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Milk Intake at Midlife and Cognitive Decline over 20 Years. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5691750/
要旨
背景。認知機能の低下が早いほど、認知機能障害や認知症の発症が早くなる可能性が高いと考えられている。牛乳はヒトの食事における乳糖の主な供給源であり、認知機能低下への影響は十分に評価されていない。目的。牛乳摂取量と 20 年間の認知機能の変化との関連を評価する。方法。Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）コホートの総勢13,751人の参加者を対象に、1990年から 2013年までの間に、食事頻度調査票と3回の神経認知評価を実施した。ラクターゼ持続性の判定には、2つの一塩基多型（SNP）を用いた（白人ではLCT-13910 C/T、黒人ではLCT-14010 G/C）。混合効果モデルを用いて、牛乳摂取量と認知変化との関連を検討した。欠落を考慮するために連鎖方程式による多重入力が使用された。結果。1日1杯以上の牛乳摂取量は、20年間のグローバルzスコアの大きな低下と関連していた。この低下の差は、牛乳を「ほとんど飲まない」と報告したグループと比較して、zスコアが0.10（95%CI:0.16,0.03またはさらに10%低下したことであった。結論。これらの結果を、牛乳摂取量が多く、ラクターゼ持続性遺伝子型のばらつきが大きい多様な集団で再現することが必要である。
キーワード
乳糖、ラクターゼ持続性、酸化ストレス、認知機能低下、認知症、老化
1. はじめに
認知機能の低下とは、注意力、短期・長期記憶力、推論力、運動の調整力、作業計画など、日常生活活動の遂行に不可欠な精神的プロセスの低下を指す[1]。認知機能の低下の速度は個人差があるが [2,3,4,5]、認知パフォーマンスに関する長期的なデータが限られていることが主な原因で、認知機能の低下に影響を与える因子は十分に理解されていない。認知機能の低下速度が早まると、認知機能障害や認知症の早期発症につながり、その結果、認知症に罹患した人やその介護者の負担が大きくなる可能性がある[6,7]。神経生物学的および認知パフォーマンス研究からの証拠は、加齢に伴う認知機能の低下は中年期に始まることを示唆しているため、認知機能障害への進行を予防または遅延させることができる行動を特定するために、研究の焦点は修正可能な危険因子および若年層に移っている [8]。
動物実験では、酸化ストレスが神経変性に重要な役割を果たしていることが示されている[9,10,11,12]。脳は、代謝活性が高く、抗酸化防御力が低いため、酸化的損傷に対して特に脆弱である[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]。ラクトースの代謝誘導体であるd-ガラクトースの投与は、動物モデルにおける酸化ストレスを介した認知老化を模倣するために広く使用されている[24,25,26,27,28,29]。d-ガラクトースは、タンパク質およびペプチド中のアミノ酸の遊離アミンと容易に反応して高度な糖化最終生成物を形成し、細胞表面の受容体と結合したり、タンパク質と架橋したりして臓器内に蓄積し、その構造および機能を変化させ、活性酸素種（ROS）の発生、酸化ストレスの増加、および炎症を引き起こす [30,31,32,33,34]。ヒトの食事における乳糖の主な供給源である牛乳は、その高い脂肪およびタンパク質含有量のため、子どもの成長および発達に重要な役割を果たしているが、成人における乳糖の健康への影響については、それほど広く研究されていない[35,36,37]。特に、牛乳中の乳糖が代謝される経路を決定するラクターゼ持続型（LP）と非持続型（LNP）の遺伝子型別に、牛乳が健康転帰に及ぼす影響を調査した研究はほとんどなかった[38,39]。ラクターゼ持続型では、乳糖は小腸で酵素ラクターゼによって分解され、その結果、活性酸素形成の一因であるd-ガラクトースが形成される。LNPの人では、大腸内で細菌によって乳糖が分解され、細菌発酵の副産物が過剰に生成されるが、d-ガラクトースは生成されない。2つの代謝経路が大きく異なるため、遺伝子型によって乳糖の健康への影響が異なる可能性がある。
牛乳摂取と認知能力との関連を調べた研究は少ない。ほとんどの研究は、デザインが横断的であったり、参加者数が少なかったり、あるいは暴露評価時にすでに有意な低下を経験している高齢者のみを対象としている [40,41,42,43,44,45,46,47,48]。したがって、本研究の目的は、大規模な白人種コホートにおいて、中年期における牛乳摂取量と20年間の認知変化との関連を評価し、LP/LNP遺伝子型による関連の潜在的な違いを探ることであった。
2. 材料と方法
2.1. 研究人口
Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）コホートは、米国の4つのコミュニティから確率サンプリングによって選ばれた15,792人の成人を対象としたプロスペクティブ研究である。メリーランド州ワシントン郡、ノースカロライナ州フォーサイス郡、ミネソタ州ミネアポリス郊外、ミシシッピ州ジャクソンの4つの地域から確率抽出により選ばれた15,792人の成人を対象としたプロスペクティブ研究である。参加者は5回の訪問で調査され、最初の4回の訪問は約3年間隔で行われ、5回目の訪問は4回目の訪問から15年後に行われた（図1）。ベースライン時（1987-1989）の参加者の年齢は45-64歳、56%が女性、24%が黒人であった。研究訪問時には、参加者は医学的状態および身体機能の評価を含む広範な検査を受けた。ARICコホート参加者の年1回（2011年からは半年ごと）の電話によるフォローアップ面接も実施された [49]。訪問1（1987年～1989）および訪問3（1993年～1995）には、食物頻度質問票（FFQ）が実施された。認知機能は、訪問2（1990-1992訪問4（1996-1998および訪問5（2011-2013）で評価された。解析には、少なくとも1回のFFQを完了した参加者（訪問1）と、訪問2,4,5で認知機能評価を完了した参加者が含まれた。サンプル数が少ないため、白人または黒人以外の人種の参加者（n = 48）とワシントン郡およびミネアポリスの黒人（n = 55）は除外された。また、牛乳摂取データがない参加者（n = 27ベースライン時に1つ以上の認知機能検査がない参加者（n = 1649および報告されているカロリー摂取量が極端な参加者（男性では1日あたり600kcal未満または4200kcal以上、女性では1日あたり500kcal未満または3600kcal以上）（n = 261）も除外された。
図1 Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）試験のタイムライン
2.2. 認知機能の評価
言語学習および短期記憶は、参加者に10個の名詞を学習し、それらを文中で使用し、5分後にそれらの名詞を想起するように求めた遅延単語想起テスト（DWRT）によって評価された。テストのスコアは、リコールされた単語の数（0-10）である [50]。遂行機能は、Digit Symbol Substitution Test（DSST）によって評価された。このテストでは、参加者はキーを使って90秒で数字に対応する記号を書く。遂行機能と表現言語は、Word Fluency Test (WFT)によって評価された。このテストでは、参加者は1文字につき1回の試行で、F、A、Sの文字で始まる単語を60秒以内に可能な限り多く生成する。テストのスコアは、生成されたすべての正しい単語の合計である [52]。
すべてのテストスコアは、訪問2の平均と標準偏差に標準化されたz-スコアに変換され、訪問2の平均から各訪問時の各参加者のテストスコアを差し引き、訪問2の標準偏差で割ることによって各テストについて計算された。訪問2のグローバルz平均および標準偏差に標準化されたグローバル認知zスコアは、3つのテストのzスコアを平均化し、訪問2のグローバルzスコアからグローバル平均を差し引き、標準偏差で除算することにより、各訪問について生成された [53,54,55,56]。
2.3. 牛乳摂取量の評価
食事摂取量を評価するために、面接官による食品頻度質問票（FFQ）が使用された [57]。総乳摂取量は、スキム/低脂肪乳と全乳の合計摂取量として推定され、8オンスのグラスで報告され、その摂取頻度は「ほとんどない」から「1日6回以上」までの範囲で9つのカテゴリーに分類された。報告された頻度の中間カテゴリー（例：「1日3～5回/日」=「1日4回/日」）に牛乳の種類ごとに番号を付け、1日の平均摂取量（グラス/日）を求め、それを牛乳の種類ごとに合計して総摂取量を求め、4つのカテゴリーに再分類した。”ほとんどない」、「1日1杯未満」、「1日1杯未満」、「1日1杯未満」、「1日1杯以上」の4つのカテゴリーに再分類した。すべての乳製品の摂取量には、スキム／低脂肪乳、全乳、ヨーグルト、アイスクリーム、カッテージチーズ、その他のチーズ、バターが含まれ、1日あたりの摂取量は1食分でした。乳製品の1食分は、8オンスの牛乳1カップ、ヨーグルト1カップ、アイスクリーム1/2カップ、カッテージチーズ1/2カップ、ハードチーズ1スライス、またはバター1パットに相当する。2回のFFQ評価を受けた参加者については、すべての食事摂取変数について訪問全体の平均値が取られた。ベースライン時にのみFFQを評価した参加者については、ベースラインで報告された量が使用された。
2.4. 食事の質スコア
Steffenら[58,59]から適応された健康食品のスコアは、食品グループのスコアを合計することによって作成された。食品群には、牛乳以外の乳製品（カッテージチーズ、その他のチーズ、ヨーグルト、アイスクリーム、バター野菜、果物（ジュースなし果汁、豆類、精製穀物、全粒粉、ナッツ類、魚類、肉類（鶏肉、加工肉、牛肉、豚肉、ラム肉を合わせたものダイエット飲料、砂糖入り飲料、コーヒー、紅茶が含まれていた。食品群の1日の摂取量は、アルコール摂取量、豆類、飲料を除き、五分位に分類した。食品群摂取量の各五分位には,0～4のスコアが割り当てられた。乳製品、野菜、果物（ジュースなし果汁、精製された穀物、全粒粉、ナッツ類、魚については、以下の順序でスコアが割り当てられた。分位 1 = 0,分位 2 = 1,分位 3 = 2,分位 4 = 3,分位 5 = 4;肉類については、スコアは逆でした。摂取量の範囲が限られているため、豆類の摂取量については、1 日の摂取量がそれぞれ 0,1 食分未満、1 食分以上の場合は 0,1,2 とした。ダイエット飲料と砂糖入り飲料については、スコアが逆転した。1日の摂取量がそれぞれ0,>0～<1,通常1食以上の場合は2,1,0であった。コーヒーと紅茶の1日の摂取量は、それぞれ0,>0～≦2,>2～≦4,>4～≦6,>6杯以上で0～4の5項目で採点した。アルコール摂取量については、男性は1日あたり10～50g、女性は1日あたり5～30gの摂取量で4点、それ以外は0点とした[59]。
2.5. 共変量
解析には以下の共変量が含まれていた。1回目の訪問時に報告された性別、人種、研究センター、学歴（高校未満、高校以上中等度から活発な身体活動に費やした時間（MET/分/週）。訪問2 年齢、体格指数（BMI）（kg/m2単位喫煙状況（喫煙経験あり vs 喫煙経験なしアルコール消費量（飲酒経験あり vs 飲酒経験なし報告された食事摂取量の平均値から算出した食事の質スコア [58,59];訪問2 糖尿病、高血圧、冠状動脈性心疾患（CHDがんなどの有病率の高い健康状態。糖尿病は、空腹時血糖値が126mg/dL以上、または非空腹時血糖値が200mg/dL以上、医師による糖尿病の過去の診断歴、または過去2週間の糖尿病治療薬の使用と定義された。高血圧は、2回目の来院時の拡張期血圧が90mm/Hg以上または収縮期血圧が140以上、または過去2週間の高血圧治療薬の使用と定義した。有病率の高いCHDとは、ベースライン訪問時の1回目の訪問時に自己申告したCHDの既往歴、またはベースラインから2回目の訪問時までの間に判定されたCHDイベントと定義した。CHDイベントには、非致死的心筋梗塞、冠動脈バイパス手術、または血管形成術が含まれた。有病率の高いがん症例は、自己申告によるいずれかのがんの既往歴と定義した。アポリポ蛋白E ε4対立遺伝子数（APOEe4）は、認知機能低下および認知機能障害のリスクの強力な予測因子であるため、解析に含めた。
2.6. ラクターゼ持続性遺伝子型
ラクターゼの持続性、すなわち成人期に乳糖をグルコースとガラクトースに消化する能力は、7500～1万年前に乳牛を家畜化し、牛乳を消費していた集団の間で出現した [60,61]。優性突然変異は、染色体2q21上のラクターゼフロリジンヒドロラーゼ遺伝子座より上流のラクターゼプロモーター領域で発生し、成人期まで腸内ラクターゼを保持していた。LP/LNPの状態を決定するために最も頻繁に使用される一塩基多型（SNP）は、ヨーロッパ系の集団におけるrs4988235（LCT-13910C>T）およびアフリカ系の集団におけるrs145946881（LCT-14010G>C）である;しかしながら、アフリカ諸国における研究は、これらの集団においても乳糖消化に関連する他のSNPが存在することを示唆している。このコホートにおけるLP/LNPを示すために、白人のLCT-13910 C/T [60]と黒人のLCT-14010G/C [62]のインputed genotypeが使用された。2つのマイナー対立遺伝子を持つ個体をLNPとして分類した。
LP/LNP遺伝子型に関するデータは、Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0（Affymetrix, Santa Clara, CA, USA）およびIBC Chip Array（Affymetrix, Santa Clara, CA, USA）を用いて、ARIC参加者の同意を得た。呼出率＜90%、MAF（マイナー対立遺伝子頻度）＜1%、Hardy-Weinberg平衡偏差＜10-6,および遺伝子型頻度が以前の遺伝子型サンプルとp＜10-6で異なる場合には、遺伝子型を除外した。インピュテーションは2つのステップで行った。(1) ShapeItを用いたプリフェーシング、および(2) IMPUTE2を用いたインピュテーション。頻度とジェノタイピングの剪定後、インputationに使用された最終セット（669,450個の常染色体SNP）には695,783個のSNPが含まれてた。最終的なインputationは、NCBI build 37（hg19）参照パネルハプロタイプの1000 Genomes Phase I統合バリアントセットリリース（v3）に基づくIMPUTE2を使用して実施した。全ての1092人の個体を、参照パネルからのインputationに使用した。インプットに使用した遺伝データを持つ最終サンプルは、白人9713人、黒人2871人であった。主成分はEigensoftパッケージ(http://genepath.med.harvard.edu/~reich/Software.htm)を用いて生成し、祖先の外れ値を除去した。遺伝データを用いた最終的な標本は、白人9713人、黒人2871人であった。
2.7. 統計的分析
研究集団のベースライン（第2訪問時）の特徴を牛乳摂取量のカテゴリー別に報告した。4つのレベルの牛乳摂取量と訪問2から訪問5までの認知変化との関連を研究するために、混合効果モデルを使用して、研究訪問をまたいだ反復測定を考慮した。線形スプライン項は、訪問2から4までの平均期間に等しい6年の節目で適用した [53]。3つのモデルを用いて解析を行った。(1) 年齢、性別、および人種中心で調整した人口統計学的モデル、(2) 年齢、性別、人種中心、教育レベル、APOEe4,BMI（kg/m2喫煙、飲酒、糖尿病、高血圧、身体活動量（MET-min/週総エネルギー摂取量（kcalおよび食事の質スコアで調整したフルモデル、および(3) 食事の質スコアを食品群に置き換えたフルモデル（モデル中で有意な食品群）を用いて解析を行った。タンパク質（g/日脂肪（g/日果物を1食、野菜を1食、砂糖入り飲料を1食、総乳およびスキム/低脂肪乳との関連については乳以外の乳製品を1食）。
解析は人種別およびLP/LNP遺伝子型別に層別化した。喫煙、糖尿病、食事の質スコア、果物と野菜の摂取量、総脂肪摂取量、および身体活動との交互作用項を用いて、効果の修飾を検定した。これらの変数を選択したのは、以前に報告された認知パフォーマンスまたは酸化ストレスとの関連性があったためである。
欠落は、連鎖方程式（MICE）[63]法による多重入力で対処した。グローバルzスコアの欠落値は、与えられた個人の観察値、および他の参加者のデータで観察された関係に基づいて入力された。値は複数回入力され、標準誤差のより正確な推定が行われた。訪問5に参加しなかったが、その時点で生存していた参加者のグローバルzスコアと個別テストのスコアを算出するために使用した変数には、認知症コードによる入院の遡及的確認、認知状態の電話インタビュー（TICS-m）質問票、プロキシで実施した臨床的認知症評価（CDR）尺度が含まれている。認知症の疑いのある状態、2回目と4回目の訪問時のグローバルzスコア、およびAPOE4,人口統計学的および社会経済学的（年齢、性別、人種中心、BMI、教育、所得行動学的（喫煙と飲酒心血管リスク因子（CHD、糖尿病、高血圧、脳卒中、自己申告による健康状態の悪さ）を調査した。相互作用項は経験的に導き出された。ARICにおける認知データに対するMICEアプローチの検証は以前に報告されており、MICEが不偏不党なインputed値を生成することが決定されている [64]。すべての統計解析はStata14.2 (StataCorp, College Station, TX, USA)を使用して行われた。
3. 結果
3.1. 牛乳の総摂取量
最終的な解析セットには、牛乳摂取データとベースラインの認知パフォーマンスデータを持つ13,752人の参加者が含まれていた。ほとんどの参加者（88%）が少なくとも2回の牛乳摂取を報告した。2回報告された牛乳摂取量のピアソン相関係数は0.44で、以前に報告された推定値と一致している [65]。この集団の平均乳摂取量は0.87杯/日であった。総乳摂取量の75%はスキムミルクであった。全体では、参加者の11%が牛乳をほとんど飲まないと報告し、50%が1日1杯未満、15%が1日1杯、24%が1日1杯以上と報告した。黒人の参加者では、ほとんど牛乳を飲まないと回答した割合が高かった（16.2%、白人では9.8%）。牛乳摂取グループ別の参加者の特徴を表1に示す。牛乳をより多く飲むと報告した参加者は、男性、白人、教育年数が長い、果物と野菜の摂取量が多く食事の質のスコアが高い、肉類と砂糖入り飲料の摂取量が少ない（表S1中等度から活発な身体活動に費やす時間が多いなどの傾向があった。3つの認知テストのベースラインスコアは、牛乳摂取群によって差がなかった（表1）。
表1 牛乳摂取群別の研究参加者のベースライン（第2訪問時）特性。ARIC研究、1990-1992年
図2
表2
図3
3つの認知機能評価が利用可能であったため、2回目から4回目（6年4回目から5回目（14）の2つの期間における認知機能の変化を比較することができた。認知機能の低下は後の期間の方が速い速度で発生したが、牛乳摂取群による低下の差は両期間で観察された（表S2）。
モデル中の食事の質スコアを個々の食品群に置き換えても、推定値に変化はなかった（モデル2 vs. モデル3）。
3.2. ラクターゼの持続性
白人では、参加者の9%がラクターゼ非持続と分類された。黒人のマイナー対立遺伝子の存在はわずか0.7%で、ラクターゼ非持続と分類された参加者はいなかった。このように、LP/LNP遺伝子型による層別分析は白人に限定された。LPに分類された人はLNPに分類された人よりも平均的に多くの牛乳を消費していた。層別分析では、LNPに分類された人の方が牛乳消費量が多いことが示唆されたが、LNPに分類された人の数が少ないためか、牛乳摂取群による段階的な反応は観察されないでした（図3）。
3.3. スキム/低脂肪乳と総乳製品
参加者の大多数はスキム/低脂肪乳を飲んでいると報告しており、これが総乳摂取量の75%を占めていた。総乳を多く飲んでいると回答した参加者は、他の乳製品の消費量も多く、全体的に乳製品の消費量が多かった（表S3）。乳製品を全く摂取していないと回答した参加者は39人のみであり、すべての乳製品への暴露は四分位に分類された（表S4）。
スキム/低脂肪乳および全乳製品と認知機能の変化との関連は、全乳製品で観察された関連と同様であった。スキム/低脂肪乳を1日1杯以上摂取している人と、全乳摂取量の第4四分位の人では、20年の間に認知機能の低下の速度が速くなっていた。これは、全体の母集団および人種別分析においても同様であった（表S5）。
4. 考察
本研究は、牛乳摂取量と認知機能との関連を検討した数少ない前向き研究の一つである。この研究は、認知機能の複数の尺度を用いてこの関連性を調べた唯一の研究であり、経時的な認知の変化を評価することが可能である。
我々の結果は、中年期の牛乳摂取量が多いほど、20年間の認知機能の低下率が高いことと関連している可能性を示唆している。これらの結果は、神経認知評価時の65.5歳の参加者3076人を対象とした最近の研究の結果と一致しており、牛乳の摂取は言語能力および作業記憶能力と否定的に関連していた[48]。他の3つの前向き研究では、乳糖とは対照的に牛乳からの脂肪の効果が強調されていたが、満脂乳の摂取は認知機能の低下と関連し、乳製品からの高飽和脂肪の摂取は認知機能の低下と軽度認知障害のリスクの増加と関連していた[45,46,66]。
我々は、牛乳の認知機能への影響は、乳糖の酸化ストレスへの影響を介しているのではないかと仮説を立てた。提案されたメカニズムを考慮して、我々は、牛乳には他の乳製品の数倍もの乳糖が含まれていることから、牛乳の総摂取量を主な曝露量として選択した。
我々のモデルで総脂肪摂取量を考慮した後も、全乳、スキム/低脂肪乳、および全乳製品と認知機能の変化との関連は一定であった。さらに、総脂肪摂取量の階層による関連性の効果的な変化は認められなかった。
我々の集団におけるLP/LNP遺伝子型の分布は、以前に報告された米国での推定値とは異なっていた[67]。白人の9%のみがLNPに分類され（以前に報告された20%と比較して我々の研究で利用可能な黒人のLP/LNPのSNPはほとんど変化がなかった。米国における黒人のLNPの推定有病率が80%と推定されていることを考慮すると、ARICで得られた推定SNPは黒人のラクターゼ持続性を特徴づけるものではない可能性が高いと結論づけた [67,68]。
牛乳摂取が認知機能低下に及ぼす影響は、LNPに分類された参加者でより大きかった。LNP遺伝子型の参加者のほとんどが牛乳摂取量が多い（1日1杯未満）グループでは、牛乳を「ほとんど飲まない」と報告したLNP参加者と比較して、20年間の認知機能低下の速度が有意に速いことが観察された。しかし、LNPとして特徴づけられた参加者の数が少なかったため、全体的な解析で観察された段階的な反応を捉える力が不足していた。全体的に、LP/LNPの層別分析から得られた知見は、牛乳の摂取がd-ガラクトースのメカニズムを介して認知機能の低下に影響を与えるという我々の仮説を支持するものではなかったが、これはLPの集団の間でより大きな低下をもたらしたであろう。
私たちの研究には、長期追跡調査を伴うすべての縦断的研究の懸念事項であるアトリションを含むいくつかの制限があった。失業率はMICEにより、失業率に影響を与える幅広い属性を考慮して対処したが、選択的脱落の影響を十分に考慮できなかった可能性がある。認知機能の低下率の推定値を、退学と競合する死亡リスクについて退学の逆確率の重み付けによって調整した感度分析では、同様の効果推定値が得られた（結果は示されていない）。もう1つの限界は、訪問1および訪問3における平均乳摂取量の評価が成人期を通じての長期的な習慣的摂取量を反映しているという仮定であり、これは有意な認知機能の低下に先行していたであろう。食生活はライフコースの中で変化するため、個人によっては曝露量が誤って分類されている可能性がある。このような制限にもかかわらず、FFQは長期摂取量を評価する信頼できる方法として決定されており、牛乳摂取量に関する個人の順位付けは正確であった可能性が高い [69]。さらに、ほとんどの参加者に対して2回の乳摂取量の評価を行ったため、訪問全体の平均を取ることで報告誤差を減らすことができた。
我々の研究の強みは、大規模で広範な追跡調査を伴う集団ベースの白人種コホート、曝露と転帰の繰り返し評価、および牛乳摂取量と3つの認知領域との関連性を研究することを可能にする3つの認知テストのデータである。認知機能の健康状態が悪いと食事の選択や食事の推奨事項に従う能力や正確な食事の報告に影響を及ぼす可能性があるため、転帰の評価に先立って暴露を評価することで、逆因果関係の可能性が低くなった。認知機能の複数の評価により、経時的な認知パフォーマンスの変化を捉えることが可能となり、認知パフォーマンスの一点評価を用いた研究に共通する交絡を減少させた [54]。
5. 結論
本研究の結果から、中年期の牛乳摂取量は、中年期から晩年にかけて認知機能の低下率が高くなることと関連している可能性が示唆された。乳汁摂取と成人の認知パフォーマンスの変化との関連性をよりよく理解するためには、ラクターゼ非持続の有病率が高い人々を含む多民族集団を対象としたさらなる縦断的研究が必要である。牛乳摂取が認知機能の低下率に影響を与える可能性のある他のメカニズムについても調査する必要がある。