解毒ハーブ ミルクシスルの多彩な抗認知症効果

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ミルクシスル/ まりあざみ(認知症・アルツハイマー)

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概要

伝統的な解毒・肝臓保護薬

中東、ヨーロッパで長年使われてきた歴史をもつ伝統薬。

一般的には、肝炎、肝硬変、などの肝臓疾患に用いられる。

肝臓は解毒を担う臓器でもあることから、ミルクシスルはキノコ毒、ヘビ毒などの中毒症状の緩和としても使われてきた。

その他の研究で、ミルクシスルには血糖値を下げる、血中脂質を下げる、抗酸化、抗腫瘍、抗炎症、抗ウイルス作用があることもわかってきた。[R]

「milkthistle」の画像検索結果

ミルクシスル 成分

  • シリマリン 1.5~3%
    • シリビンA (silybin A)
    • シリビンB (silybin B)
    • イソシリビンA (isosilybin A)
    • イソシリビンB (isosilybin B)
    • シリジアニン (silydianin)
    • シリクリスティン (silychristin)
  • シリビニン
  • タキシフォリン(ジヒドロケルセチン)
  • アピゲニン
  • ルテオリン

認知機能への作用メカニズム

記憶障害の進行を抑制

シリビニンがADマウスのアミロイドβ(25-35)により誘発される記憶障害を防ぎ、グルタチオンの枯渇を減弱させた。[R]

シリマリンとアスパルテームの同時投与は、マウス脳の酸化ストレスを改善し、Y字型迷路実験においてマウスの学習能力と記憶能力を向上させることが証明された。[R]

アセチルコリンを増強

アセチルコリンエステラーゼ阻害作用

シリビニンがAchEおよび、アミロイドβペプチド凝集を阻害する二重阻害作用をもつ。[R]

AChE、BChEの二重阻害作用

シリマリンはアセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼの両者を阻害する。[R]

[R][R]

BChEを優先的に阻害(51.4%)
CHOLINERGIC SYSTEM IN OLD AGE AND ALZHEIMER'S DISEASE *
Abstract. Activities relating to the cholinergic system in post-mortem brain tissue have been examined in relation to ageing and Alzheimer-type pathology. As s

アミロイドβオリゴマーの減少

シリマリンによるアミロイドオリゴマー産生の低下[R][R]

タキシフォリン

タキシフォリンが、マウスのアミロイドβオリゴマー形成を阻害し、認知機能、脳血管機能を完全に回復させた。[R]

アミロイドβプラークの破壊

シリマリンはすでに形成されたアミロイドβプラークを破壊する能力を有する。[R]

アミロイドβの凝集阻害剤
Silibinin: A novel inhibitor of Aβ aggregation
Alzheimer's disease (AD) is characterized by the abnormal aggregation of amyloid β peptide (Aβ) into extracellular fibrillar deposits known as amyloid…

シリビニンは用量依存的にアミロイドβの重合を抑制することができる。[R]

シリビンAとシリビンBは異なる作用機序で、アミロイドβ凝集を阻害する。[R]

アミロイドβクリアランス

認知症発症の要因とされているアミロイドβは体内を循環しており、少なくともその一部は肝臓での除去(クリアランス)が示唆されていることから、ミルクシスルで肝機能を高めることは、血中のアミロイドβクリアランスに役立つ可能性がある。[R][R]

タキシフォリンのアミロイド除去作用

タキシフォリン自体は脳の中にほとんど通過しないが、脳以外で発現しているApoE受容体を阻害することで、アミロイドβの産生を低下させる可能性が試験管研究で示されている。

IPAD経路 (intramural periarterial drainage-pathways)

また、アミロイドβを排出する経路の一つであるIPAD経路(血管壁内のアミロイドβドレナージ経路)をタキシフォリンが刺激することで脳内アミロイドが減少する可能性があることが示唆される。[R][R][R]

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2019.00001/full

www.pnas.org/content/116/20/10031

シロスタゾールも実験的証拠からこの経路を刺激することがわかっている。

シロスタゾールとの併用

タキシフォリンとシロスタゾールの併用療法により、SIRT1アップレギュレーションを介してP-JAK2 / P-STAT3結合NF-κB結合BACE1発現を抑制することにより、相乗的にアミロイド形成を強く抑制する。[R]

レスベラトロール、オメガ3との併用による相加効果。[R]

リンパ管新生因子LYVE-1、VEGF-D発現の上昇

リンパ管新生因子LYVE-1、VEGF-Dの発現レベルを上昇。エストロゲン受容体にタキシフォリンが作用することで、リンパ管新生を誘導する

APP遺伝子発現の抑制

シリマリンがADラットのAPP発現を抑制[R]

二重のアミロイド抑制効果

シリマリン投与によるラットの短期記憶への有益な効果は、アミロイドβプラークと関連するだけでなく、APP遺伝子発現の調節効果による。[R]

抗炎症作用

NF-κB活性の阻害

タキシフォリンがNF-κB活性を阻害し、NOの過剰生産を抑制した。[R]

NF-κB、FOXOなど複数の炎症経路の抑制[R]

MPO、TNF-α、IL-6の正常化

シリマリン投与は、パーキンソン病ラットの脳ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性と炎症性サイトカインTNF-α、IL-6濃度を減少させる。[R]

グリア細胞活性抑制

NF-κB、PKC経路を介したグリア細胞の増殖抑制[R]

シリビニンはMPTP誘発性パーキンソン病マウスのミクログリア過剰活性を抑制

ドーパミン作動性ニューロンの喪失と、MPTP誘発運動機能障害を改善する。[R]

ミクログリア活性化の阻害によるドーパミンニューロン保護[R]

抗酸化増強・解毒作用

マンガン中毒への保護効果

ラットへのシリマリン投与(100mg/kg)はマンガン投与によって誘発したラット小脳の酸化ストレスによる損傷を減少させ神経毒性を減弱させた。[R]

グルタチオンレベルの増加・脂質化酸化抑制
Effects of silymarin on the proliferation and glutathione levels of peripheral blood mononuclear cells from β-thalassemia major patients
Iron toxicity in β-thalassemia major is the main cause of oxidative stress and cell mediated immune deficiencies. Despite indicative signs of severe o…

シリマリン投与は、アセトアミノフェンによって低下したラットのグルタチオン濃度、アスコルビン酸濃度を増加させた。[R]

GSH結合能の増加

Silymarin prevents acetaminophen-induced hepatotoxicity via up-regulation of the glutathione conjugation capacity in mice
Our previous study showed that silymarin, a mixture of flavonolignans extracted from seeds of milk thistle, modulated hepatic transsulfuration reactio…
Silymarin protects PBMC against B(a)P induced toxicity by replenishing redox status and modulating glutathione metabolizing enzymes—An in vitro study
PAHs are a ubiquitous class of environmental contaminants that have a large number of hazardous consequences on human health. An important prototype o…

ADラットの大脳皮質、海馬細胞の酸化を抑制することが示された。

この抑制効果は200mg/kgにおいて、若いラットよりも老齢ラットですぐれていることが見出された。[R]

糖尿病マウスへの神経保護作用

シリビニンはDNA保護を誘導し、その一部はヘムオキシゲナーゼ経路の活性化を介して脳の酸化ストレスを減少させる。[R]

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