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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9309549/
Front Microbiol.2022;13: 952321.
オンライン公開2022年7月11日
概要
イベルメクチンは、COVID-19の治療薬として注目されている抗寄生虫薬である。Streptomyces avermitilisの発酵副産物であるAvermectinというタイプの化合物である。ビフィズス菌はストレプトミセス属と同じ門に属することから、ストレプトミセス属と共生関係にある可能性が示唆されている。ビフィズス菌の減少は、老齢、自己免疫疾患、肥満などのCOVID-19感受性状態において観察される。イベルメクチンは、ストレプトミセス発酵の副産物としてビフィズス菌の餌となり、COVID-19感受性を予防する可能性があると推測される。さらに、Bifidobacteriumは自然免疫を高めることができ、COVID-19をより直接的に保護することができる可能性がある。これらのデータは、イベルメクチンがCOVID-19を予防することを示した私たちの研究および他の研究と一致している。
キーワード マイクロバイオーム、COVID-19、SARS-CoV-2、ビフィズス菌、TNF-α(腫瘍壊死因子a)、ivermectin
はじめに
SARS-CoV-2感染は、過去2年以上にわたって世界に影響を与える世界的な大流行となっている。症状としては、発熱、咳、息切れ、GI問題、肺炎の可能性、そして口腔内の症状など、あまり一般的ではないものがある(Khodavirdipourら、2021a;Sharmaら、2021年)。SARS-CoV-2に対する現在の治療法には、レムデシビル、パックスロビッド、ヒドロキシクロロキン、ヌクレオシドアナログ、抗体、抗生物質、漢方薬、トシリズマブ、抗炎症薬(例:ステロイド)、イベルメクチン(IVM)などがある(Gavriatopoulou et al.、2021)。SAR-CoV-2感染症(Khodavirdipour et al.,2020;Joshi et al.,2021)予防のためのワクチンは広く配布されている。SARS-CoV-2感染検査では、標準的な鼻咽頭検査に加え、CRISPRを用いた方法(Khodavirdipourら、2021c)が使用されたり、提案されたりしている。最近の変異により、SARS-CoV-2感染はより伝染力が強くなり、Khodavirdipourら(2021b)の感染率も高くなってきている。それにもかかわらず、パンデミックは2年以上続いており、可能性のあるすべての治療法についての理解を深めることが不可欠である。
SARS-CoV-2の重症度は、ビフィズス菌の低レベルと関連している(Taoら、2020年;Xuら、2020年;Reinoldら、2021年;Yeohら、2021年;Zuoら、2021年;Hazanら、2022年b)。プロバイオティクスは、SARS-CoV-2の症状を改善するための仮説とテストに成功し(Bozkurt and Quigley,2020;Bozkurt and Bilen,2021;Khaled,2021;Khodavirdipour,2021;Gutiérrez-Castrellón et al,2022;Khodavirdipour et al,2022)、これらはしばしばプレバイオティクスとの使用により強化されている(Markowiak andŚliżewska,2017).そこで、有益な腸内細菌のレベルを高める、すなわちプレバイオティクス効果を有する薬剤を探した。
イベルメクチンがSARS-CoV-2感染症に有効であることを確認
40以上のピアレビューされた研究(表1)が、SARS-CoV-2感染におけるIVMの有効性に関する研究を実証した(Alamら、2020;Khanら、2020;Kishoriaら、2020;Reazら、2020;Abd-Elsamら、2021;Ahmedら、2021;Arsanら、2021;Arefら、2021;Beheraら、.2021;Cadegianiら、2021;Chaccourら、2021;Chahlaら、2021;Chowdhuryら、2021;Elalfyら、2021;Faisalら、2021;Ferreiraら、2021;Hellwig and Maia、2021;Krolewieckiら、2021;Lima-Moralesら、2021;López-Medinaら、2021;Mohanら、。2021;モルゲンシュテルンら、2021;ムカラム、2021;オクムシュら、2021;ポッダーら、2021;ラジターら、2021;ラヴィキルティら、2021;レツクら、2021。2021;Seetら、2021;Shahbaznejadら、2021;Shoumannら、2021;Abbasら、2022;Ascencio-Montielら、2022;Babalolaら、2022。2022;Beltran Gonzalez et al.,2022;Buonfrate et al.,2022;Hazan et al.,2022a;Kerr et al.,2022;Lim et al.,2022;Mayer et al.,2022;Mustafa et al.,2022;Ozer et al.,2022;Reis et al.,2022;Shimizu et al.,2022;Zubair et al,2022)、80%以上がIVM処理で前向きな成果を示していることが確認されている。全体として、IVMは死亡率、換気、回復、クリアランス、病院/ICUへの入院などのアウトカムに60~85%の改善を示している。その効果は、高用量で特に強くなる可能性があり(Krolewieckiら、2021;Buonfrateら、2022;Mayerら、2022)、重度のSARS-CoV-2感染に対して(Beltran Gonzalezら、2022;Hazanら、2022a;Zubairら、2022)、有効量は食品の共投与により非常に影響を受けることを考慮しなければならない(食品医薬品管理庁、2022)。したがって、SARS-CoV-2感染にIVMが理想的に適用されるかどうかではなく、どのように適用されるかを確認することが非常に必要である。
表 1 SARS-CoV-2感染症におけるイベルメクチンの有効性に関する査読済みの研究
# | 研究タイトル | 参考 | 国名 |
1 | 軽症のCOVID-19患者におけるイベルメクチンのウイルス症状の軽減効果について | Abbasら、2022年 | パキスタン |
2 | COVID-19治療におけるイベルメクチンの有効性を評価する臨床試験。無作為化比較試験。 | Abd-Elsalamら、2021年 | エジプト |
3 | COVID-19の治療にイベルメクチンを5日間投与すると、罹患期間が短縮される可能性がある。 | アハメドら、2021年 | バングラデシュ |
4 | COVID-19患者の臨床変化、特徴、および転帰。パキスタン、カラチの三次ケア病院におけるケースシリーズ分析。 | Ahsanら、2021年 | パキスタン |
5 | ダッカの特定三次病院における医療従事者のCOVID-19に対する曝露前予防としてのイベルメクチン-観察研究. | Alamら、2020年 | バングラデシュ |
6 | Ivermectin Mucoadhesive Nanosuspension Nasal Sprayの軽症上気道炎に対する臨床的,生化学的,分子生物学的評価COVID-19. | Arefら、2021年 | エジプト |
7 | イベルメクチンは軽度から中等度のCOVID19に臨床的有用性を示す:ラゴスにおける無作為化対照二重盲検用量反応試験。 | Babalolaら、2022年 | ナイジェリア |
8 | インドにおける医療従事者のSARS-CoV-2感染予防におけるイベルメクチンの役割。マッチドケースコントロール研究。 | ベヘラら、2021年 | インド |
9 | 重症COVID-19患者におけるイベルメクチンとヒドロキシクロロキンの有効性・安全性.無作為化比較試験. | Beltran Gonzalezら、2022年。 | メキシコ |
10 | COVID-19の早期治療のための高用量イベルメクチン(COVER試験):無作為化、二重盲検、多施設、第II相、用量設定、概念実証の臨床試験。 | Buonfrateら、2022年 | イタリア |
11 | 外来でアジスロマイシンとニタゾキサニド、イベルメクチンまたはヒドロキシクロロキンを併用する早期COVID-19療法は、未治療患者の既知の転帰と比較して、COVID-19転帰を有意に改善した。 | Cadegianiら、2021年 | ブラジル |
12 | 非重症COVID-19患者におけるイベルメクチンによる早期治療のウイルス量,症状および体液性応答に対する影響.二重盲検プラセボ対照無作為化パイロット試験。 | Chaccourら、2021年 | スペイン |
13 | アルゼンチンTucumanの医療従事者におけるCOVID-19の曝露前予防としてのイベルメクチンとイオタカラギーナンの集中治療 | Chahlaら、2021年 | アルゼンチン |
14 | COVID-19患者におけるIvermectin-Doxycycline療法とHydroxychloroquine-Azithromycin療法の比較検討. | Chowdhuryら、2021年 | バングラデシュ |
15 | 軽症のCOVID-19のクリアランスに対するNitazoxanide,RibavirinおよびIvermectinと亜鉛サプリメントの併用療法(MANS.NRIZ試験)の効果について。 | Elalfyら、2021年 | エジプト |
17 | COVID-19の入院患者におけるHydroxychloroquineおよびIvermectinの使用成績:単一施設の経験。 | フェレイラら、2021年 | ブラジル |
18 | 重症低酸素症外来COVID-19患者におけるイベルメクチンを用いた多剤併用療法の有効性。 | Hazanら、2022a | 米国 |
19 | COVID-19の予防投与か?イベルメクチンの予防投与に伴い発生率が低下する。 | ヘルウィグ、マイア、2021年 | マルチプル |
20 | COVID-19に使用されたイベルメクチン予防薬。傾向スコアマッチングを用いた223,128人の全市的、前向き、観察的研究。 | Kerrら、2022年 | ブラジル |
21 | イベルメクチン治療がCOVID-19患者の予後を改善する可能性がある。 | カーンら、2020年 | バングラデシュ |
22 | SARS-CoV-2の標準治療に抵抗性の患者におけるヒドロキシコロキンの補助薬としてのイベルメクチン:非盲検無作為化臨床試験の結果 | Kishoriaら、2020 | インド |
23 | COVID-19の成人患者における高用量イベルメクチンの抗ウイルス効果.概念実証のための無作為化試験 | クロレヴィエッキら、2021年 | アルゼンチン |
24 | 軽度から中等度のCOVID-19と併存疾患を有する成人におけるイベルメクチン治療の疾患進行に対する有効性。I-TECH Randomized Clinical Trial(I-TECH無作為化臨床試験)。 | Limら、2022年 | マレーシア |
25 | メキシコTlaxcalaにおける外来COVID-19症例における入院および死亡予防のためのIvermectin,Azithromycin,MontelukastおよびAcetylsalicylic acidから成る多剤併用療法の有効性. | Lima-Moralesら、2021年 | メキシコ |
26 | 成人軽症COVID-19におけるイベルメクチンの症状消失までの時間に対する効果.無作為化臨床試験 | López-Medina et al.,2021 | コロンビア |
27 | COVID-19患者における高用量イベルメクチン使用のためのMEURIプログラムの安全性と有効性。 | メイヤーら、2022年 | アルゼンチン |
28 | 軽度および中等度のCOVID-19(RIVET-COV)におけるイベルメクチンの単回経口投与。単施設での無作為化プラセボ対照試験。 | モハンら、2021年 | インド |
29 | 医療従事者におけるSARS-CoV-2曝露前予防手段としてのイベルメクチン。傾向スコアマッチによるレトロスペクティブ・コホート研究。 | モルゲンシュテルンら、2021年 | ドミニカ共和国 |
30 | イベルメクチンの使用とCOVID-19熱性疾患の期間短縮との関連性. | 2021年、ムカッラム | パキスタン |
31 | パキスタン・パンワクチン州の3つの地区本部病院におけるCOVID-19の入院患者における薬物使用パターン。 | Mustafaら、2022年 | パキスタン |
32 | 重症COVID-19患者に対するイベルメクチン投与の追加による有効性と安全性の評価。 | オクムシュら、2021年 | トルコ |
33 | COVID-19患者におけるIvermectinの有効性と安全性。セーフティネット病院における前向き研究。 | Ozerら、2022年 | 米国 |
34 | イベルメクチンで治療した軽度から中等度のCOVID-19症例の転帰:単施設、非盲検、無作為化比較試験。 | Podderら、2021年 | バングラデシュ |
35 | イベルメクチンの使用は、コロナウイルス感染症の入院患者の死亡率低下と関連する2019. | Rajterら、2021年 | 米国 |
36 | 軽症から中等症のCOVID-19に対する潜在的治療法としてのイベルメクチンの評価.インド東部における二重盲検無作為化プラセボ対照試験. | Ravikirtiら、2021年 | インド |
37 | COVID-19症状の治療に対するイベルメクチンとドキシサイクリンの併用:無作為化試験。 | Reazら、2020年 | バングラデシュ |
38 | COVID-19患者におけるイベルメクチンによる早期治療の効果. | Reis et al.,2022 | マルチプル |
39 | イベルメクチンを投与したCOVID-19患者におけるmiRNA-223-3p,miRNA-2909とサイトカイン発現の関係 | レツクら、2021年 | エジプト |
40 | COVID-19予防のためのヒドロキシクロロキンおよびポビドンヨードの喉スプレーの経口投与がもたらす好影響。非盲検無作為化試験I | Seetら、2021年 | シンガポール |
41 | COVID-19患者におけるイベルメクチンの効果.多施設共同二重盲検無作為化比較臨床試験。 | Shahbaznejadら、2021年 | イラン |
42 | COVID-19の人工呼吸患者において、イベルメクチン投与は、消化器合併症の減少および無呼吸日数の増加と関連している。傾向スコア分析。 | 清水ら、2022年 | 日本 |
43 | エジプトにおけるCOVID-19の潜在的化学予防薬としてのイベルメクチンの使用.無作為化臨床試験。 | Shoumannら、2021年 | エジプト |
44 | イベルメクチンの新型コロナウイルス感染症非重症および重症に対する効果およびその性差について。 | Zubairら、2022年 | パキスタン |
SARS-CoV-2におけるIVMの有効性が実証されたことは無視できない。いつ、どのようにIVMが成功するかについての私たちの理解を深めるための重要なステップは、SARS-CoV-2感染に対するIVMの潜在的なメカニズムをすべて理解することである。本研究の目的は、科学界が検討するための、SARS-CoV-2に対するIVM作用の新しい仮説を記述することである。この仮説はまだ理論的な記述であり、発表された証拠は限られているが、IVMの生体内試験投与によりBifidobacteriumの相対量が増加するというデータを近々発表する予定である。
仮説の背景
IVMの発見は、抗寄生虫剤の分野にブレイクスルー影響を与えたとして、発見から35年後にノーベル賞を受賞した(Molyneux and Ward,2015)。IVMは、寄生虫感染症の治療薬として米国食品医薬品局(FDA)から承認されており、大環状ラクトン類、特にアベルメクチン類と呼ばれるクラスの化合物からできている。アベルメクチンは、ストレプトマイセス・アベルミティリスの菌株の発酵産物として天然に存在する(Laying et al.、2017)。IVMの抗寄生虫剤としての作用機序は確立されているが(Ômura and Crump,2014)、おそらくSARS-CoV-2感染を含むウイルス性感染症に対するその可能性はまだ十分に理解されていない。
ストレプトミセス属は、腸内細菌叢の極めて重要な構成要素であり、プロバイオティクスの一般的な成分であるビフィドバクテリウムと同じ門に属している。ビフィズス菌の存在量は、私たちや他の研究(Taoら、2020;Xuら、2020;Reinoldら、2021;Yeohら、2021;Zuoら、2021;Hazanら、2022b)で見られるように、SARS-CoV-2に感染した被験者では減少することが知られている。私たちは、糞便微生物叢移植前後の臨床経験を通じて、同じ門の特定の細菌が互いの機能を代替できる可能性があることを逸話的に観察してきた。そこで私たちは、ビフィズス菌の損失をストレプトマイセス属が補う可能性があると仮定している。
ビフィドバクテリウム属細菌は、ビフィドシャント、またはフルクトース-6-リン酸ホスホケトラーゼ経路を介してグルコースやフルクトースなどの単糖を分解し、従来の発酵経路よりも多くのATPを生産する微好気性嫌気性細菌である(De Vuyst et al,2014)。また、ビフィドバクテリウム属菌は、その代謝副産物や最終生成物を介して他の腸内細菌に共生し、その結果、酪酸産生を高め、炎症を抑制する(De Vuyst et al.、2014)。ストレプトミセス属も、他の細菌と共生関係にあることが多い(Seipkeら、2012)。したがって、ストレプトマイセス属とビフィドバクテリウム属の共生関係はあり得ることである。
ビフィズス菌量の増加は、ヒトの健康の重要な指標として機能し、抗炎症活性を促進する可能性がある(Arboleya et al.、2016;Hughes et al.、2017;Tao et al.、2020)。これらの同じ障害が重症のSARS-CoV-2感染における重要な危険因子であり、ビフィズス菌の存在量もSARS-CoV-2感染で低いことが示されていることは興味深い(Taoら、2020;Xuら、2020;Reinoldら、2021;Yeohら、2021;Zuoら、2021;Hazanら、2022b)。一般的に多くのビフィドバクテリウム属菌を含むプロバイオティクスは、潜在的に有用なSARS-CoV-2感染予防または治療として提案されている(Bozkurt and Quigley,2020;Conte and Toraldo,2020;Bozkurt and Bilen,2021;Jabczyk et al,2021)。
ビフィズス菌が「自然免疫」を高め、それによってSARS-CoV-2感染作用から保護するメカニズムには、その抗炎症作用が関与していると考えられる(Lim and Shin,2020)。具体的には、ビフィドバクテリウムは、TNF-α(炎症性「マスタースイッチ」、図1A.を参照)およびマクロファージの機能を低下させることにより、Treg応答を増加させ、細胞損傷を低減させる(Hughesら、2017)。ビフィズス菌はまた、抗炎症性サイトカインであるインターロイキン(IL)-10を増加させ、ヘルパーT細胞応答を調節し(Ruizら、2017)、炎症性腸疾患モデルマウスにおいて、ビフィダムとビアマリスは炎症性サイトカインを減らし、腸のバリア保全性を回復させた(すなわち、「リーキーガット」の可能性を減らした)(Ruizら、2017)。つまり、ビフィズス菌は、TNF-αやインターロイキンを介して、炎症を減少させ、免疫力を高めることにつながるのである。さらに、炎症性サイトカインの減少と抗炎症性サイトカインの増加は、SARS-CoV-2感染によるサイトカインストームを否定するのに役立つと考えられる。
図1
IVMはビフィズス菌の複製を促進することで炎症を抑制し、TNF-αの抑制につながることでSARS-CoV-2感染を治療すると仮定している。(A)ビフィズス菌はTNF-αと結合することで炎症を抑制する。(B)パネル(A)の右側の拡大図。IVMは、ビフィズス菌の餌となり得る単糖オレアンドロース部位を含んでおり、それによって複製が増加し、TNF-αの阻害が増加し、炎症が阻害されることを示す。
仮説と評価
ビフィズス菌は、様々な炭素源を食べる従属栄養生物であるが、最も効率的に単糖(オリゴ糖および単糖)を食べる(Rivière et al.、2016)。IVMは、2つのオレアンドローズ(単糖)部位と、1つのアグリコン部位から構成されている(Bartonら、1999;図1B)。天然に存在する可逆的糖転移酵素AveBIは、IVMをこれらの成分に分解したり、これらの成分から組み立てることができる(Zhang et al.,2006)。従って、IVMの分解産物にはビフィズス菌の餌となり、その増殖を促進すると考えられる単糖であるオレアンドローズが含まれている(図1B)。
SARS-CoV-2感染症治療におけるIVMの作用機序は他にもある可能性がある。研究では、IVMがSARS-CoV-2内の多くのタンパク質に対して重要な潜在的結合親和性を有することが分かった(Lehrer and Rheinstein,2020;Saha and Raihan,2021)。したがって、イベルメクチンは、SARS-CoV-2内のスパイクプロテインの受容体結合ドメインとACE2受容体との結合をブロックすることができる(Lehrer and Rheinstein,2020;Saha and Raihan,2021)。このスパイクプロテインとACE2受容体の結合は、ウイルスの侵入に不可欠である。この同じ研究で、IVMは、ウイルスの複製/転写複合体の一部として機能する非構造タンパク質3上のプロテアーゼと結合する能力を持っていることも実証された。この結合により、ウイルスがその酵素活性を利用してユビキチンを除去することが妨げられ、宿主の抗ウイルスインターフェロン応答がウイルスのクリアランスを助けることができる。他のレビューでは、SARS-CoV-2感染におけるIVMの様々な提案されたメカニズムについて論じている(Heidary and Gharebaghi,2020;Rizzo,2020;Kinobe and Owens,2021)。
考察
私たちの研究および他のデータも、おそらくビフィズス菌のこれらの免疫機能を通じて、SARS-CoV-2感染におけるビフィズス菌の保護的役割を支持している。私たちの研究および他の研究(Taoら、2020;Xuら、2020;Reinoldら、2021;Yeohら、2021;Zuoら、2021;Hazanら、2022b)は、腸内マイクロバイオーム、特にビフィズス菌レベルがSARS-CoV-2感染の陽性および重症度に関連することを示す。Taoら(2020)は、腸内細菌叢の組成の変化が、SARS-CoV-2による腸内の炎症性サイトカインの産生に寄与し、サイトカインストームの発生につながる可能性があることを示した。
ビフィドバクテリウムレベルの増加は、炎症レベルとTNF-αの機能を低下させ、それによってSARS-CoV-2感染のサイトカインストームを静めることができる。ビフィズス菌はTNF-αと結合することが示されている(Hughesら、2017;Dyakovら、2020)。この結合により、腸からTNF-αを吸収し、血流で減少させ、最終的には肺などの患部から吸収することになる(「腸-肺軸」;Cervantes and Hong,2017;図1)。
IVMは黄色ブドウ球菌をはじめとするグラム陽性菌に対して抗菌作用を示すことが知られているが、これは別のグラム陽性菌であるビフィドバクテリウムの増殖を促進する可能性と矛盾するように思われるかもしれない。しかし、Lazarenkoら(2012)の研究では、ある種のビフィドバクテリウム属細菌がマウスにおける黄色ブドウ球菌の感染に対して保護作用を示し、黄色ブドウ球菌と拮抗的な関係で作用することが明らかにされている。したがって、IVMとBifidobacteriumはともにS. auereusに対して作用し、IVMがBifidobacteriumに対しても作用する可能性は低いと考えられる。
もしこの提示された仮説が真実であれば、IVM投与のタイミングはサイトカインストームの直前、もしくはその時であるべきである。重症のSARS-CoV-2感染患者は、10-14日目頃に低酸素血症と同時にサイトカインストームを発症し、「第2週クラッシュ」と呼ばれる(Bernstein and Cha,2020;Mehta and Fajgenbaum,2021;”Second-week crash” is time of peril for some patients with COVID-19).IVM併用療法に関する私たちの研究では、患者は通常9日目に低酸素症を呈したため、10日目頃に治療を開始した(症状発現から治療開始までの平均時間は9.2日)。このタイミングで治療を開始した結果、24名の重症低酸素症患者全員が入院することなく回復し、治療に成功した(Hazanら、2022a)。つまり、IVMは通常、SpO2の低下、サイトカインストームの発生、および/または約10-14日目に投与されるべきである。
結論
COVID-19の治療薬としてのIVMの作用機序は、ビフィズス菌の摂食により、サイトカインの働きを抑制し、サイトカインストームをおさえるという仮説がある(図1)。そのため、IVMはサイトカインストームの発生時に投与することが望ましいとされている。