医薬品メマリーの多彩な作用

認知症治療薬メマンチン(メマリー)情報

利用規約・免責事項 をお読みください。

概要

はじめに

メマンチンの基本情報や一般的なメカニズムは、多くの他サイトで解説されているのでここでは省略する。

ja.wikipedia.org/wiki/メマンチン

メマンチンはNMDAグルタミン酸受容体の部分的阻害作用により、神経保護効果をもつと考えられているが、意外にもそのすべての作用機序が解明されているわけではなく、異なるメカニズムによる神経保護効果を含め、多彩に生体への影響をおよぼす可能性がある。

NMDA受容体の光と影

NMDA受容体の刺激は、興奮毒性と関連するという多くの研究が存在する。

特に強い刺激または慢性的な刺激(低酸素、脳損傷など)に対しては、神経細胞死を引き起こす。

一方でNMDA受容体の生理学的作用は、正常な神経機能にとって必須であり、記憶と学習の基礎をなす。

神経保護のために用いられるNMDA受容体アンタゴニストの使用は、正常な神経機能を妨害する可能性がある。

NMDA受容体の刺激が、細胞の健康と寿命に寄与するということを示唆する証拠がある。

NMDARパラドックス

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はukmss-32136-f0001.jpgです。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はukmss-32136-f0009.jpgです。

メマンチンの非競合的アンタゴニストの特性は、低い用量で使用される場合、実質的に正常なシナプスのNMDAR活性を妨害しない。

しかし、メマンチンはNMDA受容体のサブユニットGluN2A、GluN2BよりもGluN2C、GluN2Dへ優先的に拮抗することが示されており、メマンチンの効果を解釈する場合に考慮される必要がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948541/

NMDA受容体の陰と陽

www.cell.com/trends/neurosciences/fulltext/S0166-2236(02)00040-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0166223602000401%3Fshowall%3Dtrue

NMDA受容体のサブユニット

NMDA受容体の活性と抑制による細胞死と生存の促進の二元的関係は、実質的にサブユニットに依存することが研究によって示唆されている。

GluN2A

中枢神経系で偏在しており、皮質および海馬で高度に発現

パーキンソン病でのGluN2A増加

細胞の生存に関わる。

シナプスNMDA受容体サブユニットは、シナプス成熟、活性、経験に応答して、主にGluN2BからGluN2A-NMDA受容体に変化する

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3567917/

GluN2B

成人の脳では前脳に限定される。皮質および海馬で高度に発現

GluN2Bは細胞死シグナル伝達と関連し、GluN2B-NMDARの薬理学的阻害は神経保護的である。

アルツハイマー病においてアミロイドβオリゴマーはシナプスに結合し、GluN2B発現の減少を引き起こすがGluN2Aの発現低下は引き起こさない。

www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(14)00260-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627314002608%3Fshowall%3Dtrue

GluN2Bサブユニットの数がクロトーの活性化につながる可能性がある。

www.economist.com/science-and-technology/2014/05/08/the-3-solution

GluN2C

GluN2Cサブユニットは、まばらに発現しており、成人の小脳で高度に発現

皮質の興奮抑制性バランス、ニューロン振動および認知機能を制御する。

統合失調症における潜在的な役割

www.nature.com/articles/srep38321

GluN2D

成人期には間脳、中脳および脊髄において最も強く発現する。

視床下部核、淡蒼球、線条体、黒質を含む基底核および、関連する脳幹核において顕著に発現する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4666920/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3567917/

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627314002608

メマンチンは行動症状に用いるべき

無作為化二重盲検プラセボ対照試験

メマンチンは中等度から重度のアルツハイマー病患者の行動症状の治療と予防に有効である。妄想および激越、被害妄想の症状について利益が持続的に観察された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18058838/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19194105/

メマンチンの副作用

メマンチンは耐用性の高い薬である。

転倒

メマンチン投与された患者の約10%で転倒やけがが経験されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17345042/

傾眠

メマンチン療法は、総有害事象、重篤な有害事象、死亡の発生率を有意に増加させなかったが、傾眠のリスクを増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25899425

2%以上の有意な副作用

疲労、痛み、高血圧、めまい、頭痛、便秘、嘔吐、背痛、混乱、不眠症、尿路感染症、インフルエンザ様症状、異常歩行、うつ病、上気道感染、不安、末梢浮腫、気分障害、喘息、喘息、吐き気、食欲不振、関節痛

重度の腎障害を有する患者では、1日2回5mgを超えないことが推奨される。

メマンチンの多彩な作用

アミロイドカスケードに対するメマンチンの抑制効果

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はjad-62-jad170672-g002.jpgです。

・神経炎症の低下

・記憶力の改善

・アミロイドレベルの低下

NMDA受容体の阻害

BDNFの増加

・酸化ストレスの低下

BACE-1の低下

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5870028/

メマンチンは海馬のCdk5活性化を妨げる

CDK5(サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5)は、神経突起および軸索成長を含む神経系における多数の生理学的機能の活性化および維持を行う。

NMDA受容体はアミロイドβの蓄積、酸化ストレスなどの興奮毒性により、カルシウムの増加を介してカルパインの活性化をもたらす。カルパインはCdk5に結合して、タウの過剰リン酸化に影響を与える。

アルツハイマー病ではCdk5上昇することで、タウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという仮説がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2441763/

メマンチンは海馬のCdk5活性化を妨げることがマウスモデルで実証されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26944284/

痛みの緩和・恐怖の克服

Cdk5は痛みの伝達に必要なキナーゼであることを示唆しており、恐怖学習において海馬の酵素活性が増加する際に持続する。

Cdk5の活性の阻害は、恐怖記憶を忘れて克服するために役立つ可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2441763/


メマンチンは、局所性疼痛症候群の患者の痛みを緩和する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26121895

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802070

メマンチンはGSK3βの活性化を抑制する

グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3(GSK3)は、アルツハイマー病(AD)の神経病理に関与する。

GSK3はセリンリン酸化によって阻害されるが、メマンチンまたはメマンチンとフィゾスチグミンの投与は、いずれもマウスの脳におけるGSK3のセリンリン酸化を増加させることにより、GSK3を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16464655/

GSK3β

アルツハイマー病においては、GSK3のアイソフォームGSK3β活性の調節不全が示されている。

GSK-3βの活性は、タウのリン酸化と相関。

GSK-3βは、微小管関連タンパク質(MAP)との相互作用を介して、軸索の安定性を調節する。

GSK-3βは、プロアポトーシスおよび抗アポトーシスの両方の効果を促進する。

GSK-3βの過剰発現は、シナプス密度数と体積の著しい減少を引き起こす。

GSK-3βは、インターロイキン-6(IL-6)、IL-1β、、腫瘍壊死因子などの様々な前炎症性サイトカインの産生を促進する。反対に抗炎症性サイトカインIL-10の産生を減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4033045/

GSK3の概日リズム変動

GSK3アイソフォーム(αとβ)の慢性活性化は、GSK3の標的BMAL1のリズムを損なう。

GSK3の活性状態は概日クロックによって調節され、GSK3がフィードバックすることで視交叉上核(SCN)の分子時計振幅を調節する。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms-722840-f0001.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4586074/

ミクログリア活性の抑制

アルツハイマー病におけるミクログリア

アルツハイマー病患者では通常ミクログリア細胞は高度に反応性であり、アミロイドプラークの周辺に位置する。

ミクログリアはアルツハイマー病の初期においては、アミロイドβペプチドを貧食する保護的役割を果たしている。

疾患が進行すると、炎症性サイトカインの誘発と神経毒性をもつ細胞となる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8757015

+(Kir)チャネルの阻害

メマンチンは、+(Kir)チャネルの阻害によって、ミクログリア細胞への抗炎症作用を有する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23817277/

抗炎症作用

メマンチンはグリア細胞NMDA受容体の阻害を通した抗炎症作用を介して神経保護効果を発揮する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23109148/

グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)産生の増加

メマンチンは、ミクログリアの活性を防止することにより、アストログリアからのグリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)産生を増加させる。加えてLPS誘発性のドーパミンニューロン損傷への保護効果も示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19536110/

初期におけるメマンチンの低用量投与

神経炎症疾患の発症早期における低用量メマンチン投与は、ミクログリアの活性抑制を介して、神経保護および認知保護効果をもたらす可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16989956/

Mikroglej 1.jpg

ja.wikipedia.org/wiki/小膠細胞

メマンチンによるBDNFの増加

NMDA受容体阻害とは異なる機序によるBDNF発現の促進

メマンチンは、NMDA受容体の阻害とは異なる機序によってBDNFタンパク質発現を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23891641

BDNF増加による抗うつ作用

うつ病の動物モデルにおいて、メマンチンの投与が海馬のBDNFを増加させ抗うつ作用を示している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19954760/

パーキンソン病への記憶と海馬シナプスの効果

メマンチンは、パーキンソン病動物モデルのBDNF低下を防ぎ、記憶および海馬のシナプス可塑性の喪失を防ぐ。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25560396/

「bdnf」の画像検索結果

メマンチンの糖尿病への効果

膵臓ベータ細胞のNMDA受容体

膵臓β細胞にNMDA受容体が発現しており、マウスの膵島NMDA受容体の阻害が、グルコース応答性インスリン分泌(GSIS)および膵島細胞の生存を増強することを示した。

NMDA受容体アンタゴニストであるデキストロメトルファンはマウスの耐糖能を増強する。

小規模の臨床試験において、デキストロメトルファン治療により2型闘病病患者の血清インスリン濃度および、グルコース耐性が向上していることが見出された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25774850/

ApoE4キャリアへの効果

ApoE4対立遺伝子を保有する中期のアルツハイマー病患者へのメマンチン、リバスチグミンパッチの併用投与は、非ApoE4キャリアよりも日常生活動作のより有益な効果を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23051684

ブチリルコリンエステラーゼK変異体のApoE4

ブチリルコリンエステラーゼK(BCHE-K)の変異体を有する患者では、リバスチグミンとメマンチンの併用療法に対して乏しい応答を示しており、特にApoE4保有者ではADAS-cogに対する悪い応答を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25376930/

メマンチンはニコチン受容体を阻害する

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9495824

メマンチンの慢性曝露によるミトコンドリア活性

メマンチンの慢性曝露により、ミトコンドリアの酸素消費量が増加し、NMDA受容体複合体I活性も増加した。

しかし、メマンチンのより高い濃度では、シトクロムオキシダーゼおよびクエン酸シンターゼ活性は減少した。

これらの根本的なメカニズムはわからないが、メマンチンが刺激薬としてミトコンドリアに作用している可能性が高い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2270256/

アルツハイマー病以外の疾患への効果

レビー小体型認知症

パーキンソン病

前頭側頭葉変性症

ハンチントン病

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17046312/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15354397/

筋萎縮性側索硬化症(ALS)

ALSモデルのマウスの疾患進行を有意に遅らせる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16262676

うつ病

ランダム化比較試験 アルコール依存症を伴う大うつ病性障害治療

メマンチン投与が選択的セロトニン取り込み阻害剤抗うつ薬であるエスシタロプラムと同様にうつ病および不安レベルを有意に低下させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18348597/

ランダム化比較試験 早期発症の大うつ病性障害患者へのメマンチン投与(20mg/日)の有効性を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17545748/

難治性偏頭痛

メマンチン10~20mgの投与 3ヶ月後に有意に頭痛頻度が低下

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19031499/

その他

自閉症

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17690064/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18433015/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17502791/

統合失調症

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17728110/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17855055/

注意欠陥障害(ADHD)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17343551/

オピオイド依存症

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11512037/

過敏性摂食障害

メマンチンは過食、軽度の重症度、障害の軽減に効果があったが、BMIと体重にはほとんど影響しなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18433015/

強迫性障害

強迫性障害患者へのメマンチン10mg/日投与による有意な改善

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4085808/

オープンラベル試験 メマンチンによる強迫性障害および全般性不安障害への有効性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19204653

併用投与

メマンチンとビタミンDの併用投与

ビタミンD(400~1000IU)とメマンチン(20mg)を6ヶ月間併用投与されたアルツハイマー病患者では、MMSEを4ポイント上昇させたが、メマンチンまたはビタミンDの単独投与では効果を示さなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22960436

メマンチンとビタミンDの組み合わせは、アミロイドβまたはグルタミン酸塩に曝露された後の皮質軸索の変性をより低下させることで、神経保護効果を発揮する可能性がある。in vitro

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24011542

メマンチン併用投与によるビタミンEの効果の喪失

2000 IU / dのアルファトコフェロール単独投与は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者の機能低下を遅らせるのに効果的であり、患者の介護時間を短縮するのにも有効であることを見出した。

メマンチン単独(20mg)またはアルファトコフェロールとメマンチン(20mg)の併用は、軽度から中等度のAD患者では臨床的利益を示さなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4109898/

メマンチンとテヌイゲニン(遠志)、βアサロンの併用投与

ランダム化二重盲検プラセボ対照試験 中等度から重度のアルツハイマー病患者152人

テヌイゲニンとβアサロンとメマンチン(5~20mg)を投与された患者では、メマンチンだけを投与された患者と比べ、MMSEスコア、ADLスコアおよびCDRスコアが有意に高かった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29551889

リコード法コミュニティーでの会話

※抜粋、一部編集しています。

リコード法実践者Aさん
最近、覚醒があまりよくないのだけど、メマリーの減薬はやる価値があるのかしら。
リコード法実践者A・Hさん
初期の投与でそういったことがあれば話は別ですが、すでに長年継続されている状況での覚醒低下である場合、メマリーの影響は関係ないと思いますよ。

メマリーの問題のひとつは覚醒低下かどうかというよりもNMDA受容体の活性を一日を通してフラット気味にしてしまうことで、概日リズムの変動もフラット気味に寄与することだと思います。

リコード法実践者Sさん
アルツハッカーの記事読むと メマリーのメリットデメリットそれぞれあって迷いますよね
リコード法実践者A・Hさん
ぼくの投与または投与量の判断の指針のいくつかは、うつ症状があるかどうか、ApoE4であるかどうか、重度であるかどうかでしょうか。

リコード法実践者Sさん
うちはもう5年ちかく20mg  のみつづけています。だからよけいに迷います。
リコード法実践者A・Hさん

あと、もうひとつほとんど世の中で語られないデメリットとして心配しているのは、例えばメマンチンは薬物中毒の中毒症状の緩和などの有効性も認められているんですね。

程度の差はあるとはいえ、例えば運動を楽しいって感じてハマりだす感情と、中毒症状の間をきれいに線をひくことができるわけじゃないんですよ。

なので、メマリーの投与によって、そういったやる気やモチベーションに対する欲求が低下してしまうんじゃないかという心配が、あります。経験的にもそのように感じたことがあります。

リコード法実践者A・Hさん
まとめると、神経新生を諦めて神経保護を得る守りの治療に入るか、神経新生を積極的に求めてリコード法のような攻めの治療法を行うか、といったところでしょうか。

ぼく個人はメマリーは興味深い薬だなと思っていて、強く期待しているほどでもないけどブレデセン博士ほど否定的でもないです。ただ、リコード法を行っているのであれば、メマリーが必要だとしても必要量は低くなるであろうとは思っています。

Translate »