Contents

Metabolic profiling distinguishes three subtypes of Alzheimer’s disease

Metabolic profiling distinguishes three subtypes of Alzheimer’s disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4586104/

デール・E・ブレデセン1、2

www.apollohealthco.com/the-six-types-of-alzheimers-disease/

要旨

アルツハイマー病の原因は不明確であり、真に有効な治療法は存在しない。しかし、複数の研究により、インスリン抵抗性、ホルモン異常、高ホモシステイン血症などの代謝異常が示唆されている。総合的な方法で代謝パラメータを最適化することで、症状のある人でも無症状の人でも認知機能の改善が得られている。

したがって、認知症患者の標準的な検査室評価を拡大することは、認知症患者の認知機能の改善につながる可能性がある。ここでは、代謝プロファイリングによってアルツハイマー病のサブタイプが3つ明らかになったことを報告する。

1つ目は炎症性で、hs-CRPやグロブリン：アルブミン比などのマーカーが上昇するタイプである。

第二のタイプは非炎症性で、これらのマーカーは上昇しないが、その他の代謝異常が認められる。

第三のタイプは、比較的若年者に発症し、典型的なアルツハイマー病の初期分布を超えて大脳皮質に広く分布し、初期の非炎症性の特徴であるカルスカル障害や失語症を特徴とし、しばしば誤診されたり、非定型アルツハイマー病と分類されたりしている。

インスリン抵抗性、慢性炎症、ADAM10タンパク質分解活性、ホルモンシグナル伝達など、アルツハイマー病に関連する代謝過程に亜鉛が関与していることを考えると、本症候群は代謝、遺伝、エピジェネティックな特徴を持つアルツハイマー病であることが示唆される。

キーワード

炎症、神経変性、認知、インスリン抵抗性、バイオマーカー、認知症、カルスカル障害

はじめに

アルツハイマー病は、500万人以上のアメリカ人がこの病気に苦しんでいると推定され、最近の研究では、ADは現在、心血管疾患と新生物に次ぐ第3の主要な死因となっていることを示している、大きな医療問題を表している[1]。ADの原因は未だ不明であり、現在のところ真に有効な治療法はない。

しかし、蓄積されたデータから、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、慢性炎症、低ビタミンD、ホルモン欠乏、高ホモシステイン血症などの代謝異常が重要な寄与をしていることが示唆されている[2]。

にもかかわらず、認知機能低下患者の臨床評価のほとんどには、広範な代謝評価やゲノム評価は含まれていない。さらに、アミロイドPETイメージングや間接的に脳脊髄液プロフィールでアミロイドβ蓄積の証拠がある患者では、ADの予後が悪いと認識されていることから、ホルモン状態、栄養状態、毒性状態、金属状態、消化管透過性、または医療システムが “非標準 “と認識している他の検査室評価の広範な評価を実施する動機付けはほとんどなかった。

しかしながら、最近のFINGER研究 [3] のような研究は、代謝因子が、少なくとも病態形成過程の初期段階で、神経変性過程において重要な役割を果たしている可能性を示唆している。神経エクソソームやナノソームの評価から得られた最近の結果は、代謝異常が認知機能の低下した患者に存在し、多くの場合、ADの診断の数年前に存在するという考えを支持している[4]。

したがって、新規バイオマーカーの同定の観点からも、治療可能な代謝異常の同定の観点からも、認知機能低下患者やそのリスクのある患者の代謝プロファイリングを行うことは生産的であると考えられる。

私は最近、神経変性における代謝亢進のためのプロトコルについて述べた[5]。認知機能低下患者の代謝パラメータを評価したところ、アルツハイマー病の3つのサブタイプが明らかになった。このような代謝サブタイプ化は、特定の患者の病態解明に新たな知見を与えるだけでなく、特定のサブグループの患者にのみ有効な治療法を示唆する可能性がある。

結果

ケーススタディ

サブタイプ1：炎症性

それは、炎症がADの発症に重要な役割を果たしていることは、多くの方法と観察によってよく文書化されている。ADのメカニズムに炎症を暗示する多くの知見の中で AD 患者の脳では、NFκB（活性化 B 細胞の核因子κ-光鎖エンハンサー）とサーチュイン SirT1 [8] の相互拮抗作用が、SirT1 を減少させた炎症に有利に変化している [9]。

ゲノム研究は、ADにおける複数の炎症関連遺伝子を示唆している[10];およびアミロイドβペプチドのファゴサイトーシスは、アルツハイマー病患者において炎症によって減少する[11]。さらに、アルツハイマー病の病態生理を媒介するシグナル伝達ネットワークや分子機構との関連で、AD感受性因子を統合的に解析した結果、持続的な創傷のような微小環境やポケットがADの病因に関与していることが示唆された[12]。

しかし、多発性硬化症や脳炎などの他の神経炎症性疾患とは異なり、ADの炎症は主に自然免疫系が関与している[6]。ADの病態には炎症性ミクログリアと活性化アストログリアが含まれており、アルツハイマー病患者の多くは全身性炎症の証拠を示すが、すべての患者がそうではない。

65歳の男性が、4年間の進行性記憶喪失の病歴を呈した。彼は彼の生涯のための優れたメモリを持っていたし、実際には彼の天才的な記憶のために知られていたが、彼は60代前半で彼は “シニアモーメント “を持っていると彼の運転の方向についての暫定的な感じに始めた。両親はともに認知症で亡くなっていた。

定量的神経心理学的検査の結果、軽度の認知障害と診断された。アポリポ蛋白E（3/4）のε4対立遺伝子とMTHFR（メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素）A1298Cのヘテロ接合体であることが判明した。磁気共鳴画像は “正常、年齢の割に海馬体積は17パーセンタイル “と読まれた。フルオロデオキシグルコースPETスキャンは異常で、側頭部と頭頂部のブドウ糖利用率の低下を伴うADの典型的なパターンを明らかにした。

アミロイドPET検査は陽性、高感度C反応性蛋白9.9mg/l，アルブミン：グロブリン比1.6，空腹時インスリン32uIU/ml，空腹時血清グルコース96mg/dl，ホモシステイン15． 1uM、25-ヒドロキシコレカルシフェロール21ng/ml、テストステロン264ng/dl、プレグネノロン＜5ng/dl、TSH 2.21mIU/l、遊離T3 2.4pg/ml、遊離T4 0.8pg/ml、ビタミンB12 328pg/ml、血清亜鉛98mcg/dl、血清セルロプラスミン26mg/dl、血清水銀19ng/mlであった。BMI（体格指数）は25であった。

サブタイプ2：非炎症性

ADにおける炎症性機序に加えて、インスリン抵抗性、低ビタミンD、高ホモシステイン血症、早期卵巣摘出術に伴うホルモン低下など、多数の代替的な関連性が記述されている[2、 13]。これらのそれぞれが危険因子であることを超えて、ADの発症に直接寄与する程度は不明確である。

それにもかかわらず、これらのそれぞれについて、他の代謝メディエーターと同様に、AD発症への寄与を支持する理論的メカニズムが存在する。例えば、ホモシステインは、翻訳後修飾を介したプロテインホスファターゼ2A（PP2A）機能の低下を介したタウリン酸化の増加[14]、グルタミン酸受容体機能障害、神経細胞のアポトーシス誘導、小胞体ストレス、DNAメチル化、ミトコンドリア機能障害、血管障害、酸化ストレスなど、認知機能低下に寄与する可能性のある複数の作用を示すことが示されている[15]。

75歳の女性が1年以上にわたって進行性の記憶喪失を呈した。それ以外は健康であった。母親も8年目に認知症を発症していた。MoCAは17/30であった。

彼女のhs -CRPは0.7mg/l、ヘモグロビンA1c 5.4%、25-ヒドロキシカルシフェロール34ng/ml、ホモシステイン24. 1uM、MTHFR C677Tヘテロ接合体、ビタミンB12 338pg/ml、MCV 102fl、プレグネノロン40ng/dl、TSH 3.5mIU/l、遊離T3 2.7pg/ml、遊離T4 1.0pg/ml、AMコルチゾール21mcg/dl、血清亜鉛82mcg/dlであった。

サブタイプ3：皮質

失語症、部分Gerstmann症候群、失語症、視覚失語症、無気力症などの非無気力症状を呈するアルツハイマー病はよく報告されているが[16]、これらの非定型症状を区別する代謝異常は報告されていない。

これらの患者は、いくつかの点で典型的な無気力症状とは異なるグループである。(1)症状の発現が早く、典型的には5～70代である;(2)家族歴がない;(3)大多数がApoE4陰性である;(4)MRIで大脳の残りの部分に比例した海馬の萎縮ではなく、一般的な皮質の萎縮（場合によっては小脳の萎縮も）を示す;(5)FDG-PETでは、典型的な側頭-頭頂部の分布を超えたグルコース利用量の減少を示すことがある。この症状を呈した6人の患者の要約を表11に示す。

表1　本文中に記載されている第3のサブタイプのアルツハイマー病、アルツハイマープラスで亜鉛が低い

患者/発症時の年齢/ 初期症状/ ApoE4? /亜鉛 /その他

1M 65 視神経症・(3/3) 56 MRI:全身萎縮、軽度FLAIR
2M 59 筋力低下、失語症-(2/3) 59 MRI:全身萎縮、軽度のFLAIR; FDG PET:前頭、側頭、頭頂部の異常。
3F 50 痙攣性失語症-(3/3) 56 MRI:全身萎縮、軽度のFLAIR; 脳脊髄液+.
4F 64 筋力低下、徘徊、言葉の見当識低下 59 Cu:Zn=3:1
5M 55 筋力低下・(3/3) ND MRI:全身萎縮、脳脊髄液 +
6F 57 筋力低下+(3/4) 70 MRI:全身萎縮、軽度のFLAIR、アミロイドPET+

52歳の科学者は、数字の難しさから始まった認知機能の低下の2年前の病歴を持ってた：彼女はチップを払うことができず、請求書を支払うことができず、数ヶ月後に彼女は助成金の提案書を書くために助けを求めた。彼女は急速に衰退し、単純な、子供のような感情を開発した。

にもかかわらず、彼女は息子の学校の運動場にいた28人の子供たちの名前をすべて覚え、覚えることができた。家族歴は陰性であった。彼女のMoCAスコアは19であった。MRIは “年齢の割に進行した全域的な脳容積減少 “を示した大脳皮質下と脳室周囲の白質に FLAIR（流体減衰性逆転回復）の領域がいくつかあった。さらに、上小脳汀線の萎縮がみられ、小脳半球の萎縮も少なかった。脳脊髄液はAβ42が294pg/ml，p-tauが133pg/mlとアルツハイマー病と診断された。

BMIは24.9であった。ApoE 3/3、klothoバリアント陰性（SNP Rs9536314）、hs-CRPは1.4mg/l、アルブミン：グロブリン比1.57、IL-6 1.4pg/dl、ヘモグロビンA1c 5.3%、空腹時インスリン4.5mIU/l、TSH 2.14mIU/l、遊離T3 4.2pg/ml、逆T3 11ng/dl、遊離T4 1.0pg/ml、プロゲステロン＜0.21ng/ml、エストラジオール＜0.21ng/ml、エストラジオール＜0.21ng/ml、プロゲステロン＜0.21ng/ml、エストラジオール＜0.21ng/ml、エストラジオール＜0.21ng/ml 21ng/ml、エストラジオール3pg/ml、17-ヒドロキシプレグネノロン14ng/dl、AMコルチゾール9mcg/dl、25-ヒドロキシコレカルシフェロール22ng/ml、総コレステロール264mg/dl、HDL-コレステロール67mg/dl、LDL-コレステロール167mg/dl、トリグリセリド61mg/dl、コレステロール：HDL比3.7、血清銅101mcg/dl、血清亜鉛56mcg/dl、Cu：Zn比1.8

59歳の男性は、言葉を覚えることが困難になり、その後、算数が困難になった。彼は高位の地位にあったA型の性格で、その症状はキャリアの中で最もストレスの多い時期の2年後に始まり、非常に消極的で臆病になっていた。神経心理学的検査では、意味的な流暢さ、実行機能、注意力、全体的な精神状態、処理、視覚記憶に重大な障害が認められた。フルオロデオキシグルコースPETスキャンでは，側頭葉と頭頂葉，L>R前庭，左前頭葉の代謝低下が認められた。

BMIは24.9，ApoE遺伝子型2/3，hs-CRP 0.5mg/l，アルブミン4.5g/dl，グロブリン2.4g/dl，アルブミン：グロブリン比1.9，AMコルチゾール15． 8mcg/dl、総コレステロール235mg/dl、HDL-コレステロール70mg/dl、LDL-コレステロール150mg/dl、トリグリセリド75mg/dl、コレステロール：HDL比3.4、DHEA-S 130mcg/dl、プロゲステロン0.4ng/ml、空腹時インスリン6mIU/l、25-ヒドロキシカルシフェロール44． 5ng/ml、α-トコフェロール22.5mg/l、β-γ-トコフェロール0.5mg/l、TSH 2.98mIU/l、遊離T3 2.7ng/ml、遊離T4 1.2ng/dl、逆T3 21ng/dl、プレグネノロン＜5ng/dl、ホモシステイン7.3umol/l、葉酸16． 6ng/ml、RBC Mg 5.5mg/dl、血清鉄 135mcg/dl、血清銅 97mcg/dl、血清亜鉛 59mcg/dl、Cu:Zn の比率 1.6、血中ヒ素/鉛/水銀すべて <2mcg/l、TNF 1.2pg/ml、および IL-6 1.7pg/ml。

睡眠試験では軽度の閉塞性睡眠時無呼吸が認められ、無呼吸/低呼吸指数は1時間あたり7回であった。レム行動障害は認められなかった。

考察

アルツハイマー病をサブタイプに分類することは、アルツハイマー病の治療研究に役立つ可能性がある。アルツハイマー病の病態生理にインスリン抵抗性などの代謝異常が重要な役割を果たしていることが明らかになってきている。

ここでは、臨床的な代謝検査により、アルツハイマー病の3つのサブタイプが明らかにされている。最初のサブタイプである炎症性は、高hs-CRP、低アルブミン：グロブリン比、高インターロイキン-6などの全身性の炎症マーカーと関連している。

インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高ホモシステイン血症、低ビタミンD、低甲状腺機能低下症、高コルチゾール血症などの追加の代謝異常も認められる。炎症促進作用を示すApoE4は、このサブタイプのアルツハイマー病と関連している。症状は典型的には無感覚であり、画像検査では海馬の萎縮が認められるが、脳の萎縮は認められない。

第2のタイプの非炎症性は、インスリン抵抗性、低ビタミンD、高ホモシステイン血症、およびホルモン支持の低下などの他の代謝異常と関連している。高hs-CRP、アルブミン：グロブリン比の低下、および高インターロイキン-6などの全身性炎症の指標は定義上存在しないが、もちろん、これは脳内炎症の可能性を排除するものではない。

AD のこの 2 番目のサブタイプの患者は、第 1 のそれらよりもわずかに古い傾向がある、多くの場合、第 8 の代わりに第 7 の 10 年間で。興味深いことに、Fialaの研究は、炎症性サブタイプと非炎症性サブタイプの両方が、末梢血単核球中のアミロイドβに対する貪食欠損を示すことを示している[17]。この第2のサブタイプはまた、ApoE4と関連しており、炎症性サブタイプと同様に、無気力症候群とFDG-PETでグルコース利用の時間-頭頂部減少を示す傾向がある。

最初の2つのサブタイプのプロファイルとは対照的に、第3のサブタイプのプロファイルは、最初の2つのサブタイプとは根本的に異なる疾患過程であることを主張している：このサブタイプでは、最初の提示として新しい記憶を形成する能力を失うのではなく、長期的な記憶の維持が最初に失われ、その結果、新しい記憶の形成と検索が最初に保持されたままで、カルスカル障害や失語症のような問題を引き起こす。

再発する特徴は、患者の最近の出来事を詳細に記述する能力であったが、頻繁に思考の流れを維持することができないことであった。いくつかの症例では、この症状はうつ病の既往歴と関連していた。しかし、レビー小体型認知症を示唆するような幻覚、妄想、レム行動障害、自律神経障害は認められなかった。

また、一部の患者では、受動的、単純思考、子供のような性格になっていることが指摘されており、以前の高度な業績を上げ、努力家であった性格とは対照的であることが多い。広範囲の脳萎縮（時に小脳萎縮を伴う）と、第5、6、70年代初頭に症状が発現したが、ApoE4関連の過剰発現はなく、典型的にはアルツハイマー病の家族歴はなかった。

驚くべきことに、すべての患者で血清亜鉛が非常に低く、典型的には50-60mcg/dlであった。血清亜鉛は亜鉛欠乏症の検査としては比較的感度が低いため、血清亜鉛の低値は比較的重度の亜鉛欠乏症を強く示唆しているが、血清亜鉛が正常であるからといって、必ずしもある程度の亜鉛欠乏症を除外しているわけではないことに注意が必要である。

亜鉛は、鉄に次いで人体に多く含まれる微量金属である。300以上の酵素が亜鉛を触媒（ルイス酸として機能する）または構造のいずれかのコファクターとして利用しており、典型的には歪んだ四面体構造をしており、3つまたは4つのタンパク質側鎖に配位し、システイン硫黄および/またはヒスチジン窒素および/またはグルタミン酸またはアスパラギン酸酸素と直接相互作用している[18]。

高齢者に多い亜鉛欠乏は、認知パフォーマンスおよびアルツハイマー病に直接または間接的に関連する多くの機能に影響を与える。例えば、亜鉛欠乏は、ADの危険因子として知られているインスリン抵抗性を誘導する。また、亜鉛欠乏は炎症を増加させ、免疫反応のきめ細やかな性質を低下させ、特異的な反応が低下し（その結果、感染因子に対する抵抗力が失われ）、自己免疫反応が大きくなる。

亜鉛は創傷治癒、DNA修復、酸化損傷にも関与している。亜鉛欠乏は、老化の増加、毒素に対する感受性の増加、感染症に対する感受性の増加、活性酸素種の産生の増加、ホルモン機能の低下、副腎支持の低下、銅毒性に対する感受性の増加、および消化管の過疎化と関連している。さらに、亜鉛治療は認知機能の低下を緩和することが示されている[19]。したがって、亜鉛欠乏は認知機能低下の潜在的な寄与因子として懸念される。

亜鉛欠乏は比較的一般的であり、胃酸値の低下（例えば、H.ピロリ菌および／またはプロトンポンプ阻害剤の使用による）、亜鉛欠乏の食事（例えば、サプリメントを補給しない菜食主義による）、副腎ストレス、糖尿病、アルコール使用、毒性曝露、腸内寄生虫、または加齢による吸収不良と関連している可能性がある。

上述したように、血清亜鉛は亜鉛の検査としては比較的感度が低く、赤血球亜鉛の方がより正確な評価が可能である。そのため、血清亜鉛が低下する頃には、体内の亜鉛欠乏はかなり深刻な状態になっている可能性がある。

ここで報告された6人の患者における亜鉛欠乏の原因は不明であり、亜鉛欠乏と特徴的な神経変性過程との潜在的な関係も不明である。亜鉛欠乏と毒素や感染症への感受性との関係を考慮して、すべての患者から潜在的な毒性への曝露に関する過去のデータが得られた。因果関係があるかどうかにかかわらず、すべての患者が毒性暴露の履歴を持っていた：1人はニュージャージー州トムズリバーで育ち、化学物質の毒性が非常に強いことがよく知られている地域であった

もう1人は小児白血病（化学毒素への暴露を示唆している可能性がある）を持つ兄弟を持っていたし、彼自身も化学会社で何年も働いており、厳しい化学物質の臭いに対処するのが困難であると述べていた。他の2人は長年カビに汚染された家に住んでいたことがあり、もう1人は長年下水を扱う仕事をしていたことがあり、もう1人は長年にわたり異常に広範囲の歯科アマルガム治療を受けていたことがあった。

要約すると、以前に述べたように、認知機能の低下した患者の代謝プロファイリング[5]は、アルツハイマー病の3つのタイプを明らかにした：炎症性、非炎症性、皮質型である。炎症性、非炎症性、皮質型の3つのサブタイプであることが明らかになった。このサブタイプは、遺伝学的、エピジェネティック、メタボローム解析の研究が必要である。