er al)。 1993)。TNF-α、IL-1,IL-6,または他のサイトカインは、BBBの完全性を破壊し、BBBの透過性の増加および脳内への白血球の伝達をもたらし得る(Terrando er al 2011)。BBBの透過性は、脳血管内皮細胞におけるタイトジャンクションの調節（Wong er al 2004)プロ炎症性サイトカインのアップレギュレーション、および内皮におけるシクロオキシゲナーゼ（COX）-2酵素の転写（de Vries er al)。 1996）を含む複数の経路を介して変化することができる。迷走神経刺激は、末梢性サイトカインによって媒介され、中枢神経系に直接作用して吐き気を引き起こす(Fung er al 2012)。さらに、BBB内での白血球の動きは、T細胞の接着やBBBへの浸潤に影響を与えることができるケモカインなどの体液性因子によって制御されている（Engelhardt 2010）。これらの分子の多くは、BBBの完全性において重要な役割を果たしている。例えば、ブラジキニンは、アズトロサイトにIL-6を放出させる。その後、IL-6はT細胞を活性化し、C反応性タンパク質（CRP）やフィブリノーゲンなどの他の炎症性メディエーターの産生を刺激する(Jung er al 2002; Schwaninger er al)。 1999)。中枢神経系のマクロファージであるミクログリア細胞は、神経炎症反応において極めて重要な役割を果たしている。ミクログリア細胞は活性化され、シグナル分子やサイトカインなどの炎症性メディエーターに反応して炎症性因子を放出する。慢性的な神経炎症の場合、ミクログリア細胞は長期間にわたって活性化されたままであり、神経増殖に関連した多くの炎症性および神経毒性分子を放出している（Liu and Hong 2003）。アストロサイトは他のグリア細胞ファミリーと考えられ、刺激を受けると中脳と大脳皮質で炎症性シグナル分子（TNF-αなど）を放出する（Kipp er al)。また、アストロサイトはシナプスの調節や機能にも重要な役割を果たしている。ミクログリアがはるかに大きなプロ炎症性サイトカインを放出することが明らかにされており、これらのグリア応答の組み合わせは、認知症における神経変性プロセスの進行を効果的に導くことができる(Cagnin er al 2001; Liu er al 2012; Xing er al 2011)。BBBBの内皮細胞、グリア細胞、およびニューロンの間にはダイナミックなクロストークが存在する（Abbott er al)。したがって、神経炎症性シグナリングは、他のものに直接影響を与えることができる。TLR-4（プロ炎症性再スポンサードにおいて重要な受容体である）の活性化は、IL-1およびTNF-α放出を誘導することが示されている。ミクログリア細胞およびアストロサイトは、多数のTLRを発現し、これらの受容体の活性化に続いて、神経炎症プロセスの発症を引き起こす。さらに、ミクログリアで発現するMHCクラスIとMHCクラスIIという2つのクラスの抗原提示因子が、中枢神経系の神経炎症発症に関与していると考えられている(Al Nimer er al 2011)。また、IL-1はマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）活性化を誘導する。この活性化は、COX-2酵素の遺伝子発現を増強することができる（Lacroix and Rivest 1998）。ターンでは、シクロオキシゲナーゼシグナル伝達経路はIL-6産生を促進し、全身性のプロ炎症性シグナル伝達における多くの正のフィードバックループを有する(Anderson er al)。 1996; Lyman er al 2014)。

神経炎症性疾患

アルツハイマー病、多発性硬化症、うつ病、パーキンソン病など様々な脳疾患において、慢性的な神経炎症状態が存在し、それが神経変性を引き起こすことが観察されている（Heneka er al)。神経炎症状態では、脳内のミクログリアやアストロサイトによる炎症性サイトカインの発現が亢進する傾向があることが示されている（Huang er al 2008; Mrak and Griffin 2005）。老化の間、および二次刺激の後、ミクログリアはIL-1β、IL-6,およびTNF-αなどの炎症性サイトカインを大量に放出する（Dilger and Johnson 2008）。動物実験では、ミクログリアとAS-trocyteの集団、およびグリア線維性酸性タンパク質の割合が、動物の年齢とともに増加することが実証されている。脳内でのこれらの事象は、記憶や認知障害（Rozovsky er al)。 1998; Sugaya er al)。 1996）やアルツハイマー病（Mrak and Griffin 2005）などの神経変性疾患につながる。老化の過程で、ミクログリア細胞は、炎症性サイトカインの発現を活性化するだけでなく、その機能を失うだけでなく、神経保護機能を失い、その結果、脳が神経炎症過程およびその後の神経変性疾患を増加させる素因となる(Mrak and Griffin 2005; Streit 2005)。グリア細胞に加えて、アストロサイトは、IFN-γ（aおよびb)TNF-α（aおよびb)IL-1,IL-6,およびIL-10などのケモカインおよびサイトカインを発現し、脳内の免疫反応性および炎症反応を媒介する（Dong and Benveniste 2001）。

大うつ病性障害の場合、脳内の炎症性サイトカインレベルとうつ病との間には有意な関連がある(Godbout er al 2008)。このことは、神経炎症と神経変性がうつ病の重要なメカニズムであることを示唆している（Moylan er al)。さらに、実験的研究やメタアナリシス研究では、大うつ病性障害患者の脳内でIL-1β、IL-6,TNF-αを含む炎症性サイトカインの発現が亢進していることが示されている(Dowlati er al 2010; Hannestad er al 2011; Howren er al 2009; Maes er al)。 1997)。最近の研究では、中枢神経系の神経炎症プロセスにおけるインフラマソームの役割が実証されている。マウスモデルにおいて、特定のインフラマソームが抑うつ行動に関与していることが報告されている(Zhang er al 2014b)。同様に、活性化されたインフラマソームは、うつ状態の被験者の血液単核細胞から検出されている（Alcocer-Gómez er al)。このエビデンスは、うつ病性障害における神経炎症の重要な役割を示唆している（Baune 2015）。

我々は以前、多発性硬化症が、中枢神経系の脱髄によって特徴付けられる慢性神経炎症性自己反応性T細胞介在性疾患と考えられることを示した（Harrirchian et al 2014;Honarvar et al 2013b）。ナイーブCD4+ T細胞はTh1およびTh17サブセットに分化する。Th1/Th17集団が増加しても、T調節性細胞およびTh2細胞（抗原性を有する）は減少する。このアンバランスは、おそらくMSの神経炎症性の病因において中心的な役割を果たしていると考えられる（Mohammadzadeh Honarvar et al 2013）。我々はまた、最近、プロ炎症性サイトカイン分泌を有するTh1およびTh17（それぞれ、TNF-α、IL-17,IL-6,IL-9,IL-21,IL-22,IL-23,IL-26,IFN-γ、およびIL-2など）がBBB integ-rityを混乱させ、結果として神経炎症状態を引き起こすことを明らかにした（Saboor-Yaraghi er al 2015）。病原性Tヘルパー（Th1およびTh17）細胞は、脱髄および軸索病変につながる炎症性メディエーターを分泌するミクログリアの活性化をもたらすBBBを横切る付着および移動を介して中枢神経系に浸潤することができる。我々の最近の出版物では、活性化されたリム・フォサイトがマトリックスメタロプロテアーゼおよび接着モルエキュールを放出し、BBBマトリックスの完全性を混乱させることで、神経炎症性外来および疾患の進行につながることが報告されている（Abdolahi et al 2015a）。また、TGF-βやIL-10の産生により、Treg細胞がTh1細胞やTh17細胞集団を抑制することも報告している。また、Th2細胞から分泌されるIL-4は、ナイーブなT細胞をTh1産生からシフトさせ、免疫防御能を挿入する（Dorosty-Motlagh et al 2016）。しかし、我々は、薬剤がTreg/Th2ポピュレーションの増強につながり、抗炎症性サイトカイン産生が疾患の進行を抑制する上で重要な役割を果たすことができることを再発見した;この事実は、MSの神経炎症性の基礎を明らかにした（Abdolahi er al)。2015b）。

パーキンソン病（PD）では、ミクログリアの活性化および神経炎症がPDの病態形成において重要な役割を果たすことがエビデンスによって示されている（Mirza et al 2000）。ミクログリアとアポトーシスニューロンとの相互作用は、COX-2発現およびPGE2産生を選択的に増強することができる(De Simone er al 2004)。その結果、COX-2はミクログリアの活性化を誘発し、神経炎症反応の増幅に寄与する。COX-2は、フリーラジカルの生成および局所的なグルタミン酸の毒性濃度への濃縮を促進することにより、神経変性において進行性の役割を果たしている(Bezzi er al 2001)。ドーパミン作動性ニューロンにおける鉄およびグルタチオンの高濃度は、この疾患では酸化ストレスの毒性効果に敏感に反応する。Substantia nigraは、神経炎症状態にも敏感である（Sarrafchi et al 2015）。PD脳における黒質下垂体の活性化ミクログリアの高レベルは、神経変性プロセスにおけるこれらの細胞の寄与を示唆している（McGeer et al 1988）。活性化したグリア細胞は、食細胞に変換し、変性ニューロンの摂取を開始する（Sugama er al)。さらに、この過程で放出されるIL-1β、IL-6,TNF-α、およびIFN-γを含むプロ炎症性メディエーターは、INOS産生を刺激し、またはアポトーシス経路を活性化することができる（Teisman et al 2003b）。核内因子κB(NF-κB)の活性化は、炎症性サイトカインと同様にCOX-2産生を促進するPDにおけるもう一つの重要な神経炎症メカニズムと考えられている(Teismann er al 2003a)。

ADの発症に関しては、プロ炎症性サイトカインの放出と病理学との間の密接な関連が示唆されている。神経変性疾患の発症に神経炎症が関与していることは多くの研究で明らかにされているが、中枢神経系の炎症を抑制するための治療効果のある栄養素はまだ十分には発見されていない。

神経炎症性疾患としてのアルツハイマー病

ADは最も一般的な神経変性疾患の一つと考えられている。高齢者では、世界的に認知症の80%以上をADが占めている。この疾患は、精神機能の低下、行動障害、学習能力の低下が進行する（Anand er al)。 65歳以上で500万人近く、65歳未満で20万人近くがADに苦しんでいる。2050年までに33秒に1人の割合で新たに発症する可能性があると推定されている（アルツハイマー病の事実と数字 2015）。アロイス・アルツハイマーによるADの神経病理学的特徴の説明以来、アルツハイマー病患者の脳解剖に続いてアミロイドプラークや神経原線維性タングル（NFT）を同定することは、これらの病理学的特徴が本疾患につながることを示唆している（Ramirez-Bermudez 2012）。最近では、ADが多因子性疾患であることが証明されている。病因に関与する要因を明らかにするために、BAβ仮説^ Btau仮説^ Bコリン作動性仮説^ およびBneuroinflammation仮説^ を含むいくつかの仮説が提案されている(Kurz and Perneczky 2011a)。最近の証拠は、脳の生理機能の完全性の中断を引き起こすシナプス機能障害におけるAβオリゴマーの貢献を強調している（Anand et al 2014; Dal Pra et al 2015; Galimberti et al 2013a; Reitz 2012)特に晩年において（Dal Prà et al 2015）。アミロイド仮説に基づいて、β-セクレターゼおよびγ-セクレターゼは、APPを順次変化させ、Bplaquesと名付けられた不溶性βシートコンフォメーションフィブリルを形成するアミロイド-βペプチドを生成する^ ^ APPがβ-セクレターゼの代わりにα-セクレターゼによって切断される場合、アミロイド-βは形成されず、Aβペプチドの生成およびクリアランスのバランスが維持される(Hardy 2009; Salomone er al 2012)。最近の研究によると、Aβ42オリゴマーは、ニューロン、ニューロン関連アストロサイト、タウの高リン酸化の亢進、および酸化的傷害によって生成され、これはミトコンドリアおよびシナプスに毒性の影響を及ぼす（Kumar and Dogra 2008; Kurz and Perneczky 2011b）。Aβオリゴマーは、アルツハイマー病患者の脳内のニューロンや血管を脱生成する（Salomone et al 2012）。ニューロン・アストロサイト複合体に関わるオリゴデンドログリア（OLG）は、鉄の含有量が多く、還元型グルタチオンの含有量が少ないため、酸素フリーラジカルによるダメージ（酸化ストレス）を受けやすい（Galimberti et al 2013b）。また、Aβ42オリゴマーは、ミエリンおよびOLGに見られるものを含むコレステロールが豊富な膜を損傷することも観察されている（Rots et al 2005;Subasinghe et al 2003）。脳からAβオリゴマーを除去する経路はいくつかある：ミクログリアやアストロサイト、インスリン分解酵素（IDE）やプロテアーゼネプリリシンによるAβオリゴマーの除去、血管コンパートメントへの隔離により可溶性低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質1が得られ、受動的に脳脊髄液に流れる（Braak and Del Tredici 2011; Yasojima er al 2001）。ADに見られる一酸化窒素（NO）のレベルを高めると、IDEの機能が低下し、結果として脳内でのAβオリゴマーの沈着が増加し、疾患が進行することが報告されている（Tuppo and Arias 2005）。研究では、高リン酸化されたタウとAβ42の一定の拡散があることを示しており、それにより、そのようなオリゴデンドロサイトやアストロサイトなどの密接に関連した細胞へのエキソサイトーシスまたはエキソソソームを誘導し、タウとAβのジェネレーター細胞になる（Eisele et al 2010）。神経細胞から放出されたAβ42は、酸化ストレス傷害、タウの過リン酸化、カスパーゼ3酵素の活性化、アストロサイトと神経細胞の接触の切断を介した活性酸素やNOだけでなく、血管内皮増殖因子の過剰生産、および神経細胞のシナプスと樹状突起の破壊をもたらし、ミトコンドリアのポンピング機能不全からなるイベントのカスケードを喚起するシグナリングを開始することができる（Kumar and Singh 2015）。上述したように、最近の証拠は、ADが神経炎症性のパトスジェネシスを有することを強調している。それは、炎症性メディエーターの過剰生産がAβペプチドサンドを誘導することが実証されており、高リン酸化タウは炎症性分子およびサイトカインを生成する（Vukic et al 2009）。このことは、ADは伝播サイクルの開始を介して引き起こされるという仮説を表現することにつながる（Jana er al)。 Aβはグリア細胞によって媒介される炎症性反応を誘導し、その後、ミクログリアやアストロサイトの活性化は、炎症性サイトカインやNOを含む分子の過剰な誘導をもたらす（Saez er al)。動物実験では、TNF-αブロッキング後のアルツハイマー病患者の脳内に高レベルのTNF-αが存在することが確認されている（Gabbita er al)。さらに、臨床研究では、ADにおける予後バイオマーカーを探る試みとして、炎症性経路と疾患の進行との関連性が示されている。IL-1およびTNF-αのレベルの増加は、ADの発症に関連しており（Tan er al 2007)Aβ1-42のレベルが信頼性の高いバイオマーカーと考えられることが証明されている（Shaw er al 2009）。また、Craig-Schapiroらは、新しい神経炎症性バイオマーカーであるYKL-40のレベルがADで上昇することを明らかにした（Craig-Schapiro et al 2010）。証拠は、シナプス障害がADの発症に潜在的な役割を果たしていることを示している。また、APPの過剰な発現とシナプス前末端の破壊を介して、Aβはシナプス伝達を減少させることが示されている（Kamenetz et al 2003）シナプス利得（Ricoy et al 2011）。

COX-2シグナル伝達もまた、ADとの強いリンクを持っている。このシグナル伝達経路は、シナプス正常機能のAβ介在性低下に関与している。COX-2はまた、長期記憶の喪失において直接的な神経炎症的役割を果たしている（Kotilinek et al 2008）。ADの慢性的な神経炎症は、時間の経過とともに症状の症状の発現をもたらす不可逆的なシナプス障害と中枢神経系の損傷につながる。

BBBの透過性は、ADの神経炎症性の病因に重要な役割を持っている。末梢炎症、免疫応答、およびADの進行には関連がある。IL-6,IL-10,およびIL-13のようないくつかのサイトカインは、脳内のAPPの切断をアップレギュレートし、BBBを越えたAβの流入を促進することができる（Jaeger er al)。研究は、プロスタグランジンがBBBを横切るAβモジュレーションに大きく関与していることを示している。脳内でのAβ移行の場合、このプロセスに寄与するいくつかのメカニズムとして、高度糖化最終生成物受容体（RAGE）の関与が提案されている（Deane er al)。しかし、ゆっくりとした長時間の神経変性過程やADにRAGEがどのように関与しているのかは明らかになっていない。さらに、低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質1（LRP1）のような血漿中の多くの蛋白質および分子は、Aβ蛋白質のC末端ドメインへの結合を介してBBBを越えたAβの輸送に重要な役割を果たすLRP1に結合することができる（Pflanznner et al 2011）。

ADでは、ミクログリア細胞は疾患の病態において主要な役割を担っている。炎症性サイトカインやメディエーターの低レベルは、症候性ADの前段階で発見されており、長期的にはミクログリア細胞を活性化させることができる（Vukic er al)。急性炎症や外科的外傷に由来する感染症などの二次的な誘因は、プライミングされた細胞を活性化させることができる。このプロセスは、これらの細胞の表現型を変更することにつながり、その後、神経炎症反応（Cunningham et al 2009)神経細胞の損傷、シナプス障害、およびAD病理学の進行を促進する（Frank et al 2007）。

まとめると、神経変性疾患の一つであるADでは、疾患の進行と炎症（システマティックまたは脳由来）との間に関連性がある。ADの病理学的特徴であるAβプラークの存在は、末梢免疫系メディエーター（T細胞やマクロファージを含む）の脳内への移行を促進するようである（Stalder er al)。 COX-2の産生は、活性化されたBBBを横切る白血球の遊走に影響を与える(Fiala er al 2002);したがって、強化された末梢性炎症は、正のフィードバックループを介して、中枢神経系の神経炎症につながる。

カロテノイドの抗炎症作用と抗酸化作用　作用機序

カロテノイドは、微生物や植物によってのみ合成される脂溶性のイソプレノイド色素である（Bohn 2008）。動物やヒトは食事からの摂取に頼っている（Mueller and Boehm 2011）。カロテンノイドは酸素濃度に基づいて、カロテン類（酸素を含まない）とキサントフィル類（酸素を含む）の2つのグループに分けることができる（Britton 1995）。これらはプロビタミンAカロテノイドと非プロビタミンAカロテノイドに分類される。

β-カロテンやβ-クリプトキサンチンなどのプロビタミンAカロテノイドは網膜への変換が可能であるが、リコピンやルテインなどの非プロビタミンAカロテノイドは網膜への変換ができない（Waris and Ahsan 2006）。カロテノイドの特殊な拡張π電子系は、安定化された不対電子をもたらし、ラジカルの消光を促進する（Liaane-Jensen and Lutnees 2008）。カロテノイドの共役二重結合系の存在は、フリーラジカル（ペルオキシルや一重項酸素（1O2）など）を消去する役割を担っている。Yeum er al)。カロテノイドは、電子受容／供与、水素受容／抽出、および物理的消光を含むいくつかの経路を介して作用する（Bouayed and Bohn 2012; Woodall er al)。一般に、より拡張されたπ電子系と多数の共役二重結合を含むカロテノイドは、リコペンのようなより強力な抗酸化物質と考えられている（Stahl er al)。 1998; Stahl and Sies 2003）。

脂質への溶解性のため、カロテノイドは、親油性の設定と水と脂質の界面に見出され、これにより、生物学的な膜の中で重要な役割を果たしている（Landrum 2009）。細胞内では、カロテノイドは、血漿、ミトコンドリア、核膜を含む様々なタイプの膜と相互作用する(Chew er al)。 1991)。例えば、カロテンは脂質相でのラジカルの消去に関与している（El-Agamey and McGarvey 2008）が、キサントフィル（疎水性が低い性質を含む）は脂質相や水相でのラジカルの消去に関与している（Bouayed and Bohn 2012）。

カロテノイドはリポソームにも含まれている（Havaux 1998）。それらは、核内因子エリトロイド2関連因子2（Nrf2)NF-κB、またはMAPK（Ben-Dor et al 2005; Palozza et al 2003）を含む細胞シグナル伝達経路との相互作用を介して間接的に作用する可能性がある。これらの化合物は、ミセルに吸収された後に活性化され、β-カロテンオキシゲナーゼ1（BCO1）およびβ-カロテンジオキシゲナーゼ2（BCDO2）の下で処理され、これらの化合物は、管理された用量および遺伝的要因のような要因によって影響を受ける（Borel 2012）。多数の内因性分子との相互作用を介してこのcom-poundは、抗酸化バランスの確立とラジカルを消去することに貢献している（KaulmannとBohn 2014）。

アスタキサンチンは、ユニークな分子構造を持つca-rotenoidsファミリーのメンバーであり、7つの一般的な機能と生物学的効果を持っていることが証拠によって示されている。細胞研究では、アスタキサンチンが、リポ多糖類（LPS）によって誘導される細菌毒性だけでなく、活性酸素の産生を減少させることができることが実証されている（Franceschelli er al)。アスタキサンチンはまた、カタラーゼおよびスーパーオキシドディスムターゼ（SOD）などの抗酸化酵素ネットワークの上昇、ならびにHO-1の発現およびNrf2シグナル伝達経路のモジュレーションを介した酸化ストレスに対する保護において有益な役割を果たしている（Zhang er al 2014a）。さらに、アスタキサンチンが特にNOフリーラジカルの発生を抑制することが観察されている（Santos et al 2012）。動物実験では、アスタキサンチンが神経保護効果を発揮し、神経炎症反応の抑制にも寄与することが示されている。アスタキサンチンは、NF-κB 転写因子、炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β)ICAM-1 などの内皮メディエーターの活性を有意に抑制することが報告されている。さらに、アスタキサンチンは、高インスリン血症および高血糖症に対する効果を改善するとともに、IL-6およびTNF-αの血漿中濃度を上昇させることが示されている。アスタキサンチンはまた、インスリン受容体β（IR-β)IRS-1関連PI3K、リン酸化されたAkt/Akt比、GLUT-4のトランスロケーションが関与する相互作用を介して、インスリンシグナル伝達カスケードをインプリメントする。さらに、アスタキサンチンは、骨格筋の酸化ストレスだけでなく、脂質濃度を再誘導することができる（Arunkumar er al)。糖尿病モデルでは、アスタキサンチン投与は抗炎症作用を有し、IL-6,TNF-α、MCP-1,活性酸素の腎および血清の両方の濃度を低下させ、GSH含有量を促進した（Chan er al)。アスタキサンチンはまた、フォン・ウィルブランド因子とC反応性タンパク質の血漿中濃度を低下させることが明らかになっている（Chan et al 2012）。

カロテノイドの別のタイプであるルテインは、抗炎症効果を実証している;ルテインのバイオアベイラビリティーが低下した場合、炎症性メディエーターおよび分子のジェネラシオンを抑制することができる（Ciccone et al 2013）。ルテインは、相乗的にCOX、iNOS、NO、およびTNF-αの産生および放出を阻害することができることが示されている（HadadおよびLevy 2012）。また、ルテインは遊離放射線を消去することで、赤血球膜上の活性酸素損傷に対する保護効果を発揮し、抗酸化酵素を活性化して抗酸化力を高めることができる(Hadad and Levy 2012)。さらに、生体内試験での研究では、ルテインが NF-κB 活性経路を介した作用により、脂質過酸化と炎症性サイトカイン産生を減少させることがわかっている（Kim er al)。全体として、試験管内試験および生体内試験の研究では、カロテノイドが強力な抗炎症剤および抗酸化剤と考えられていることが実証されている。それらは、NF-κB活性を抑制し、プロ炎症性分子をダウンレギュレートし、多プル細胞膜を酸化的損傷から保護し、抗酸化酵素の活性を促進することができる（Lu 2015）。

レチノイドの抗炎症作用と抗酸化作用　作用機序の解明

レチノイドは、ビタミンA誘導体として、細胞の正常な形態形成、増殖、分化に寄与すると考えられている(Lane and Bailey 2005)。さらに、最近の研究では、レチノイドの正常なシグナル伝達カスケードが、神経細胞の成長や分化、神経伝達物質の放出、神経管の発達、長期的な電位変化など、多くの脳機能の調節に重要な役割を果たしていることが示されている（Lane and Bailey 2005）。

レチノイドという用語は、ビタミンAおよびビタミンA生物学的前駆体（カロテノイドなど）に構造的に関連する化合物、核内で活性化する化合物、合成交叉アナログ、およびレチノイン酸受容体（RAR）またはレチノイン酸X受容体（RXR）に結合せず、レチノイン酸代謝経路に屈折して作用する化合物、または共因子または輸送体として作用する化合物に広く用いられている（R Carratu et al 2012）。

レチノイドは、RARα、RARβ、およびRARγ、ならびにRXRα、RXRβ、およびRXRγ（Lane and Bailey 2005）を含む核内受容体を介して作用し、各サブタイプは複数のアイソフォームを有する。例えば、RARβは4つのアイソフォームを有する。RARβ1,RARβ2,RARβ3,およびRARβ4である。RARβは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR)肝臓X受容体（LXR)およびファルネソイドX受容体（FXR）のような多数の核内受容体タンパク質とヘテロ二量体化することができる（SoddiおよびSingh 2014）。研究は、RXRリガンドの非存在下では、RARアゴニストがRAR／RXRヘテロダイマーを活性化し得ることを示している。しかしながら、RARリガンドの非存在下では、RARアゴニストは、RAR／RXRヘテロダイマーを活性化することができない（Germain et al 2006）。核内受容体の活性化は、細胞の分化、増殖およびアポトーシスの制御から、グルコースおよび脂質代謝の制御に至るまで、多くの機能に影響を与える（Dawson and Xia 2012; Monczak er al)。

レチノイドは様々なメカニズムでその効果を発揮することを示す多くの証拠がある。これらの化合物は、抗酸化剤や抗炎症剤として考えられている。また、レチノイドが内因性抗酸化物質として重要な役割を果たしていることも明らかになっていた。細胞内フリーラジカル分子の消去を介して、レチノイドは有害な活性酸素の影響を調節することに貢献している（Lushchak 2011）。

金属暴露のような酸化ストレス条件下では、活性酸素の産生および蓄積が細胞内で増加する。レチノイドは、活性酸素産生への干渉、フリーラジカルの直接消去、抗酸化酵素のアップレギュレーション、Nrf2 シグナル調節などの防御システムに関与するシグナル伝達経路を含む複数のメカニズムを介して、この不均衡な状態から細胞を保護する(Alpoy er al 2009; Vertuani er al 2004)。これに関連して、動物研究では、レチノイドの肝臓レベルの増加が、活性酸素誘発性メタ曝露に対する保護機構と考えられていることが明らかになった（Defo et al 2012; Pereira et al 2012）。また、レチノイン酸（RA）は、グルタチオンの還元を介して、神経細胞のアポトーシスおよび酸化的損傷に対する保護効果を有することも観察されている（Ahlemeyer and Krieglstein 2000; Lee er al 2009b）。また、レチノイドは海馬細胞におけるSOD-1およびSOD-2のレベルを回復させる(Ahlemeyer er al 2001; Obulesu er al 2011)。

さらに、レチノイドは、様々な免疫系の細胞や器官の分化や正常な作用に極めて重要かつ調節的な役割を果たしており、レチノイドまたは体内レチノール濃度とビタミンAの摂取量が炎症反応に重要な影響を与えることが示唆されている。ビタミンA欠乏組織では、RAに依存した耐性を持つ樹状細胞やマクロファージの産生が減少するため、炎症が亢進することが実証されている（Saurer er al)。正常な機能および上皮バリアの完全性は、適切なレチノイドレベルを必要とする（Filteau er al)。動物実験では、レチノイドの十分な摂取が炎症を改善することが明らかになっている（Kang er al)。レチノイドのもう一つの抗炎症メカニズムは、NF-κB転写因子の転座を阻害し、炎症性サイトカインのプロダクションを遮断することを含んでいる（Horton er al)。さらに、RAはTh1およびTh17細胞を劇的に抑制し、神経炎症に重要な役割を果たすことができる。逆に、RAはTh2を促進することができる。このT細胞のサブセットは抗炎症作用を発揮する(Nozaki er al 2006)。さらに、RAは炎症反応を抑制する効果を持つFoxP3 T細胞を増強することが示されている(Kim 2010)。これらの観察から、レチノイドは抗炎症性化合物と考えられ、神経炎症状態において治療効果を発揮する可能性があることが示されている。

アルツハイマー病実験動物研究におけるカロテノイドの抗炎症効果と神経保護効果のエビデンス

数多くの実験や動物実験により、カロテノイドがADの病態を保護する役割を果たしていることが強調されている。試験管内試験および生体内試験での研究では、赤血球中のAβが酸化的損傷、特にリン脂質の過酸化と赤血球キサントフィルの内因性カロテノイド含量の減少を誘導することが示されている。これらの事象は、AD発症の進行を促進することが示唆されている（Nakagawa er al 2011). 高い結合エネルギーのために、β-カロテンは、ADアンタゴニストとして考えられており、この疾患の神経炎症性基盤を治療するために、潜在的な治療分子として使用することができることが示唆されている（Krishnaraj er al)。動物実験では、カロテノイド、特にルテインがAβ形成およびフィブリル破壊性プロテインに対して強い抑制効果を示すことが示されている（Katayama er al 2011）。これに関連して、高崎らは、ビタミンAとβ-カロチンがAβ40とAβ42のオリゴマー化を用量依存的に抑制することを示した（Takasaki er al)。さらに、リコピン処理はAβ1-42の放出を減少させることができることが研究で示された。リコピンは、ヒトAPPのスウェーデン突然変異体形態（APPsw）において、これらの細胞におけるエンドッグヌスレベルおよびアポトーシスの変化を伴わないAPP発現をダウンレギュレートする（Chen et al 2015）。対照的に、Quらは、リコペンでの前処理は、ラットの皮質ニューロンにおけるプロアポトーシス／抗アポトーシスタンパク質レベルをregulatingすることにより、活性酸素の産生およびアポトーシスを抑制することを示した（Qu et al 2011）。ADの動物モデルでは、リコピンの治療は、Aβペプチドを変更し、学習と記憶機能を増加させた。このカロテノイドは、Aβ1-42誘発ミトコンドリア機能不全、NF-κB、IL-1β、TNF-α、およびTGF-βを含む炎症性サイトカインメディエーターだけでなく、脳内のカスパーゼ-3活性を有意に減少させた（Sachdevaとチョープラ2015）。

カロテノイドファミリーの別のメンバーであるアスタキサンチンは、グルタミン酸への曝露後の海馬ニューロン細胞株において、有意に減衰した細胞内活性酸素蓄積を実証している。アスタキサンチンはまた、HO-1や核内Nrf2の発現などの抗酸化メディエーターを誘導する。また、抗酸化応答性エレメント（ARE）活性を高めることができる（Wen et al 2015）。Changらは、アスタキサンチンが、アポトーシス因子のダウンレギュレーション、IL-1βとTNF-αの活性化の抑制、κBと活性酸素の核内転座の阻害を含むいくつかのメカニズムを介して、Aβ25-35損傷に対する褐色細胞腫細胞(PC12)にその保護効果を発揮することができると主張した(Chang et al 2010)。

さらに、天然カロテノイドであるクロセチンは、Aβ産生の抑制やアミロイド凝集体の破壊など、いくつかのメカニズムに基づく抗アミロイド作用を有している（Ghahghaei er al)。 Kongらは、Aβ1-42チャレンジ後にクロセチンをプレインキュベートしたマウス海馬由来細胞では、細胞生存率が著しく上昇し、活性酸素産生が減少し、ミトコンドリア膜電位が上昇したことを報告している。これらの知見は、クロセチンの神経保護効果を実証した（Kong er al)。さらに、クロセチン（カロテノイド由来の天然薬物）は、アルツハイマー病の生体内試験モデルにおいて、Aβ誘導アポトーシスを抑制することが観察されており、その抗酸化作用を介して発生した可能性が考えられる。また、記憶指標を有意に改善する（Asadi et al 2015）。同様に、KhaliliとHamzehは、クロシンは、その抗神経変性特性（KhaliliとHamzeh 2010）を示唆しているラットの学習と記憶障害を有意に改善することができることを発見した。

ヒト研究におけるアルツハイマー病におけるカロテノイドの抗神経炎症性および神経保護効果のエビデンス

赤血球カロテノイド、特にルテインの含有量は、アルツハイマー病患者で有意に低いことを示す証拠がある。また、赤血球カロテノイド含有量と過酸化リン脂質濃度の蓄積との間には逆の関係がある（Kiko er al)。また、リンパ球DNA 8-OHdGレベルとリコピン、ルテイン、α-カロテン、β-カロテンの血漿中含有量との間には、有意な逆相関が存在することが観察されている（Mecocci et al 2002）。Jiménez-Jiménezらは、β-カロテンおよびビタミンAの血清レベルがアルツハイマー病患者において有意に低いことを報告した（Jiménez-Jiménez et al 1999）。更なる研究は、脂質過酸化最終生成物（マロンジアルデヒド）がアルツハイマー病患者において高いのに対し、リコペンおよびα-カロテンの血漿レベルがアルツハイマー病患者において著しく低いことを示した（Dias et al 2014;Polidori 2002）。同様に、Wangは、中等度の重度のアルツハイマー病患者は、ルテインおよびβ-カロテンの血漿中濃度がはるかに低いことを実証した（Wang er al)。また、ルテイン、ゼアキサンチン、メソゼアキサンチンに含まれる食事性カロテノイドを含む黄斑色素の量は、アルツハイマー病患者では有意に低い（Nolan er al)。

証拠に基づいて、β-カロテンなどの特定の抗オキシダントの食事摂取は、ADのリスクを低下させることができる(Li er al 2011)。コホート研究のFeartらは、血漿脂質に関してルテインの高濃度を維持することは、ADと認知症のリスクを中程度に低下させる可能性があることを示唆した（Feart et al 2015）。リコピン、ルテイン、ゼアキサンチンの高血清濃度はまた、成人のADによる死亡リスクの低下と関連している（Min and Min 2014）。

ヒトを対象とした他の試験では、アスタキサンチンを含む抗酸化サプリメントを提供することで、赤血球Aβ含有量および酸化ストレスマーカーレベルが減少することが実証された（Kiko er al 2012a）。 de Oliveiraらは、アスコルビン酸、α-トコフェロール、およびβ-カロチンを含むビタミン複合体が、アルツハイマー病患者の細胞におけるIL-6産生を低下させ、活性酸素の発生を減少させ、細胞還元能を増加させたことを報告した（de Oliveira er al 2012）。この文脈では、サプリメントの黄斑カロテノイドがルテイン、ゼアキサンチン、メソゼアキサンチンの血清濃度を改善することが示されている;しかし、彼らは認知パーフォーマンスのいずれかに有意な変化を及ぼさない(Nolan et al 2015)。しかし、Crichtonらのシステマティックレビューによると、所見は一貫して、カロテノイドを含む食事性抗酸化物質の摂取が、より良い認知機能や認知症のリスク低下と関連していることを示していない（Crichton et al 2013）。

アルツハイマー病実験/動物実験研究におけるレチノイドの抗神経炎症効果と神経保護効果のエビデンス

実験および動物研究の大規模なボディは、レチノイドの欠乏または治療がADの病理に寄与することを示した。レチノイドは、神経保護効果と抗神経炎症効果を持っているように見える。それは、ビタミンAの欠乏は、大脳皮質と大脳血管におけるAβの蓄積をもたらすラットの脳内の正常なレチノイドシグナル伝達カスケードを乱すことができることが報告されている（Husson et al 2006; Shudo et al 2009）。レチノイン酸はAβの生成に関わる一次的なプロセスに関与している可能性があることが生体内研究で示されている。また、レチノイドは、Aβ生成に関与するβ-セクレターゼ酵素（BACE)プレセニリン-1（PS）-1,およびPS-2などのAD関連遺伝子発現を調節することも示されている（Lee er al 2009a; Obulesu er al 2011）。ジスインテグリンとメタロプロテアーゼ10（ADAM10）（α-セクレターゼ）の誘導を介したRARαシグナル伝達は、Aβ形成を抑制する（Jarvis er al)。これらのエビデンスに基づき、レチノールとβ-カロチンはAβの形成を強く抑制し、フィブリル前形成を不安定化させる（Ono er al)。2004; Takasaki er al)。2010）。これに関連して、APP/PS1トランスジェニックマウスへの全トランスレチノイン酸(ATRA)のアドミニストレーションは、タウの高リン酸化、アミロイド蓄積を抑制し、有意な記憶能力の向上をもたらすことが報告されている(Ding er al 2008a; Zhang er al 2005)。さらに、ATRAの投与は、α-セクレターゼ活性のアップレギュレーションに加えて、APP切断障害に対するPS1およびBACE1の局在を変化させることができることが実証されている（Koryakina et al 2009;Lie et al 2009a）。Dingらは、ATRAが軸索輸送に影響を与え、p35のダウンレギュレーションを介して、Aβペプチドの蓄積を減衰させることを見出した（Ding et al 2008b）。しかし、ATRAの高用量投与は、臨床現場で様々な副作用を示す可能性がある。Kapoorらは、細胞性RAの治療は、APPのγセクレターゼ媒介処理の有意な抑制とAβ40産生の減少をもたらすことを報告している（Kapoor et al 2013）。同様に、APP23トランスジェニックマウスを用いた研究では、レチノイド受容体アゴニストであるAm80（タミバロテン）が、不溶性のAβ-40とAβ-42レベルを減衰させることが示されている（Fukasawa er al 2012; Kawahara er al 2009）。このようなアミロイド濃度の低下は、α-セクレターゼの発現亢進の結果と考えられる。これらの動物にRXRアゴニスト（HX630）を併用投与すると、学習能力が有意に改善されたが、認知障害には有意な影響を与えなかった（Fukasawa er al)。 Jarvisらはまた、RAR活性化のリガンドであるAm580が、APPの非アミロイド生成経路を活性化し、ADAM10をアップレギュレーションするメカニズムの下で、Aβ産生（細胞内および細胞外）を減少させることを示した（Jarvis et al 2010）。

また、RAは脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を増加させることで神経保護作用を示すことが生体内試験モデル研究で明らかになっている（Katsuki er al)。これに関連して、川原らは、Am80とHX630の共同投与により、AβPP23マウスにおいて、脳内の水溶性Aβペプチドレベルが有意に低下し、記憶障害が改善されたことを明らかにした（Kawahara er al)。エビデンスはまた、Aβに曝露した場合の炎症性皮質ニューロン細胞死に対するAm580の保護効果を示している（Jarvis er al)。これらの結果は、ATRA、9-シス-RA、および13-シス-RAを含むレチノイン酸異性体が、Aβペプチドによって誘導される細胞死に対して神経細胞において重要かつ保護的な役割を果たす可能性を示唆しているSahinらの研究と類似していた（Sahin et al 2005）。

活性化されたミクログリア細胞は、レチノイドがAβまたはLPSによって誘導されるTNF-α産生およびiNOS発現を有意に阻害することを示している（Dheen et al 2005; Kaur et al 2006）。これらの細胞におけるレチノイドはまた、IL-6の生成を抑制する（Choi et al 2005;Kagechika et al 1997;van Neerven et al 2010）。さらに、皮質アストロサイト中のレチノイドは、プロスタノイド産生に影響を与える（Kampmann er al)。レチノイドの別の抗炎症メカニズムは、NF-κBシグナル伝達カスケードを超圧迫することに起因する(R Carratu er al 2012)。Wangらは、NF-κBシグナル伝達経路の調節を介して、ATRAがマウス脳内のBACE1発現をダウンレギュレートし、神経炎症反応と関連していることを報告した（Wang et al 2015）。

試験管内試験実験およびADの動物モデルは、ネプリリシンプロテアーゼ（NEP）およびIDEがAβのクリアランスおよび分解において重要な役割を果たすことを実証した。その証拠に基づいて、AD脳で観察されたIDEのmRNAのレベルの低下は、Aβペプチド濃度の上昇と関連していることが示された。この知見は、ADリスクにおけるIDEのモジュレーター的役割を示唆している。興味深いことに、IDEのプロモーター領域にはRAR応答エレメント(RARE)が含まれており、RAがIDEの転写を正に制御していることが観察されている(Melino er al)。 1996)。

また、最近の研究では、ミクログリア細胞およびニューロンにおけるNEP媒介のAβペプチドのタンパク質分解切断がRARαシグナル伝達経路によってアップレギュレートされることが示されている（Goncalves et al 2013;Nalivaeva et al 2012）。また、RXRαはAβの生成を調節することができる。RXRαのダウンレギュレーションはAβ合成を有意に増加させると考えるべきである(You er al 2009)。さらに、Borrmannらは、RAが神経保護効果を発揮するメタロエンドペプチダーゼ・ナルディリシンプロテインレベルをアップレギュレートし、αセクレターゼによるAPPの切断を促進することを示した（Borrmann et al 2011）。

ADにおけるベキサロテン（合成RXRアゴニストレチノイド）の効果については、多くの証拠が存在する。Lefterovらは、ヒトAPPを発現するマウスでは、ベキサロテンが認知パフォーマンス、神経炎症反応、Aβペプチドクリアランスに関与する多様な調節機構の経路に影響を与える可能性があることをADモデルで実証した（Goodman 2006）。インスリンはニューロンの細胞外活動性を増加させることが明らかになっている。ベキサロテンは、インスリンシグナル伝達経路との相互作用により、この作用を増強し、Aβ25-35誘導性の低下を逆転させる可能性があると考えられた（Dai er al)。全トランス-RA、9-シス-RA、13-シス-RAを含むRA異性体、およびベキサロテンは、RXRおよびRAR作用を介してアポE分泌を有意に増加させることが報告されている。これらの結果は、コレステロールトランスポーターABCA1およびABCG1の発現を増強し、アポE依存的な方法でAβペプチドの細胞内取り込みを減少させる（Zhao er al)。 AD動物のマウスモデルにおけるベキサロテンの経口投与がAβ40レベルを減少させ、認知を改善するというエビデンスがある（Fitz et al 2013; Veeraraghavalu et al 2013）。しかし、TesseurらおよびPriceらは、アミロイド沈着または可溶性Aβ40レベルの変化を発見しなかったが、ABCA1レベルの有意なアップレギュレーションを再報告した（Price et al 2013; Tesseur et al 2013）。APP/PS1変異体マウスを対象とした別の研究では、ベキサロテンはABCA1をアップレギュレートしたが、Aβペプチドの減衰や認知障害には影響を与えなかった（LaClair et al 2013）。BalducciらのADマウスモデル研究では、ベキサロテンは記憶力やAβプラークの減少の有意な改善を示さなかった（Balducci et al 2015）。したがって、レチノイドは神経炎症反応の抑制とAβペプチド貪食亢進を介して作用することから、ADに対する有望な薬剤と考えられる。

アルツハイマー病におけるレチノイドの抗神経炎症作用および神経保護作用のヒト研究におけるエビデンス

ADを対象とした広範な実験・動物実験にもかかわらず、レチノイドの抗神経炎症作用や神経保護作用については、ヒトでの研究でのエビデンスは限られている。このような背景から、ATRA治療はiNOSの発現とNO産生を抑制することが示されている。ATRAは、アルツハイマー病患者からの末梢血単核細胞（PBMC）のINOS産生を低下させ、IL-10遊離を増加させたことが示されている（Behairi et al 2015）。さらに、合成レチノイドであるアシトレチンは、第II相臨床試験でアルツハイマー病患者を対象に試験された（Corbett er al)。 Endresらは、軽度から中等度のアルツハイマー病患者において、アシトレチンが脳脊髄液中のAPPs-αレベルを有意に上昇させることを報告している（Endres et al 2014）。

現在、apoE4陽性のアルツハイマー病患者を対象にベキサロテン治療を行った症例報告がある。その結果、認知的な有益性は認められなかったが、比較的良好な治療忍容性を示した（Sato er al)。結果として、前臨床研究はADにおけるレチノイド治療の潜在的な効果のメカニズムを示しているが、ヒト臨床試験での使用には十分なエビデンスが得られていない。

結論

レチノイドやカロテノイドは、様々な生理的・生理的経路への影響を介して、ADの進行傾向に有益な特性を発揮する。レチノイドシグナル伝達経路は神経発達において重要な役割を果たしている。レチノイドシグナル伝達経路は、神経炎症・神経変性過程において高い意義を持っている。実際、レチノイドやカロテノイドは、抗酸化作用やAβ産生の抑制、中枢神経系の抗酸化ストレスやAβ誘導酸化ストレス、プロ炎症性メディエーター、神経炎症など、いくつかのメカニズムを介して、ADにおける海馬ニューロンの生存率を高め、認知機能を逆転させることが知られている。

合成レチノイドとカロテノイド（それぞれベキサロテンとクロシン）を用いた生体内試験試験の初期の結果では、ADにおける有益な効果が報告されている。これは、ベキサロテンが臨床試験の初期段階に入ったことを説明するものであった。この結果は、レチノイドやカロテノイドがADの管理に有望であることを示唆している。しかし、ヒトでのこのアプローチを支持する十分な臨床データはない。したがって、アルツハイマー病患者を対象とした臨床試験において、これらの化合物の実用的な使用法と安全性をスクリーニングするために、さらなる研究が必要とされている。