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ミトコンドリアオートファジー
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概要
マイトファジーはミトコンドリアの選択的オートファジー。
通常オートファジーは、細胞質のタンパク質、オルガネラを無差別に（非選択的に）分解するがマイトファジーではミトコンドリアを選択的に取り込み分解する。そのため、選択的オートファジーとも呼ばれている。
マイトファジーはミトコンドリアの機能と恒常生の維持に関わり、脳においては神経保護、神経変性に対する保護の役割を有する。
NAD+の枯渇およびマイトファジー障害は、アルツハイマー病の初期において起こり、シナプス機能不全および神経変性の要因となりえる。
ミトコンドリア機能を支える3つのメカニズム
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24117041/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25486875/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22743996/
アルツハイマー病
オートファゴソームとリソソームの融合機能不全
アルツハイマー病におけるマイトファジーの低下は、オートファゴソームとリソソームの融合の機能不全によって引き起こされることがある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23921753/
PS1突然変異
PS1遺伝子の突然変異はオートファジー/マイトファジーを損なうことがある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20541250/
マイトファジー機能不全
アルツハイマー病患者の脳では、疾患の進行において細胞質ゾルのparkin枯渇を伴うマイトファジーの増強が見出される。
アルツハイマー病患者ニューロンへの機能不全ミトコンドリアの異常な蓄積は、それらを除去するマイトファジーの能力の欠陥に起因する可能性が高い。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25678552/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5341618/
緑色
健常なニューロンでは健康なミトコンドリアがニューロン全体に分布している。
赤色
機能不全を起こしたニューロンでは、ミトコンドリアがオートファゴソームに囲まれ分解のためにリソソームへ輸送されるが、適切に分解が行われず機能不全のままのミトコンドリアやオートファゴソームが蓄積する。
アルツハイマー病ニューロンにおいてマイトファジーが増強されると、エネルギー産生が減少し、酸化ストレスが増加する。
これらはアミロイド形成生のAPPプロセシングを増加させ、リン酸化タウ凝集体の蓄積をもたらす。
病原性アミロイドβ、リン酸化タウもまたマイトファジーを損なうことがあるため、さらにミトコンドリアの損傷が増加し再帰的に機能不全が増していく。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5341618/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26062630/
パーキンソン病
遺伝性パーキンソン病
PINK1-Parkin遺伝子変異を有する遺伝性パーキンソン病患者脳では、機能不全のミトコンドリアが蓄積していることが見出されている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25766619/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25896254/
散発性パーキンソン病
散発性パーキンソン病においてもマイトファジーの機能障害が報告されている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27618216/
マイトファジー阻害経路
PINK1-Parkin経路
SIRT1の低下
NAD+の低下
DNA損傷
PARP1
動物モデルの研究では、酸化損傷を受けたミトコンドリアDNAの蓄積が神経変性プロセスの初期に起こることが示唆されている。
DNA修復センサーであるPARP1は、アルツハイマー病において慢性的な過剰活性化が観察されており、DNA修復経路の減少につながる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27105872/
PARP1の阻害はアルツハイマー病マウスのミトコンドリア障害を回復する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27567805/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25881554/
DNAの損傷増加によって引き起こされるアミロイドβ、タウに依存しない神経変性の増加は、NAD + / Sirtuin-PGC-1α経路の阻害によって引き起こされたミトコンドリア機能障害が媒介する可能性がある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26956196/
NADの補給は動物モデルにおいて、マイトファジーとDNAの修復を介して、寿命と健康寿命を向上させる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27732836/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4780047/
マイトファジー活性 10のアプローチ
摂食での有酸素運動
絶食状態では有酸素運動前中後マイトファジーは活性しなかった。
摂食状態で栄養が最適化されている場合でも、有酸素運動中、直後はマイトファジーは活性しなかったが、運動後時間が経過してマイトファジーが活性した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28272266
UPSの活性
parkinによるUPSの活性は、マイトファジーを活性する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3071670/
鉄欠乏
マイトファジーは鉄欠乏によって誘導される。
ミトコンドリア機能の阻害によってはマイトファジーは誘導されない。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4968229/
ハツカダイコン（Sulforaphene)
Raphanus sativus ハツカダイコン
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29247643
ウロリチンA（ザクロ）
ウロリチンAの投与はC. elegansの寿命を延ばし、マウスモデルの加齢に伴う筋機能を改善することが示された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27400265/
クコの実
ゴジベリー（クコの実）AMPKα2活性化を介して肥満マウスのミトコンドリア生合成のおよびマイトファジーの増強をもたらした。
onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mnfr.201300186
ニコチンアミド
ニコチンアミド治療によるNAD+/NADH比の増強および、SIRT1活性はオートファジーを増加させミトコンドリアの断片化を誘発する。
（マイトファジーを起こすにはミトコンドリアの断片化が必要）
www.jbc.org/content/287/23/19304.full
ラパマイシン
www.nature.com/articles/s41419-018-1152-2
メチレンブルー
メチレンブルーはマイトファジー誘導を介して、ラットの急性脳虚血障害を軽減する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25998511
スタチン
スタチンがマイトファジーを誘導。マイトファジーが減弱するとスタチンの骨格筋への有害作用が悪化する。
www.fasebj.org/content/31/1_Supplement/1022.17
サリノマイシン
サリノマイシンはオートファジー、マイトファジーの活性化を誘導
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23639289