Microbes and Monoamines: Potential Neuropsychiatric Consequences of Dysbiosis

 

進化の観点から見ると、世代を超えて確実に伝達される腸内細菌の遺伝子は、私たち自身の遺伝子とほぼ同じくらい、ヒト生物の一部である。重要な「継承種」の絶滅につながるマイクロバイオームの崩壊は、何千年にもわたって祖先に存在してきた代謝経路を個体から奪う可能性がある。これらの代謝経路の中には、正常な脳機能に不可欠な血液脳関門を通過する代謝産物の生成を含む、必須の合成や毒素クリアランスのプロセスをサポートするものがある。ここでは、内因性ベンゾジアゼピン合成、クエイン/クオシンの産生、食事性水銀の排泄という3つの経路について議論する。それらの中で、これらの経路は、自閉症、うつ病、不安、統合失調症を含む神経発達と精神疾患の状態の広い範囲に関連するシステムに影響を与える可能性がある。

垂直伝達。哺乳類の優位性

腸内マイクロバイオーム（用語集参照）が人間の健康全般に与える影響についての認識が高まっていることから、この影響が精神医学的な健康にも及ぶ可能性への関心が高まっている [1-3]。腸内マイクロバイオームには、代謝、消化管、精神疾患の状態の間に観察されている相関関係のメカニズムを説明するための膨大なパスウェイのライブラリーが存在している[4,5]。さらに、ゲノムと比較して、マイクロバイオームは改変可能な性質を持っていることから、治療上の大きな可能性を示唆している。

千年紀に入って間もなく、哺乳類の乳には消化管（GI）の生きた微生物が含まれており、免疫系の樹状細胞によって選択され、子孫の腸をコロニー化するために意図的に伝達されていることが発見された。これは、潜在的な病原体による植民地化を防ぐだけでなく、それはまた、成人期にそれらを伴うことができる遺伝子の拡張ライブラリとして考えられるかもしれないものへのアクセスを子孫に提供し、その後の世代に引き継がれる[6-8]。成体のマイクロバイオームは食生活、ライフスタイル、環境によって大きく形作られているが、垂直伝播のためのこの能力は、哺乳類とその腸内微生物の間の共生は、以前に疑われていたよりもはるかに根本的なものである可能性があることを示唆している。

私たちの進化の歴史の多くの間、ほとんどの哺乳類は、乳児期以降、世代を超えて受け継がれた特定の微生物遺伝子を備えている。このように、身体は、健全な神経精神医学の発達と機能に不可欠な分子経路のために、それらに依存しているのかもしれない。実際、進化は、垂直伝播した微生物が、水平遺伝子導入（HGT）を介して、宿主のフィットネスを向上させる形質を開発したり、獲得したりすることを促進すると予想されている。このような形質は、微生物の生存率を向上させる。
一方、宿主の体力に有害な形質は、長期的には負の選択圧力となる。この点では、共生微生物の遺伝子は私たち自身の遺伝子とよく似ており、ホロビオンは進化における選択の単位と考えるべきだと主張する人もいる[9]。この点では、免疫系は一種のエピジェネティック・レギュレーターとして機能し、微生物遺伝子の伝達、発現、消音を調整しているとする説もある[10]。しかし、個人の生理学との関連性を超えて、信頼性の高い世代間伝達は、哺乳類の微生物群集全体としての進化を可能にしており、多くの点で、古代の生態系に特徴的な複雑な相互依存性、冗長性、競合関係を示しているように見える[11]。

信頼性の高い垂直伝播の実際的な意味合いは、哺乳類とその腸内微生物との間の共生は、顔面性というよりもむしろ義務的なものであるように思われること、そして腸内細菌の異常は宿主にとって深刻な結果をもたらす可能性があることである：マイクロバイオームの個体数が極端に変化すると、何千年も前から彼らの祖先の誰にでも存在していて、環境から獲得する可能性が低い高度に専門化された微生物が個体から離れてしまう可能性がある。多くの重要な機能経路には冗長性が予想されるが、生態系への摂動の結果、他の生物による競合的な抑制や絶滅の影響を受けやすい特定の微生物種に特有のものもある。抗生物質の使用は、例えば、特に生後早期または母親の側（授乳前または授乳中）では、植物学的および機能的メタボロームレベルの両方で、子孫のマイクロバイオームの組成に長期的な変化を引き起こすことが示されている [12,13]。さらに、抗生物質耐性の発達は、マイクロバイオームを、進化的にはそれ自体は適合しているが、ホロビオンの適合性には寄与しない少数の分類群によって支配する方向に偏らせる可能性がある（生態学における侵略種のようなもの）。

腸-脳軸の結節点としてのマイクロバイオームは、精力的な研究が行われているテーマであり、すでに大きな進展が見られている。これらの研究では、例えば、腸内のニューロンを直接刺激することによる神経行動学的効果に加えて、炎症プロセスの調節や短鎖脂肪酸の産生を介した腸壁の完全性の維持におけるマイクロバイオームの役割に焦点が当てられている[14-17]。この論文では、消化管からの神経毒金属のクリアランスや、正常な神経伝達物質合成に不可欠と思われる血液脳関門通過分子の生成など、いくつかの有望ではあるが未調査であるマイクロバイオームの機能について論じる（図1,主要図）。これらの機能が障害されると、不安、うつ病、精神分裂病などの病因不明の精神疾患や、神経発達障害や神経変性疾患に類似した症状が現れる可能性があると考えられる。

用語集

5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）：必須アミノ酸Trpと神経伝達物質5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT、セロトニン）の中間体。5-HTPはトリプトファンヒドロキシラーゼという酵素によってTrpから合成され、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼによって5-HTに変換される。ビオプテリン：一酸化窒素合成酵素（NOS）と芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素として機能する分子のコア構造。完全に還元された形であるテトラヒドロビオプテリンは、これらの酵素で使用できる唯一の種類である。しかし、ジヒドロビオプテリンは、競合阻害剤として作用し、NOSとの結合を解除する。また、ネオプテリンやセピアプテリンのような、さらに修飾されたビオプテリンも、体内で重要な役割を果たしている可能性がある。

樹状細胞：抗原を提示する免疫細胞であり、授乳中の哺乳動物の消化管から乳房に特定の腸内微生物を運び、乳汁中に沈着させて初乳やミルク中の子孫に与えるためのシャトルの役割を果たす。これらの細胞がどのようにして伝達する微生物を選択するのかはまだよくわかっていないが、ゲノムからの情報を利用して微生物の表面タンパク質を認識することが関係していると考えられている。

腸内菌共生バランス失調（Dysbiosis）：分類の多様性の低下や病原種の異常な有病率によって特徴づけられる、マイクロバイオームのバランスの崩れや不調の状態。

GABA（ギャバ）：脳の主要な抑制性神経伝達物質。ベンゾジアゼピン系および機能的に類似したクラスのバルビツール酸塩は、GABA作動系のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用し、ニューロンの発火を抑制する分子の有効性を高める。
ホロビオン：共生生物の集合体、つまり、異なる種の生物が互いに、そしてひいては自分自身の適合性を高めるために一緒に行動すること。

水平遺伝子導入（HGT）。HGTでは、ある生物が他の生物の遺伝子を取得する。それは微生物の間で一般的であり、それらの進化のキードライバーである。m-チロシン：水酸基が4位ではなく3位にあるTyrの位置異性体。Pheの非酵素的酸化によって、または微生物の酵素によって生成される。マイクロバイオーム（Microbiome）：物理的空間または生態学的ニッチに生息する細菌、真菌、古細菌の共同体の総称。別の言い方をすれば、これらの微生物が持つ遺伝子の集合体を指す。文脈では、ヒトの腸内マイクロバイオームを指し、約1000種の種と体の細胞数と同じくらいの数の細胞からなる。ケウイン：7-(((4,5-シス-ジヒドロキシ-2-シクロペンテン-1-イル)アミノ)メチル)-7-デアザグアニン。ケウインはグアニン由来の核酸塩基で、ある種のtRNAのアンチコドンに存在する。

分類群（複数形質や共通の遺伝子によって定義される生物の亜分類またはグループ、例えば、種、系統、品種。タクソン」という用語は、微生物学の議論では「種」よりも「種」の方が好まれることが多い。

重金属の除去

水銀（Hg）や鉛（Pb）などの重金属は、様々な食品に微量濃度で含まれており、神経発達や認知機能の健康に深刻な悪影響を及ぼす可能性がある[18-20]。これらの金属は一般に生物蓄積性であるが、摂取した重金属が体内に保持される割合、およびその後の影響は、いくつかの要因に依存する：例えば、有機および無機のHgは、吸収および沈着の動態が著しく異なる[21]。

哺乳類の腸内マイクロバイオームの構成は、驚くべき程度に、食餌性Hgを排泄する能力を決定する要因の一つである。神経毒性の高い化合物であるメチル水銀（MeHg）を食べさせられたマウスは、通常、摂取した量のほんの一部を保持しているにすぎない。しかし、経口抗生物質で前処理したマウスでは、6日目までに摂取したHgの0～6%しか排泄されなかった：つまり、食事に関係なく、摂取したHgのほとんどすべてが体内に保持されていた[22]。微生物がHgの排泄を調節する手段はまだ不明であるが、Rowlandら[22]は、微生物によるMeHgの脱メチル化が、金属を組織内での溶解性を低下させた無機物に変換することで役割を果たしている可能性を示唆している。

より広範な金属除去に関連するもう一つの可能性のあるメカニズムは、細胞外環境から鉄を除去するためにバクテリアが使用する分子であるシデロフォアの微生物生産を伴う[23]。このような分子の多くは、カドミウム（Cd)水銀（Hg)クロム（Cr)ヒ素（As)鉛（Pb）など、鉄以外の金属をトラップして不溶性の複合体を形成することができる[24]。この隔離隔離により、微生物とその宿主の両方が金属の有害な影響から保護され、安全に排泄されるようになる [24,25]。ヒトにおけるHgの排泄半減期はげっ歯類のそれとは大きく異なるが [26]、最近の研究では、基礎となるメカニズムが同様にマイクロバイオームに依存していることが示唆されている [27]。

抗生物質の使用と重金属保持の関係は、農業から医療に至るまでの領域で健康に影響を及ぼす可能性がある。抗生物質治療のコース終了後、マイクロバイオームは理想的にはほぼベースラインに近い状態に戻り、そこではHgの排泄に責任を持つ代謝経路を提供することができる。しかし、栄養素を独占し、それを発現する生物の再生を阻止する抗生物質耐性種に乗っ取られた場合のように、これらの分子経路が破壊されたり、抑制されたりする状況を想定することができる。極端なケースでは、この抑制は、哺乳類の食事中のHgや、場合によっては他の重金属を排泄する能力を永久的に損なう可能性がある。

Hgは、最もよく研究され、広く消費されている重金属の一つであり、魚介類にはMeHgとして含まれている。MeHgは高レベルの捕食魚に特に高濃度で見られるが、他の食品や飲料水にも微量濃度で見られる[28]。環境中のMeHgの存在は、主に産業廃棄物の排出と化石燃料汚染によるものである[29]。MeHgには複数の毒性メカニズムがあるが、MeHgはチオール含有アミノ酸に存在するスルフヒドリル基に結合することができる。これらの基は、金属酵素のコンビナートを調整し、体全体でタンパク質の適切なフォールディングを確保する上で重要な機能基である。その結果、Hgは、鉄（Fe)亜鉛（Zn)銅（Cu)セレン（Se）の輸送と利用を含む様々なプロセスを妨害する[30-32]。これらの金属の様々な機能は、ここで議論するには数が多すぎるが、すべて神経伝達物質の代謝および抗酸化酵素活性において重要な役割を果たしており、Hgによるそれらの置換は、酸化ストレスの著しい増加を細胞にもたらす。

ほとんどのヒトの研究では急性毒性が調査されているが、精神医学的症状は広範囲にわたっているようで、抑うつ行動、自制心の喪失、恥ずかしさ、過敏性、不眠症、記憶障害、さらに特徴的な震え、四肢の感覚喪失、および微細な運動制御の障害などの神経学的症状が含まれることが示唆されている[33]。Hgを含む金属の代謝の変化は、アルツハイマー病や自閉症スペクトラム障害（自閉症スペクトラム障害）[34,35]を含むいくつかの精神疾患や神経変性疾患で観察されており、一部では、金属動態の調節障害がこれらの条件に関連した症状の多くを引き起こす可能性があるという仮説が立てられている[35,36]。研究では、自閉症スペクトラム障害の発症の原因因子として、例えばワクチンの防腐剤チオマーサルのような形でのHgへの曝露の増加は除外されていることを強調することが重要である[37]。しかし、曝露レベルにかかわらず、Hg排泄動態の変化が役割を果たしている可能性については、比較的ほとんど考慮されていないようである。自閉症スペクトラム障害と生物学的異常との関連が実証されていることを考えると[38]、この経路は自閉症スペクトラム障害患者の組織内の異常な重金属濃度を説明する有力な候補であるように思われる。しかし、いずれの場合も、重金属代謝の変化が自閉症スペクトラム障害の包括的な説明になるとは考えにくいことに言及しておく必要がある。自閉症スペクトラム障害は、遺伝的素因や環境的誘因が関与していることが多く、病因的にはかなりの異質性を持つ多因子疾患のようである。

エンドゼピン合成

ベンゾジアゼピンはGABA受容体機能の正のアロステリックモジュレーターとして作用する抗不安薬であり、GABA受容体の塩化物チャネルを介してイオンフラックスを増加させることにより、脳の主要な抑制性神経伝達物質の効力を増幅させ[39]、それによりニューロンを過分極化し、発火を抑制する。GABA作動性神経伝達の障害は不安障害およびうつ病で観察されており[40]、この相関関係は不安障害の著名な精神薬理学的仮説の中心的な考え方を形成している：GABA受容体の活性化の低下は、体性ストレスおよび過去または未来の出来事に対する心配に関連する神経回路の活動を鎮めることができないことにつながる。この制御できない興奮性は、不安やうつ病に特徴的なマンネリ化した思考や行動のパターンに寄与していると仮説されている。

ベンゾジアゼピン系薬剤が発見されてからかなり後に、合成ジアゼパムと化学的に同一の化合物を含むベンゾジアゼピン受容体の内因性リガンドが哺乳類の脳組織で特徴づけられた[41]。哺乳類には、ジアゼパムや類似化合物の合成を可能にする有機塩素化学を実行するための酵素機械がないためである[42]。

この特異性を生体内で調査した結果、ある種の腸内微生物が、宿主動物によって活性型に変換される前駆体の産生を介して、これらの低分子エンドゼピンの中枢神経系濃度を調節していることが発見された[42]。その後、ヒト微生物に共通する複数の菌種がベンゾジアゼピンのコア構造を持つ化合物を合成していることが明らかになり[43]、塩素化有機分子の生産を可能にするハロゲナーゼ酵素が細菌にも共通して存在することが明らかになった[44]。

これらのエンドゼピン修飾微生物を特徴づける研究は、肝性脳症に見られるエンドゼピンの病理学的な「過剰」に焦点を当てたものであった：エンドゼピンモデルは、肝機能が脳内のGABA作動系に及ぼす影響を整然と説明していた[45]。しかしながら、この発見の1つの側面は見落とされていたように思われるが、エンドゼピンの前駆体を供給する、あるいは中枢神経系のエンドゼピンレベルを調節する生物の抑制または絶滅の結果として、エンドゼピンの病理学的な「欠損」の可能性である。

社会不安および全般性不安障害はともに、再発性、侵入性、および病理学的に強い心理的ストレスによって特徴づけられ、不安刺激によってもたらされる真の脅威とは不釣り合いである。一時的には、外因性ベンゾジアゼピンはこれらの障害の症状の緩和に非常に有効であるが、慢性的な投与では忍容性、依存性、および中止時のリバウンド効果を引き起こす可能性がある [46]。不安障害におけるGABA作動性神経伝達の明らかな関与 [39] およびその治療におけるベンゾジアゼピンの有効性を考えると、これらの障害のいくつかの症例がエンドゼピンの欠乏に起因している可能性があるという見通しは、さらなる調査に値するようである。不安障害とGI障害との間には確立された相関関係があり[47]、不安の中にはバイオシスの症状による心理的負担が原因である可能性もあるが、多くの症例ではより微妙なメカニズムが関与している可能性が高い。

不安障害が本当に微生物学的に調節されたエンドゼピンの欠乏に起因するものであるならば、人の適切なGABA作動性機能を回復させ、マイクロバイオームの合理的な修正を介して症状を緩和することが可能であるかもしれない。

‘ビタミンQ’ ケウイン生合成とテトラヒドロビオプテリン

ケウインは、微生物とその宿主の間の共生のダイナミズムを象徴する修飾核酸塩基である。GI管から回収され、ヌクレオシド形態のクレオシンとして特定のtRNAのアンチコドンに組み込まれ、mRNAのペプチド、酵素、タンパク質への正確な翻訳を促進する[48]。恒常性維持のために重要であるが、体内では生成されないため、ケウインはビタミンとして特徴づけられる可能性がある。胚芽を持たない動物での研究は、ケウインの欠乏がテトラヒドロビオプテリン (BH4) [49]、重要な神経伝達物質の合成における補酵素の濃度を減少させることを明らかにしている。以下で議論されるように、ヒトにおけるそのような欠乏は、理論的には、既知の精神疾患に似ていると期待されるだろう、その病因はまだ十分に理解されていない。

通常の状況下では、ケウインは、主に腸内マイクロバイオーム[48]によって供給される。それは食事から得ることができるが、濃度は一般的に小さく、食品源全体で非常に可変性がある [50]。結果として、平均的な食事は、マイクロバイオーム（ボックス1）の生産の不足を補うために十分なケウインを提供するかどうかは不明である。さらに、tRNAへのクワイオシンの組み込みは、食事要因に依存しているように見える[51]と、2-置換リン-ベンゾグアニン[52]のような特定の化合物によって阻害されることができる。マイクロバイオーム（例えば、真菌類）における他のケウイン消去生物の存在は、ケウインの動態をさらに複雑にしている;そのような生物は、宿主が分子へのアクセスを拒否して、自分自身の使用のために利用可能なケウインのかなりの部分を隔離するかもしれない。

生体内でのケウイン枯渇の効果は異常である: 食餌のケウインを奪われた生殖細胞を持たないマウスは、生殖細胞を持たないマウスの典型的なものを超えて異常を表示しないが、彼らの食事からアミノ酸Tyrの除去は、通常、酵素フェニルアラニン水酸化酵素（PAH）によってTyrに変換することができる食事Pheの存在にもかかわらず、数週間以内に急速に悪化し、死に至る結果となる[53]。このことは、多くの代謝プロセスのために派遣可能であるが、キューオシンtRNA修飾は、PAHによるTyrの生合成に不可欠であることを示唆している。

PAHの活性低下の原因は、酵素の補酵素であるBH4をその活性化された還元状態に維持することができないこととして同定されている：ケウイン枯渇プロトコルを受けたマウスは、BH4の濃度が低下し、その酸化生成物であるジヒドロビオプテリン（BH2）の濃度が上昇している[49]。正確には、どのようにしてこの比率が低下するのかは知られていないが、抗酸化酵素の翻訳障害が関与している可能性がある[54]。

BH4 は、PAH [55] に加え、トリプトファン水酸化酵素（TPH）やチロシン水酸化酵素（TH）を含む芳香族アミノ酸水酸化酵素（AAAH）ファミリー全体の機能に不可欠である。それぞれの水酸化反応を行う際に、これらの酵素のそれぞれがBH4を酸化して、再利用する前に酵素的に還元されなければならない準安定型のBH2にする（図2）。このオピニオン記事の焦点はバイオシスの潜在的な精神医学的影響にあるが、一酸化窒素合成酵素（NOS）のすべてのアイソフォームもBH4を補酵素として使用していることは興味深いことである（ただし、BH4を酸化することはない）[56]。NOSは、免疫系、心血管系、神経系の適切な機能に不可欠なガスである一酸化窒素を生成する。

ヒトにおける BH4 の利用可能性が制限されていると、BH4 の産生または維持に障害をもたらす遺伝的障害[57]に見られるような病理学的結果が知られており、そのような障害がない人でも認知、感情、知覚の異常につながることが予想される。例えば、BH4の欠乏は統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方を引き起こす有力な候補として同定されている[58,59]。モノアミン神経伝達物質合成におけるAAAH酵素の重要性を考えると（図2)特にそれらが既知の精神疾患の特徴と平行している場合には、クワイン関連であるかどうかに関わらず、BH4欠損の潜在的な転帰を考慮する価値がある（Box 2）。

ボックス1．食事だけで十分な量のケウインを得ることの可能性を推定する

我々は、Marks and Farkas [53]によって示された量に比例した摂取量がQ枯渇の劇症的影響を逆転させるという仮定に基づいて、以下のようなケウイン（Q）摂取量の推定値を作成した。明らかに、これらの推定値とヒトへの関連性を立証するためには、スケーラビリティ、種間差などの問題をさらに調査する必要がある。

TyrとQの両方を欠失させた無菌マウスは重篤な健康被害を受け、短期間で死亡する（本文参照）。Tyrが不足しているということは、原則としてマウスはTyrに変換できるはずのPheが食事に含まれているにもかかわらず、致命的なことである。注目すべきは、化学的に合成されたQを0.1mMの濃度で食事に導入することで、これらの悪影響の出現を防ぐことができ、Qは十分な量のTyrの生産に不可欠であることを示唆している。

我々はまず、生殖細胞を持たないマウスの1日の食事ケウイン必要量（上限）を計算する。成虫オスのスイスウェブスターマウスの体重は約40g（0.04kg）で、自由食を与えた場合、1日あたり約7mlの流動食を消費する。Qの分子量は277.28 g/molである。したがって、Qの0.1 mMは次のようになる。

このケウインの摂取量を満たすために必要ないくつかの食事シナリオを説明するために、Fergusら[48]によると、ケウイン濃度が最も高い3つの一般的な食品に焦点を当てる。具体的には、熟したココナッツ水が一般的な食品の中で最も既知のケウイン濃度が高く（87～530 ng/ml)2位は小麦胚芽で190 ng/g、3位はトマトで21 ng/gとなっている。

ココナッツウォーターの場合、1日の摂取量は0:34mg Q

1日あたりの熟したココナッツ水0:6421リットルを1/4にする。

小麦胚芽の場合、1日の消費量は0:34mg Q

1日あたり1:79kgofの小麦胚芽を1/4にする　190 ng=g

そして、トマトの場合、1日の消費量は0:34mg Q日

NG 1日16：2kgのトマトを1日16：2kg21 g

これは上限ではあるが、一般的な食品中のQの濃度が比較的低いことから、マイクロバイオームからの半内因性ケウインの欠乏が欠乏につながる可能性があることが示唆されている。

PAHは摂取したPheをTyrに変換し、その過程でBH4を酸化する。PAHがなければ、Pheは体内で有毒濃度に達する可能性があり、フェニルケトン尿症として知られている状態である[60]。フェニルケトン尿症の症状は、大部分が大型中性アミノ酸トランスポーターのPheの競合阻害によって引き起こされているようである。

バリア[61]。しかし、そのメカニズムの完全な理解はこれからであろう;PAHが存在しない場合、Pheはm-チロシンやフェネチルアミンなどの非定型化合物に代謝され、中枢神経系および末梢神経系の両方で複雑で潜在的に劇症的な影響を及ぼす可能性がある[60,62,63]。

メカニズムにかかわらず、未治療のフェニルケトン尿症の神経精神症状はよく特徴づけられており、偏執的なイデオロギー、不安、自閉、実行機能障害、精神病、および発作の素因を含むことがある[60,64]。同様の症状は、うつ病、自閉症、統合失調症、およびその他の障害においても、程度の差こそあれ現れている [65-69]。同様に 2014年に実施された大規模研究では、統合失調症患者でPheが有意に上昇していることが報告されている[70]。

チロシンヒドロキシラーゼ

中枢神経系では、THはBH4をBH2に酸化して機能を発揮するが、カテコラミン系神経伝達物質であるドーパミンとノルエピネフリンの合成の第三段階になる。これらの神経伝達物質は、警戒心や気配り、快楽の追求、記憶、報酬予測など、さまざまな認知・情動プロセスに不可欠である。したがって、THの活動が最適でない場合は、無気力、無気力、感情の平板化、注意欠陥、学習障害として現れ、これらはすべて統合失調症や、ある程度はうつ病や双極性障害、注意欠陥障害と関連していると予想される[69]。ドーパミン作動性ニューロンの機能不全と死はパーキンソン病でも強く示唆されており[71]、ノルエピネフリンの不足はアルツハイマー病の病態における重要なメディエーターとして提案されている;ノルエピネフリンはアミロイドβのミクログリアのファゴサイトーシスを促進し、神経炎症を抑制する上で重要な役割を果たしている[72]。

トリプトファンヒドロキシラーゼ

TPH は、それも動作するために BH4 を必要とし、したがって、ケウインの利用可能性に依存することが期待されるかもしれないことを TH と PAH に構造と機能で十分に類似している。TPH はまた、モノアミン神経伝達物質の合成における律速段階でもあり、食事中の Trp を 5-ヒドロキシトリプトファン (5-HTP) に変換し、それを 5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT, セロトニン) に脱炭酸することができる。気分調節における5-HTの役割は、一般的に示唆されているほど単純ではないかもしれないが [73]、5-HTは感情と認知に強力な影響を及ぼし、TPHの機能の障害は、したがって、両方に悪影響を及ぼすことが予想される [1]。5-HTの不足は、うつ病の古典的な「神経伝達物質の不均衡」モデルの中心であり、うつ病の治療におけるセロトニン作動性医薬品のわずかな有効性によって裏付けられている[74]。

脳内の5-HTの機能は、メラトニンの前駆体としての役割が見落とされがちであるが、TPH活性に影響を与えるほどのBH4が著しく不足すると、メラトニン合成が障害され、睡眠の質が低下する可能性がある。睡眠の乱れは、すべての身体的、認知的、感情的な領域、特に記憶の統合と想起において、多くの否定的な結果と関連している[76,77]。メラトニン合成と睡眠の異常は、統合失調症[78]、自閉症[79]、うつ病[80]、アルツハイマー病[81]、およびパーキンソン病[82]で指摘されている。

Pheとその非定型代謝物の場合と同様に、5-HTPに変換されないTrpは、臨床的に重要となる可能性のある分子、キヌレニンに代謝される可能性がある。

キヌレニンには、キノリン酸（QUIN）とキヌレニン酸（KYNA）という2つの注目すべき代謝物がある。QUINは、NMDA受容体での興奮毒性、グルタミン酸シグナルの調節障害、鉄の存在下での活性酸素種の形成など、神経毒性の複数のメカニズムが実証されている化合物である[83]。過剰なQUINは大うつ病性障害や自殺傾向と関連している：特に自殺未遂者は脳脊髄液中のQUIN濃度が通常の2倍以上である[84]。

QUINは、キヌレニン経路の中間体であるアミノカルボキシムクオン酸セミアリアルデヒド（ACMS）から自然に生成されるが、関連する脱炭酸酵素（ACMSD）の活性が、利用可能なACMSを神経保護代謝物であるピコリン酸に変換するのに不十分な場合には、その活性が低下する。QUINとピコリン酸の比率は、自殺傾向の最も強い既知の予測因子の一つであることが証明されている[85]。不思議なことに、フタル酸エステルは、食品中の汚染物質としてユビキタスに存在する可塑化化合物である[86]が、ACMSDの活性を阻害し、生体内でのQUINの産生を増強する[87]ことから、一部の個人の自殺傾向の病因において、食事、微生物学、遺伝学、環境毒素曝露の間の多因子相互作用の可能性を示唆している。

あるいは、キヌレニンは中枢神経系のキヌレニンアミノトランスフェラーゼ酵素によって形質転換され、NMDA受容体のグリシン部位でアンタゴニストとして機能する化合物であるKYNAを形成することができる[88]。KYNAがQUINによるダメージを改善する可能性のおかげで神経保護的であることはしばしば文献では当然のこととされているが、ケタミンやフェンシクリジンのような薬理学的に類似した化合物は、解離性障害、統合失調症、および不安、抑うつ、双極性障害のいくつかの症例で見られる症状に類似した妄想、幻覚、および脱人格化感覚を誘発することが知られている[89]ことに留意すべきである。KYNAの高濃度は統合失調症患者で繰り返し観察されており[90]、KYNAの存在がこの障害の「陽性」症状の一つの説明として提案されている[91,92]。

KYNAや他のNMDAアンタゴニストは中脳のドーパミン作動性ニューロンの発火パターンを変化させ、黒質実質野と腹側区分野の発火速度を増加させる [93,94]。ドーパミン作動のこの変化は、抗精神病薬クロザピンによって抑制されるため、NMDAアンタゴニストの精神催眠作用の鍵を握っている可能性がある[95]。

これらの考察をまとめると、BH4の調節障害は統合失調症の「ドーパミンパラドックス」、すなわち、患者はドーパミン作動系の過活動と過活動の両方に特徴的な症状を呈する傾向があるということを、分かりやすく解決できるのではないかと考えられる。一方、TPHの活性が低下すると、KYNAの中枢神経系への産生が増加し、特定のドパミン経路を活性化し、抗精神病薬として一般的に使用されているドパミン受容体拮抗薬によって逆効果となる可能性がある。

キヌレニンは容易に血液脳関門を通過するが、KYNAとQUINはそうではないことに注意することが重要である[96]。このことから、体力が精神医学的健康に及ぼすプラスの影響を部分的に説明するためのエレガントなメカニズムを見つけることができる。運動は（タンパク質PGC-1aを介して）末梢キヌレニンアミノトランスフェラーゼの発現を増加させ、それによってキヌレニンが血液脳関門を通過する前にKYNAへの変換を促進し、QUINの神経毒性効果[97]やKYNAの潜在的な精神酔い効果から保護する。

顕著な質問

マイクロバイオームの構成は、中枢神経系のエンドゼピン濃度だけでなく、Hgの保持/放出のダイナミックスを調節することが実証されている。どのような微生物がこれらの効果に責任があるのであろうか？

細菌の代謝物ケウインは、モノアミン神経伝達物質の合成のために重要である酵素の正常な機能のために必要である。どのような微生物分類群がケウインの救済可能な量を生産するか? 隔離によって、例えば、queuineの速度論を妨害する可能性がある他の分類群はあるか?

いくつかの精神疾患、神経変性疾患、神経発達障害は、バイオシスにリンクされている。これらの障害を持つ患者は、BH2とBH4の比率に異常を示すのであろうか、そして/または、ケウイン修飾tRNAの欠乏を示すのであろうか？

マイクロバイオームの構成に影響を与える運動や食生活の変化は、不安やうつ病などの障害の治療に有効であることが示されている。健康な人からマイクロバイオーム全体（または選択された分類群）を移植するなど、他の方法でマイクロバイオームを改変しても同様の効果が得られるのであろうか？

おわりに

腸内マイクロバイオームは、創傷治癒から内分泌系に至るまで、あらゆるものに影響を与える可能性を持つ医学の中で、主に未知のフロンティアを表している[98,99]。それは、Hgなどの多くの環境毒素に対する防御の私たちの最初の行として機能し、それは精神的な健康のために重要であるように見える代謝産物の生成のための “社内の “工場として機能し、我々はそうでなければ十分な量で食事から合成したり、取得することができないだろう。

現代の精神疾患の根本にある複雑な生化学の多くはまだ解明されていない、とそれはゲノム、マイクロバイオーム、環境（顕著な質問を参照してほしい）の間の相互作用が関与している可能性がある。ゲノムは大部分が不変であり、飲料水に含まれる重金属などの環境因子は場合によっては個人の手に負えないものであるが、マイクロバイオームはその可鍛性という点で有望なものであり、食事療法、抗菌薬、糞便微生物叢移植を含むプロバイオティクス療法によって修正可能である。ほんの数年前までは、これらのうち最後のものを精神疾患の潜在的な治療法として提案するということは、とんでもないことのように思えたかもしれない。しかし、マイクロバイオームの垂直伝播能力は、その中のいくつかの生物が、人間の健康に不可欠な高度に専門化されたユニークな機能を果たす可能性があることを示唆している。このことは、マイクロバイオーム内の多様な種を完全に培養することが困難であることと相まって、健康な人からマイクロバイオーム全体を移植することが、明らかに安全性が高く、いくつかの疾患である腸内菌共生バランス失調の治癒に有効であることを考えると、精神疾患、神経発達障害、神経変性疾患の治療において検討する価値のある手段である可能性を示唆している[100]。

このような粗野なアプローチや腸内細菌叢を標的とした他の介入の潜在的な有効性にもかかわらず、マイクロバイオームの明白な期待を完全に実現するためには、メカニズムの理解が必要である。そのため、この意見書が、さらなる調査に値するかもしれないいくつかの具体的な経路についての認識を高め、おそらく精神的健康に不可欠な追加の、同様に微生物に依存したプロセスについての検討を刺激してくれたことを期待している。