COVID-19病因におけるミトコンドリアと微生物の機能不全

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567724920301380

ハイライト

・ミトコンドリアは、細胞の酸化的恒常性のハブである。細胞外ミトコンドリアは、血液中、循環血小板中、小胞中にも存在する。

・COVID-19の病因は炎症状態の亢進によって悪化する。

・炎症性シグナルは、微生物とミトコンドリアの酸化的損傷を引き起こすイベントのサイクルを永続化させ、活性酸素を発生させる。

・ミトコンドリアの損傷は、凝固障害、フェレプトーシス、微生物異常症を含む全身的な変化に寄与している。

・血液および血小板のミトコンドリア機能不全経路は，COVID-19患者の凝固障害に寄与している可能性があり，疾患の進行を抑制するための潜在的な治療標的を提供する可能性がある。

要旨

コロナウイルス（SARS-CoV-2）によるCOVID-19パンデミックは、世界を圧倒的な罹患率と死亡率の大危機に陥れた。この高感染性疾患は、他のコロナウイルス感染症では珍しい呼吸不全と関連している。

COVID-19患者の病気の進行が加速しているのは、「サイトカインストーム」と呼ばれる炎症性の亢進状態に関連していることが証明されている。このような状態には、鉄の調節障害が含まれており、重症度に応じて高フェリチン血症として現れる。鉄の調節異常は、活性酸素種（ROS）の産生を誘導し、酸化ストレスを促進する。

ミトコンドリアは細胞の酸化的恒常性のハブである。さらに、ミトコンドリアは、非核化血小板では「無細胞」で循環し、細胞外小胞に存在し、ミトコンドリアDNAは細胞外空間に存在することがある。

炎症性/酸化性の状態が高まると、ミトコンドリアの機能不全が血小板の損傷とアポトーシスにつながる可能性がある。機能不全に陥った血小板と凝固カスケードとの相互作用は、凝固イベントと血栓形成を悪化させる。さらに、ミトコンドリアの酸化ストレスは、微小生物学的異常に寄与し、凝固経路を変化させ、炎症性/酸化反応を促進して、イベントの悪循環につながる可能性がある。

 

ここでは、SARS-CoV-2によって引き起こされた細胞内および細胞外のミトコンドリア機能に重大な影響を与え、疾患の進行と重症化に寄与する可能性のある様々な細胞内および全身の事象について議論する。

これらの重要な調節因子がCOVID-19の発症にどのように影響しているのかを理解することは、本疾患の致命的な転帰を減少させる可能性のある新規治療標的の同定を目指す上で極めて重要である。

1. 序論

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、2019年12月に中国・武漢でコロナウイルス病2019（COVID-19）を引き起こして出現したエンベロープ型RNAベータコロナウイルス属である。COVID-19のパンデミックは急速に拡大しており、現在までに全世界で43万人以上の死者を出している。

残念ながら、COVID-19パンデミックの治療や予防に有効な抗ウイルス剤やワクチンはない。臨床試験は、試験済みの抗ウイルス薬（レムデシビル、ロピナビルおよびリトナビルの併用、後者はインターフェロンベータおよびヒドロキシクロロキンの有無にかかわらず投与される）がCOVID-19の進行と効率的に戦うことができないことを示すヨーロッパの研究DISCOVERYを含め、世界中で開始されている（Cao et al, 2020）(Mahevas et al, 2020)。

主にCOVID-19患者は呼吸器感染症を発症するが、残念なことに、かなりの数の患者が「サイトカインストーム」と呼ばれる炎症性イベントの急増に起因する重篤な致死的結果を発症する。

この炎症性状態の高まりは、酸化ストレス、鉄ホメオスタシスの調節異常、高凝固性および血栓形成を含む劇症的な全身イベントと関連していると報告されている(Zhou et al, 2020)(Phua et al, 2020)(Moore & June, 2020)(Kernan & Carcillo, 2017)。炎症および血栓症のいくつかのバイオマーカーは、重症COVID-19患者の間での死亡予測因子として示されている。

リンパ減少は重要な特徴として報告され、潜在的な予後マーカーとして示唆された。さらに、Dダイマーおよびインターロイキン-6（IL-6）の増加は、疾患の悪化とともに増加し（Terpos et al 2020）、死亡率の増加と相関していた（Tang et al 2020）。

集中治療を必要とする患者に焦点を当てた米国で発表された最大のプロスペクティブコホートは、IL-6またはDダイマー濃度が10%増加するごとに死亡リスクが10%増加したことを報告し、全身性炎症および内皮血管障害の活性化に関するCOVID-19病態についての更なる洞察を提供している（Cummings et al 2020）。

 

また、高ferritenimiaは本疾患の死亡率増加の予測因子として強調されている(Mehta et al, 2020)。また、酸化ストレスもCOVID-19の病因および重症度の主要なプレーヤーとして指摘された（Delgado-Roche & Mesta, 2020）。

いくつかの証拠のラインは、炎症と酸化ストレスとの間のリンクを確立している(Khomich et al, 2018)(Brand et al, 2014)。この文脈において、我々は、主要な鉄調節分子であるヘプシジンが、炎症プロセスの間に大きな役割を果たすことを示してきた(Bessman et al, 2020)。

我々はまた、COVID-19病因における制御不能な鉄状態の役割および管理にも取り組んだ（Edeas et al, 2020）。

酸化性恒常性の維持、および活性酸素の生成における中心的な役割にもかかわらず、ミトコンドリアは、COVID-19の発症および管理におけるその役割については、限られた注意を払われてきた(Edeas et al, 2020)(Keshav et al., 2020)(Keshav et al. COVID-19患者における炎症性「サイトカインストーム」の間のミトコンドリアの役割については、多くの疑問が未回答のままである。

ここで我々は、ミトコンドリアの酸化的損傷を悪化させ、凝固障害、フェレプトーシス、微生物異常症を含む主要な全身性変化に寄与するイベントのサイクルを永続させることにおける炎症性シグナルの潜在的な役割を記述する、既存のエビデンスに基づいた仮説的なスキームを提案する。

我々は、COVID-19感染の結果として細胞内ミトコンドリアの機能不全だけでなく、あまり探索されていない細胞外ミトコンドリア（具体的には血小板ミトコンドリア）が血液凝固、血栓および血栓形成に影響を与えている可能性を提案する（Lodigiani et al, 2020）(Giannis et al, 2020)(Zhang et al, 2020b)(Oxley et al, 2020)。

これらの細胞外ミトコンドリアは、重要なメディエーターを代表し、COVID-19病因における戦略的治療標的として機能する可能性がある。

2. ミトコンドリア、酸化ストレス、炎症の相互作用

通常、身体の組織や器官は、エネルギーを供給したり、身体のニーズに応じて細胞機能を調整したりするために、機能的なミトコンドリアを多数必要としている。増大した需要はミトコンドリアの生合成によって満たされ、過剰なミトコンドリアはマイトファジーによって除去される。

ミトコンドリアの欠陥は、糖尿病、心血管疾患、消化器疾患、癌、老化を含む多くの病態に関与している。

ミトコンドリアは、正常な細胞機能に寄与する活性酸素種（ROS）の主要な供給源であるだけでなく、増加した細胞内酸化ストレス（Anatoly A Starkov、2008）にリンクされている（Herst et al、2017）。TNF-αなどの炎症性サイトカインは、ミトコンドリアROSのカルシウム依存的な増加を誘導する。

さらに、インターフェロン-γは、ミトコンドリア活性酸素の発生を誘導する遺伝子をアップレギュレートすることが示された。IL-6およびIL-10は、その核因子活性とは独立したメカニズムで、電子輸送鎖の活性を直接調節することにより、ミトコンドリアの活性酸素発生を調節することが明らかになった。

ミトコンドリア活性酸素は、同様にプロ炎症性サイトカインの産生を直接的に刺激することが判明した（Li et al 2013）。Shaoらは、末梢血単核細胞におけるミトコンドリア遺伝子および酸化ストレスに応答する遺伝子のアップレギュレーションを報告している（Shao et al 2006）が、炎症と酸化ストレスの相互作用をさらに支持している。

 

最近の研究では、ミトコンドリアが自然免疫や炎症反応を制御する役割を果たしていることが明らかになった。それは、危険関連分子パターン（DAMP）として作用する可能性のあるウイルスDNAに対して抗ウイルス免疫が生じる可能性があり、活性酸素を生成するその能力を介して炎症反応を調節することが示唆されている（Mohanty et al, 2019）。

炎症に対するミトコンドリア機能不全の影響は、両方向で起こる。炎症性メディエーターおよび免疫センチネルは、ミトコンドリア代謝を変化させる細胞内カスケードを誘発する。

COVID-19血清中に見られるTNF-αおよびIL-6などのサイトカインは、ミトコンドリアの酸化的リン酸化および関連するATP産生を阻害し、細胞内のミトコンドリアROS産生を開始する(Jo et al, 2016)(Naik & Dixit, 2011)。これは、ミトコンドリア膜の透過性、ミトコンドリアダイナミクスの変化を引き起こし、最終的には細胞死（アポトーシス）を引き起こす可能性がある。

一方、重度の損傷を受けると、ミトコンドリアの内容物（mtDNAなどのスピンオフ）が細胞質や細胞外環境に放出される（Twig & Shirihai, 2011）(Mittal et al, 2014)。活性酸素の産生は、Ca2+レベルのアップレギュレーションおよびミトコンドリアDNAの細胞質への放出を伴う(Kozlov et al, 2017)(West et al, 2015)。

この応答は、NLRP3インフルナソームを活性化することによりIL-1βなどのプロ炎症性サイトカイン産生を駆動し、インフルナソームに依存しない転写調節を介してIL-6産生を誘導する(Jo et al, 2016)(West et al, 2015)(Naik & Dixit, 2011)(Nakahira et al, 2011)。

これらのサイトカインは、COVID-19疾患の重症度の特徴である。

 

いくつかの研究は、機能不全ミトコンドリアが免疫応答に及ぼす影響を示している。例えば、最近の研究では、機能不全ミトコンドリアを有するヒト肺胞上皮細胞は、炎症性サイトカイン（CXCL-8、IL-6、CCL20、CCL3、CCL4およびIL-12）の産生の増加を示し、これらの全てがCOVID-19で増加することが明らかになった（Zhang et al, 2020a）(Zhou et al, 2020)。

さらに、これらの細胞は、修復応答の障害およびコルチコステロイドに対する応答性の低下を示した。これらの知見は、COVID-19重症型（Hoffmann et al, 2013)(Hoffmann et al, 2019)(Zhang et al, 2020a)に見られるような歯槽組織の損傷を引き起こす正のフィードバックループを有利にすることによって、免疫応答の調節に対する機能不全ミトコンドリアの潜在的な影響を強調している。

例えば、CXCL-8などの化学吸引剤のアップレギュレーションは、好中球の肺への浸潤を促進し、活性酸素の発生とプロテアーゼ活性化に寄与し、ミトコンドリアの損傷をさらに助長する(Hoffmann et al, 2013)(Hoffmann et al, 2019)(Hoffmann et al, 2019)。

注目すべきは、骨髄由来の間質細胞から肺胞へのミトコンドリアの移行は、急性肺損傷から保護することである(Islam et al, 2013)。

 

全体的に、さらなるミトコンドリア損傷を伴う悪質な炎症/酸化サイクルは、肺損傷につながる。COVID-19に対する免疫応答は、IL-6およびCXCL-8を含むサイトカインおよびケモカインのレベルの増加によって支配される。

同じように悪化した免疫応答は、CD163、CD226、CCR5、CCR6、CXCR1、CXCR2、CXCR7などのいくつかのマーカーのアップレギュレーションを伴う気管支肺胞ラベージ（BAL）で検出された。(Zhang et al, 2020a)(Wang et al, 2020)。

共に、プロ炎症性サイトカインは、細胞の酸化ストレスROS生成を促進することにより、多様な生理プロセスに影響を与える。ターンでは、ROS産生の増加は、ミトコンドリアの機能不全に寄与するプロ炎症性メディエーターの放出を刺激する（図1）。

図1. COVID-19の病因におけるミトコンドリア機能不全。

酸化ストレスと細胞損傷につながるサイトカインとフェリチンレベルのCOVID-19プロ炎症性サージによって開始されるイベントを説明する仮説的なスキーム。

過剰な細胞内鉄は分子状酸素と相互作用し、ハーバー・ワイス反応とフェントン反応を介して活性酸素種（ROS）、活性窒素種（RNS）と活性硫黄種（RSS）を発生させる。

ミトコンドリアは活性酸素発生の中心的なオルガネラである。増加した活性酸素の発生は、順番に1)微生物異常症と2)血液凝固や凝固障害のイベントで主要な役割を果たしている血小板の機能不全につながる内部および余分なミトコンドリアの損傷をもたらする。

ミトコンドリアの損傷は、タンパク質、脂質、さらにCOVID-19の病気の進行に貢献するイベントの悪循環の炎症反応を悪化させるDNA 「スピンオフ 「を含む内容物のリリースを引き起こする。

3. ミトコンドリア機能不全における鉄の役割

COVID-19バイオマーカーの広範な研究により、全身性高フェリチン血症と疾患の重症度および有害な転帰の増加との関連性が疑う余地なく確認されている（Huang et al, 2020）。炎症のマーカーであることに加えて、フェリチンは疲弊した死にかけの細胞からも放出される。

鉄が介在する酸化ストレスの標的の一つはミトコンドリアである。ミトコンドリアが適切に機能するためには、主にヘム合成、鉄硫黄クラスターの生合成、ミトコンドリアのフェリチンへの貯蔵という3つの重要な活動に利用される鉄の取り込みに依存している。

簡単に言えば、ヘムと鉄硫黄クラスターは、酸化還元反応を促進することで、細胞や全身の様々なプロセスを維持する上で重要な役割を果たしている（Rouault, 2016）。

したがって、細胞の鉄レベルまたはミトコンドリアの鉄代謝の混乱は、細胞ストレスまたは死をもたらし得る(Jouihan et al, 2008)(Aguirre & Culotta, 2012)(Aguirre & Culotta, 2012)。

これらの因子の重要性に沿って、COVID-19患者で観察される合併症は、炎症性メディエーター、フリーラジカルおよび活性酸素（Lyngsie et al, 2018）の大量放出によって翻訳された酸化的および細胞ストレスの上昇を引き起こす可能性がある高レベルのフェリチンに起因する可能性がある（Edeas et al, 2020）。

この全身性鉄過負荷現象は、遺伝性ヘモクロマトーシス（HH）などのいくつかの疾患においても観察される（Jouihan et al, 2008）。

鉄過多は、ミトコンドリアの酸素消費量を減少させ、酸化損傷、脂質過酸化、耐糖能の障害につながるミトコンドリアの機能を損なうことが報告されている(Kim et al, 2013)(Aguirre & Culotta, 2012)(Lyngsie et al, 2018)。

さらに、ミトコンドリア呼吸の低下は、マンガン、銅、亜鉛などの金属分布異常を引き起こす(Kim et al, 2013)(Jouihan et al, 2008)(Skalny et al, 2020)。その後、ミトコンドリアのマンガンの減少は、ミトコンドリアの機能不全をもたらす可能性があり、これは、ミトコンドリアのマンガン依存性スーパーオキシドジスムターゼ（呼吸によって生成されたフリーラジカルからミトコンドリアを保護する酵素）の活性低下に起因する可能性が高い(Kim et al, 2013)(Jouihan et al, 2008)(Manes & Cota-Gomez, 2016)。

間違いなく、ミトコンドリアの恒常性を乱す高フェリチン血症は、ミトコンドリアの呼吸を好気的な状態から嫌気的な状態へと駆り立てる。興味深いことに、嫌気性呼吸は、COVID-19疾患の高度にアップレギュレーションされたマーカーである乳酸脱水素酵素（LDH）によって確保される乳酸へのピルビン酸の還元を促進する（Yetkin-Arik et al, 2019)(Young et al, 2020)(Huang et al, 2020)(Skalny et al, 2020)。

さらに、緩く結合した鉄が活性酸素の産生を触媒する感受性のために、鉄の過負荷も大きな懸念事項となる可能性がある(Torti & Torti, 2013)。

活性酸素の蓄積は、細胞の完全性、膜の流動性、および透過性を妨げる脂質を含む細胞成分を損傷し得る(Dix & Aikenst, 1993)(Pietrangelo, 1998)(Niemelä et al, 1999)。活性酸素ラジクルはミトコンドリアにもダメージを与えることが知られている(Pietrangelo, 1998)(Niemelä et al, 1999)(Gao et al, 2009)。

その結果、ミトコンドリアが損傷を受けると、過剰な鉄負荷を受けた心筋細胞で示されたように、細胞の呼吸機能が低下する可能性がある(Gao et al., 2009)。この結果は、呼吸不全を引き起こすCOVID-19病におけるミトコンドリアの役割を検討するための確かな根拠を与えている。

これらの活性酸素によって誘発されるミトコンドリアの障害は、鉄依存性フェロプトーシスを含む深刻な結果をもたらす可能性があり、組織損傷および最終的には臓器不全につながる(Dixon et al, 2012)(Dixon & Stockwell, 2014)(Edeas et al, 2020)。

4. フェロプトーシスの役割

フェロプトーシスは、鉄の蓄積に依存するプログラムされた細胞死の一種であり、新たに同定された。特に、フェロプトーシスはミトコンドリアの形態を不可逆的に変化させる(Twig & Shirihai, 2011)。さらに、実質的な証拠は、フェロプトーシスが細菌感染によって誘導される細胞死および組織損傷に関与していることを明らかにした（Zhu et al, 2019）。

例えば、緑膿菌は、宿主アラキドン酸-ホスファチジルエタノールアミンを酸化することにより、脂質過酸化の開始に関与するリポキシゲナーゼを生成することにより、宿主気管支上皮においてフェロプトーシスを誘発することが示された（Dar et al, 2018）。

さらに、最近、Amaralらは、鉄過負荷、還元されたグルタチオンおよびミトコンドリアスーパーオキサイドと相関する感染マクロファージのフェロプトーシスを誘発するMycobateruim結核の能力を実証した（Amaral et al 2019）。

これらの観察は、高フェリチン血症を介して気管支上皮およびマクロファージのフェロプトーシスを誘発するSARS-CoV-2の能力についての重要な疑問を提起する。全体として、ミトコンドリアの機能不全は、鉄を代謝する能力がないために鉄の蓄積を引き起こすことになる。

これは、フェントンおよびハーバー-ワイス型反応を介して活性酸素の産生につながる鉄の不足隔離を引き起こす可能性がある（Lane et al, 2015）。

これらの反省を図1で強調している。

5. COVID-19における血小板減少と高凝固性

懸念の高まりは、COVID-19の実質的な死亡率に関連する凝固異常を指摘している(Giannis et al, 2020)(Tang et al, 2020)(Tang et al, 2020)。

生存者と非生存者の間の凝固パラメータの比較では、Dダイマー、フィブリン分解産物（FDP）レベルの増加、プロトロンビン時間の延長、活性化された部分トロンボプラスチン時間の増加が強調された(Giannis et al, 2020)(Tang et al, 2020)(Levi et al, 2020)(Levi et al, 2020)。

意外なことに、血小板数は死亡率の増加と関連して相対的に減少した(Tang et al, 2020)(Huang et al, 2020)(Giannis et al, 2020)(Levi et al, 2020)。

若年成人を含むCOVID-19患者における脳卒中発症を指摘するエビデンスが増えている(Oxley et al, 2020)。

血管壁の炎症が血栓形成を促進している可能性がある(Lodigiani et al, 2020)(Zhang et al, 2020c)(Oxley et al, 2020)。

血小板減少症は、異常に低い血小板数を記述する臨床状態である(van der Meijden & Heemskerk, 2019)。

Terposらによる批判的なレビューでは、血小板減少症は、重症例と非重症例でより顕著であることが報告されている（Terpos et al 2020）。

9つの異種研究の最近のメタアナリシスでは、血小板減少症は主に非重症患者のCOVID-19重症度と有意に関連しており、予後を決定し、特に播種性血管内凝固（DIC）と関連してリスクのある患者を同定する因子の中で示唆された（Lippi et al, 2020）。

これらの知見は、COVID-19患者における高凝固性との関連で血小板機能を真剣に取り組むべきであることを強調しており、COVID-19関連の死亡率を制限する上での新規治療標的の開発に貢献する可能性があることを示している。

6. 細胞外ミトコンドリア：興味深い局在と役割

細胞外のミトコンドリアは、血小板や小胞の中のように膜で囲まれた自由な状態で存在している。細胞外のミトコンドリアは、生物の副分泌反応や内分泌反応を誘導することができる。

細胞外ミトコンドリアは、細胞間通信、再生、危険感知を調節し、免疫応答を誘発する(Wang et al, 2017)(Miliotis et al, 2019)(Miliotis et al, 2019).細胞外ミトコンドリアに加えて、アポトーシス時の細胞外へのmtDNAの放出が記述されている(McArthur et al. 2018)。

最近、Dacheらは、血液が直径0.22μm以上の密で生物学的に安定な構造の無傷の細胞外完全長ミトコンドリアDNAを含み、これらの構造が特定のミトコンドリアタンパク質、二重膜、およびミトコンドリアに類似した形態を有することを報告した(Al Amir Dache et al 2020年)。

COVID-19患者の血液中の循環遊離ミトコンドリアまたはそのスピンオフの潜在的な役割は、まだ解明されていない。

7. 血小板ミトコンドリアと凝固障害

血小板は、止血および創傷治癒の主要な病態生理学的機能を有する無核細胞である（Holinstat, 2017）。核制御がない場合、血小板の健康は、そのミトコンドリアの健康によって大部分が決定される。

血小板の他の重要な役割には、血栓症、傷害反応、および免疫調節が含まれる。ゲノムDNAがない場合、血小板は巨核球のミトコンドリアを含むオルガネラを保存し、その構造と機能を維持している。

血小板の寿命は（7〜10日）、ミトコンドリアによって決定される（Melchinger et al, 2019）。5～8個のミトコンドリアのパッケージングは、好気性呼吸や代謝を含む重要な血小板機能にとって重要である。血小板の機能と生存には、ミトコンドリアが果たす役割が不可欠である。

疾患におけるミトコンドリアの機能不全はまた、血小板の生存およびアポトーシスに影響を与え、潜在的に血栓形成のリスクを増加させる可能性がある。Hayashi et al, 2011）。

重要なことに、アポトーシス血小板は、正常血小板よりも凝固≧50倍の速度で血栓を誘発し得ることが最近示されている（Melchinger et al 2019）。さらに、血小板は、免疫系の重要なメディエーターとして最近注目されている(van der Meijden & Heemskerk, 2019)。

ミトコンドリアは、血栓形成の間、血小板における主なエネルギー供給者として作用し、このプロセスは、一酸化窒素およびシアン化物のような電子輸送鎖に対する薬理学的アンタゴニストを用いてミトコンドリア呼吸を阻害することによって逆転されることが示された(Wang et al, 2017)。

血小板ミトコンドリアに対する更なる作用としては、；血小板の透過性転移の活性化、活性酸素の発生、ミトコンドリア膜電位の低下、および血小板のアポトーシスが挙げられる。

血小板におけるミトコンドリアの活性酸素産生の増加は、ATP産生およびミトコンドリア膜電位を変化させ、さらなる血小板の活性化につながる深刻な酸化ストレスをもたらすことは注目に値する(Ran et al, 2009)(Tang et al, 2011)(Wang et al, 2017)(Melchinger et al, 2019)。

さらに、活性酸素のアップレギュレーションは、ミトコンドリアによるチトクロム-Cの放出を介して血栓症を駆動し、ミトコンドリアの損傷およびアポトーシスをもたらすBAXおよびBADによって駆動されるアポトーシスカスパーゼカスケードを誘発する(Wang et al, 2017)(Melchinger et al, 2019)(Wang et al, 2017)(Melchinger et al, 2019)。これは、血栓症発生にもかかわらず、COVID-19病における血小板数の減少を説明する可能性がある。

さらに、COVID-19病患者は、おそらく高炎症による環境ストレスのためにマイトファジー障害を受けていると考えられる。

健康な文脈では、マイトファジーは、血小板のアポトーシスを防ぐために損傷したミトコンドリアを除去することにより、酸化ストレスやミトコンドリアの破壊から血小板を保護している（Lee et al, 2016）。COVID-19の発症に関与する血小板のマイトファジーが障害されると、血小板のアポトーシスが増加し、血栓症の増強に寄与する(Lee et al, 2016)(Wang et al, 2017)(Melchinger et al, 2019)。

したがって、血小板のミトコンドリア機能を温存することは、COVID-19病因における潜在的に致命的な血栓性イベントのリスクを減少させるための追加的な手段であるかもしれない。

一方、増加する証拠は、鉄過剰が血小板機能不全の原因物質であることを示唆している。

鉄過剰はミトコンドリア機能を変化させ、酸化ストレスを助長する。我々は、鉄過負荷と高レベルの活性酸素との間には一定の関連性があると考えており、ここで活性酸素は血栓症をもたらす血小板受容体の活性化に関与する重要なパラメータを表している（García-Yébenes et al, 2018）。凝固症イベントにおける鉄の含意を定義するために、さらなる調査が必要である。

さらに、活性化された血小板は、酸化ストレスへの曝露時に、マイクロベシクルに関連したミトコンドリアを細胞外媒体に放出する可能性がある。

その後、分泌されたホスホリパーゼA2は、リソリン脂質、脂肪酸、ミトコンドリアDNA、およびその後内皮の炎症を促進するカルジオリピンなどの炎症性メディエーターを生成する血小板放出ミトコンドリアを加水分解し得る（Coly＆Bullanger、2019）。

したがって、細胞外ミトコンドリアおよびその「スピンオフ」は、炎症性シグナリング経路に関連する凝固症につながる炎症性設定の進行における重要なメディエーターを表す可能性がある。

マイクロベシクルに埋め込まれたミトコンドリアおよびミトコンドリアは、活性化された単球によって放出される細胞外ベシクルの主要なサブセットを構成し、内皮細胞上でのそれらの炎症促進活性は、それらの親細胞の活性化状態によって決定される。

したがって、ミトコンドリアは、タイプI IFNおよびTNFシグナリングに関連する心血管疾患および他の炎症性設定において、重要な細胞間メディエーターを表す可能性がある(Puhm et al, 2019)(Coly & Boulanger, 2019)。

8. COVID-19感染におけるミトコンドリアカルジオリピンの役割

カーディオリピンはミトコンドリアのリン脂質であり、ミトコンドリア膜の構造的完全性の維持に関与している。カーディオリピンの最高濃度は、内側のミトコンドリア膜の単分子膜に集中している。

興味深いことに、凝固症と血小板減少症を有する重篤なCOVID-19患者の血清学的所見では、血清中にアンチカルジオリピンIgA抗体の存在が示された。カーディオリピンは電子輸送鎖のチトクロム-cの安定性を維持しているが、酸化にも敏感である。

抗カルジオリピンIgA抗体の存在は、COVID-19病因に関連する酸化的ミトコンドリア障害を意味する可能性がある。

しかし、患者の他の血栓性イベントに起因する可能性を排除するものではない（Zhang et al 2020b）。

9. COVID19の微生物相の異常は代謝産物の産生を介してミトコンドリアの恒常性を乱す

いくつかの理由から、COVID-19におけるミトコンドリア-マイクロバイオータのクロストークを考慮することは非常に重要である。まず、一部の患者は下痢を含む消化器症状を併発していた。その後、COVID-19肺炎患者の便中にSARS-CoV-2核酸が検出された（Wong et al 2020）。

これらの観察は、SARS-CoV-2が消化管をコロニー化する能力を示しており、これは腸内細菌叢を乱すであろう。

興味深いことに、糞便メタボローム解析は、重度のCOVID-19を発症する特定の個体の素因を説明する炎症に腸内細菌叢をリンクさせるアミノ酸関連の潜在的な経路を示唆した（Gou et al, 2020）。

COVID-19マイクロバイオータのミトコンドリア機能への影響に対処することは、治療戦略のための新たな道筋を与えるであろう。

 

マイクロバイオータとミトコンドリアとの間の相互作用は、主に、腸内細菌からミトコンドリアへのシグナル伝達、およびミトコンドリアから腸内細菌への内分泌、免疫、および体液性リンクを介したシグナル伝達を介して起こるようである(Mottawea et al, 2016)(Saint-Georges-Chaumet et al, 2016)(Paule et al, 2018)(Durand et al., 2018)。

細菌感染中のミトコンドリア機能に関する研究からの理解は、微生物相とミトコンドリアの間の接続に関する直接的な証拠を提供する。

これらの研究は、カルシウムの恒常性、酸化還元状態の維持、およびミトコンドリアの形態の維持に関連した機能を陥れるために細菌病原体によって開発された異なる戦略に光を当てる（Saint-Georges-Chaumet et al, 2016）(Lobet et al, 2015)。

フソバクテリウム（Fusobacterium）、ヴェイロネラ（Veillonella）、およびアトポビウム・パルヴルム（Atopobium parvulum）のような病原菌は、硫化水素（H2S）および窒素酸化物（NO）の産生を介して、感染および炎症に有利にミトコンドリア活性を制御することが示された別の微生物である（Mottawea et al, 2016）。これらのガスは毒性があり、ミトコンドリア機能不全を誘発する。

H2Sの毒性は、呼吸鎖のミトコンドリア複合体IVの阻害に起因し、ミトコンドリア電子輸送および細胞ATP生成のシャットダウンをもたらす(Searcy, 2003)(Catharina Duvigneau & Kozlov, 2017)(Saint-Georges-Chaumet et al, 2016)。

NOは、金属タンパク質、特に酵素活性のためにO2を必要とするヘムタンパク質において、鉄に対する高い親和性を示す(Radi, 1996)(Henry & Guissani, 1999)(Erusalimsky & Moncada, 2007)(Eurusalimsky & Moncada, 2007)。NOはヘモタンパク質に結合したO2と競合し、その阻害につながることができる。

したがって、NOを介したヘマトプロテインの阻害は、ミトコンドリア機能の調節に重要な役割を果たしており、活性酸素の生成とミトコンドリアの機能不全の強化につながる可能性がある(Henry & Guissani, 1999)(Erusalimsky & Moncada, 2007)。

また、NOはO2やスーパーオキサイドアニオンとの相互作用により反応性窒素種(RNS)を生成し、細胞ストレスの原因となり炎症性破壊反応を促進することから、炎症に重要な役割を果たしている(Korhonen et al, 2005)(Erusalimsky & Moncada, 2007)(Erusalimsky & Moncada, 2007)。

さらに、常在腸微生物は、エネルギー産生、ミトコンドリア生合成、レドックスバランスおよび炎症性カスケードに関連するミトコンドリア機能に影響を与え、有益な短鎖脂肪酸（SCFA）および二次胆汁酸（Circus & Aw, 2012）（Bär et al, 2013）（Den Besten et al, 2013）（Mottawea et al, 2016）（Durand et al, 2018）を含む代謝物の産生を介して耐久性の潜在的な治療標的とする。

興味深いことに、腸内細菌によるN-ブチレートなどのSCFAは、酸化ストレスとそれに続く活性酸素産生を減少させる(Mottawea et al, 2016)(Saint-Georges-Chaumet et al, 2016)(Mottawea et al, 2016)。

逆に、ミトコンドリアの機能は、腸内細菌叢の組成および活性を変化させる可能性がある。実際、上述したように、細菌またはウイルス感染状態のようなストレスの多い条件下では、ミトコンドリアは、炎症の亢進につながる免疫応答を調節することができる(Green et al, 2011)。このアンバランスな免疫応答は、マイクロバイオータのバイオシスを引き起こす可能性がある。

さらに、ミトコンドリアは、免疫細胞、上皮細胞および腸管アロマフィン細胞などの腸管機能性エフェクター細胞の活動に影響を与えることにより、微生物群集を変化させることが示された（Cunningham et al, 2016）。

10. 結論

COVID-19 疾患管理は、利用可能な効率的な治療法がない中で、依然として進行中の課題である。何十億人もの人々を予測し、保護し、治療するための戦略が緊急に必要とされている。したがって、COVID-19病因の複雑なメカニズムを理解し、分析することが不可欠である。

臨床医がCOVID-19患者を治療する際に回避しようとする致命的なイベントの中には、血液凝固、血栓形成、脳卒中、および血栓形成がある（Lodigiani et al 2020；Giannisら、Zhang et al 2020c、Oxley et al 2020）。

この文脈において、我々は2つのメカニズムを強調する

第一に、炎症サイトカインストーム、酸化ストレス、マイクロバイオータの制御異常、鉄過負荷および活性酸素の蓄積が無期限にミトコンドリア内および外ミトコンドリアの機能不全を引き起こす悪循環。

第二に、血小板ミトコンドリアおよびその「スピンオフ」に影響を与える機能障害は、炎症性シグナル伝達経路に関連した凝固症につながる炎症性設定の進行に重要なメディエーターを表す（図1）。

炎症状態の治療に加えて（Mehta et al 2020）、我々は、CODID-19（Eshagh Hossaini & Haeri、2019）の管理における承認された鉄キレート剤、フェロプトーシス阻害剤、ヘプシジン調節剤およびエリスロポエチンの適用を想定している（Eshagh Hossaini & Haeri、2019）（Monti et al 2002）。

鉄キレート剤は、副作用を最小限に抑えた、より適応された選択肢であろう(Edeas et al, 2020)。この戦略は、過剰な鉄を選択的に結合し、尿および糞便ルートによってその排泄を増加させることからなる(Wongjaikam et al, 2015)。

異なるキレート物質は、デフェロキサミン、デフェリプロンおよびデフェラシロックス（Taher et al, 2016）（Botzenhardt et al, 2017）のような、この臨床目的のために利用可能である。これらの阻害剤はまた、細胞内鉄レベルを減少させることによってフェロプトーシスを阻害することができる(Dixon et al, 2012)(Dixon & Stockwell, 2014)(Dixon & Stockwell, 2014)。

COVID-19マイクロバイオータの特性化は、COVID-19病因を管理するための戦略を開発するためにも考慮され得る。これは、ミトコンドリアストレスを防止するだけでなく、炎症や免疫反応の悪化を制限し、腸の恒常性を再確立するためにプロバイオティクスやプレバイオティクスを導入することを医師に奨励するだろう。

ミトコンドリア代謝経路およびレドックスバランスを標的とすることは、細胞外および細胞内のミトコンドリア機能不全を特異的に標的とする、または反応性種の相互作用体の産生さえも標的とする有用な治療戦略を提供するかもしれない（Cortes-Krott et al 2017、KernanおよびCarcillo、2017）。

COVID-19病因において血小板およびそのミトコンドリアが果たす病態生理学的役割は確立されていない。これらの小器官が治癒因子としてのエネルギーを提供するのか、あるいはプロ炎症因子としてのエネルギーを提供するのかは依然として不明である。

血小板のミトコンドリア機能不全、酸化ストレス、マイトファジーの間の複雑な相互作用は、COVID-19病因におけるそれらの役割についての更なる調査が必要である。

このことはまた、致命的な疾患の進行を食い止めるための有望な治療標的を提供する可能性がある。興味深いことに、血液中のミトコンドリアは、バイオマーカー、治療のためのターゲット、および治療剤として有望な可能性を有する新しい道を提供する（Al Amir Dache et al, 2020）。

このような観点から記載された可能性のある治療および管理戦略にもかかわらず、いくつかの側面がまだ解明されていない。

もう一つの懸念点は、COVID-19の生存者からの回復期の血液や血漿であり、これらには細胞外血液ミトコンドリアや血小板や活性化単球からの生成物が含まれている可能性があり、輸血に関して懸念が生じる可能性がある。

この例外的なパンデミック、およびCOVID-19ウイルスによって誘発された大規模な全身障害を考慮すると、この病気の新しい側面は、議論と議論のために慎重に検討されるべきである。