医薬品メマリーの多彩な作用

この記事は約12分で読めます。
Generic selectors
Exact matches only
記事タイトル検索
記事内容検索
Search in posts

認知症治療薬メマンチン(メマリー)情報

サイトご利用には利用規約・免責事項への同意が必要です

概要

はじめに

メマンチンの基本情報や一般的なメカニズムは、多くの他サイトで解説されているのでここでは省略する。

https://ja.wikipedia.org/wiki/メマンチン

メマンチンはNMDAグルタミン酸受容体の部分的阻害作用により、神経保護効果をもつと考えられているが、意外にもそのすべての作用機序が解明されているわけではなく、異なるメカニズムによる神経保護効果を含め、多彩に生体への影響をおよぼす可能性がある。

NMDA受容体の光と影

メマンチンの多彩なメカニズム

アミロイドカスケードに対するメマンチンの抑制効果

 

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はjad-62-jad170672-g002.jpgです。

・神経炎症の低下

・記憶力の改善

・アミロイドレベルの低下

NMDA受容体の阻害

BDNFの増加

・酸化ストレスの低下

BACE-1の低下

Memantine for the Treatment of Dementia: A Review on its Current and Future Applications
Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by the presence in the brain of extracellular amyloid-β protein (Aβ) and intracellular ne...

 

メマンチンは海馬のCdk5活性化を妨げる

CDK5(サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5)は、神経突起および軸索成長を含む神経系における多数の生理学的機能の活性化および維持を行う。

NMDA受容体はアミロイドβの蓄積、酸化ストレスなどの興奮毒性により、カルシウムの増加を介してカルパインの活性化をもたらす。カルパインはCdk5に結合して、タウの過剰リン酸化に影響を与える。

アルツハイマー病ではCdk5上昇することで、タウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという仮説がある。

A hippocampal Cdk5 pathway regulates extinction of contextual fear
Treatment of emotional disorders involves the promotion of extinction processes, which are defined as the learned reduction of fear. The molecular mechanisms un...

メマンチンは海馬のCdk5活性化を妨げることがマウスモデルで実証されている。

A Tale of the Good and Bad: Remodeling of the Microtubule Network in the Brain by Cdk5.

メマンチンはGSK3βの活性化を抑制する

グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3(GSK3)は、アルツハイマー病(AD)の神経病理に関与する。

GSK3はセリンリン酸化によって阻害されるが、メマンチンまたはメマンチンとフィゾスチグミンの投与は、いずれもマウスの脳におけるGSK3のセリンリン酸化を増加させることにより、GSK3を阻害する。
In vivo regulation of GSK3 phosphorylation by cholinergic and NMDA receptors.
GSK3β

アルツハイマー病においては、GSK3のアイソフォームGSK3β活性の調節不全が示されている。

GSK-3βの活性は、タウのリン酸化と相関。

GSK-3βは、微小管関連タンパク質(MAP)との相互作用を介して、軸索の安定性を調節する。

GSK-3βは、プロアポトーシスおよび抗アポトーシスの両方の効果を促進する。

GSK-3βの過剰発現は、シナプス密度数と体積の著しい減少を引き起こす。

GSK-3βは、インターロイキン-6(IL-6)、IL-1β、、腫瘍壊死因子などの様々な前炎症性サイトカインの産生を促進する。反対に抗炎症性サイトカインIL-10の産生を減少させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4033045/

GSK3の概日リズム変動

GSK3アイソフォーム(αとβ)の慢性活性化は、GSK3の標的BMAL1のリズムを損なう。

GSK3の活性状態は概日クロックによって調節され、GSK3がフィードバックすることで視交叉上核(SCN)の分子時計振幅を調節する。

 

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms-722840-f0001.jpgです。

Circadian Rhythmicity of Active GSK3 Isoforms Modulates Molecular Clock Gene Rhythms in the Suprachiasmatic Nucleus
The suprachiasmatic nucleus (SCN) drives and synchronizes daily rhythms at the cellular level via transcriptional-translational feedback loops comprised of cloc...

 

ミクログリア活性の抑制

アルツハイマー病におけるミクログリア

アルツハイマー病患者では通常ミクログリア細胞は高度に反応性であり、アミロイドプラークの周辺に位置する。

ミクログリアはアルツハイマー病の初期においては、アミロイドβペプチドを貧食する保護的役割を果たしている。

疾患が進行すると、炎症性サイトカインの誘発と神経毒性をもつ細胞となる。

Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer's disease: a review of 17 epidemiologic studies.
+(Kir)チャネルの阻害

メマンチンは、+(Kir)チャネルの阻害によって、ミクログリア細胞への抗炎症作用を有する。

The inhibition of inwardly rectifying K+ channels by memantine in macrophages and microglial cells.
抗炎症作用

メマンチンはグリア細胞NMDA受容体の阻害を通した抗炎症作用を介して神経保護効果を発揮する。

Activation of microglial N-methyl-D-aspartate receptors triggers inflammation and neuronal cell death in the developing and mature brain.
グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)産生の増加

メマンチンは、ミクログリアの活性を防止することにより、アストログリアからのグリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)産生を増加させる。加えてLPS誘発性のドーパミンニューロン損傷への保護効果も示す。

Novel neuroprotective mechanisms of memantine: increase in neurotrophic factor release from astroglia and anti-inflammation by preventing microglial activation.
初期におけるメマンチンの低用量投与

神経炎症疾患の発症早期における低用量メマンチン投与は、ミクログリアの活性抑制を介して、神経保護および認知保護効果をもたらす可能性がある。

Memantine protects against LPS-induced neuroinflammation, restores behaviorally-induced gene expression and spatial learning in the rat.

 

Mikroglej 1.jpg

https://ja.wikipedia.org/wiki/小膠細胞

メマンチンによるBDNFの増加

NMDA受容体阻害とは異なる機序によるBDNF発現の促進

メマンチンは、NMDA受容体の阻害とは異なる機序によってBDNFタンパク質発現を促進する。

Therapeutics of Alzheimer's disease: Past, present and future.
BDNF増加による抗うつ作用

うつ病の動物モデルにおいて、メマンチンの投与が海馬のBDNFを増加させ抗うつ作用を示している。

Neurochemical and behavioural effects of acute and chronic memantine administration in rats: Further support for NMDA as a new pharmacological target for the treatment of depression?
パーキンソン病への記憶と海馬シナプスの効果

メマンチンは、パーキンソン病動物モデルのBDNF低下を防ぎ、記憶および海馬のシナプス可塑性の喪失を防ぐ。

MPTP-induced changes in hippocampal synaptic plasticity and memory are prevented by memantine through the BDNF-TrkB pathway.

メマンチンの糖尿病への効果

膵臓ベータ細胞のNMDA受容体

膵臓β細胞にNMDA受容体が発現しており、マウスの膵島NMDA受容体の阻害が、グルコース応答性インスリン分泌(GSIS)および膵島細胞の生存を増強することを示した。

NMDA受容体アンタゴニストであるデキストロメトルファンはマウスの耐糖能を増強する。

小規模の臨床試験において、デキストロメトルファン治療により2型闘病病患者の血清インスリン濃度および、グルコース耐性が向上していることが見出された。

Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment.

ApoE4キャリアへの効果

ApoE4対立遺伝子を保有する中期のアルツハイマー病患者へのメマンチン、リバスチグミンパッチの併用投与は、非ApoE4キャリアよりも日常生活動作のより有益な効果を示した。

Response to rivastigmine transdermal patch or memantine plus rivastigmine patch is affected by apolipoprotein E genotype in Alzheimer patients.
ブチリルコリンエステラーゼK変異体のApoE4

ブチリルコリンエステラーゼK(BCHE-K)の変異体を有する患者では、リバスチグミンとメマンチンの併用療法に対して乏しい応答を示しており、特にApoE4保有者ではADAS-cogに対する悪い応答を示した。

Effect of rivastigmine or memantine add-on therapy is affected by butyrylcholinesterase genotype in patients with probable Alzheimer's disease.

メマンチンはニコチン受容体を阻害する

Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor.

メマンチンの慢性曝露によるミトコンドリア活性

メマンチンの慢性曝露により、ミトコンドリアの酸素消費量が増加し、NMDA受容体複合体I活性も増加した。

しかし、メマンチンのより高い濃度では、シトクロムオキシダーゼおよびクエン酸シンターゼ活性は減少した。

これらの根本的なメカニズムはわからないが、メマンチンが刺激薬としてミトコンドリアに作用している可能性が高い。

Effects of Memantine on Mitochondrial Function
Because NMDA complex and mitochondrial function are related, we hypothesized memantine would influence mitochondrial function. We addressed this in vitro by stu...

メマンチンの臨床効果

痛みの緩和・恐怖の克服

Cdk5は痛みの伝達に必要なキナーゼであることを示唆しており、恐怖学習において海馬の酵素活性が増加する際に持続する。

Cdk5の活性の阻害は、恐怖記憶を忘れて克服するために役立つ可能性がある。

A hippocampal Cdk5 pathway regulates extinction of contextual fear
Treatment of emotional disorders involves the promotion of extinction processes, which are defined as the learned reduction of fear. The molecular mechanisms un...

メマンチンは、局所性疼痛症候群の患者の痛みを緩和する。
EFFECTS OF MEMANTINE ON PAIN IN PATIENTS WITH COMPLEX REGIONAL PAIN SYNDROME--A RETROSPECTIVE STUDY.
Memantine for the treatment of general neuropathic pain: a narrative review.

メマンチンは行動症状に用いるべき

無作為化二重盲検プラセボ対照試験

メマンチンは中等度から重度のアルツハイマー病患者の行動症状の治療と予防に有効である。妄想および激越、被害妄想の症状について利益が持続的に観察された。

Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease by memantine: a pooled data analysis.
Memantine therapy of behavioral symptoms in community-dwelling patients with moderate to severe Alzheimer's disease.

メマンチンの副作用

メマンチンは耐用性の高い薬である。

転倒

メマンチン投与された患者の約10%で転倒やけがが経験されている。

Open label, multicenter, 28-week extension study of the safety and tolerability of memantine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease.
傾眠

メマンチン療法は、総有害事象、重篤な有害事象、死亡の発生率を有意に増加させなかったが、傾眠のリスクを増加させた。

Efficacy and adverse effects of memantine treatment for Alzheimer's disease from randomized controlled trials.
2%以上の有意な副作用

疲労、痛み、高血圧、めまい、頭痛、便秘、嘔吐、背痛、混乱、不眠症、尿路感染症、インフルエンザ様症状、異常歩行、うつ病、上気道感染、不安、末梢浮腫、気分障害、喘息、喘息、吐き気、食欲不振、関節痛

重度の腎障害を有する患者では、1日2回5mgを超えないことが推奨される。

アルツハイマー病以外の疾患への効果

レビー小体型認知症

パーキンソン病

前頭側頭葉変性症

ハンチントン病

A pilot study of the clinical efficacy and safety of memantine for Huntington's disease.
The N-methyl-D-aspartate antagonist memantine retards progression of Huntington's disease.

筋萎縮性側索硬化症(ALS)

ALSモデルのマウスの疾患進行を有意に遅らせる。

Memantine prolongs survival in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model.

うつ病

ランダム化比較試験 アルコール依存症を伴う大うつ病性障害治療

メマンチン投与が選択的セロトニン取り込み阻害剤抗うつ薬であるエスシタロプラムと同様にうつ病および不安レベルを有意に低下させた。

Double-blind, randomized comparison of memantine and escitalopram for the treatment of major depressive disorder comorbid with alcohol dependence.

ランダム化比較試験 早期発症の大うつ病性障害患者へのメマンチン投与(20mg/日)の有効性を示した。

An open-label, flexible-dose study of memantine in major depressive disorder.

難治性偏頭痛

メマンチン10~20mgの投与 3ヶ月後に有意に頭痛頻度が低下

Memantine in the preventive treatment of refractory migraine.

その他

自閉症
Memantine as adjunctive therapy in children diagnosed with autistic spectrum disorders: an observation of initial clinical response and maintenance tolerability.
Memantine in the treatment of binge eating disorder: an open-label, prospective trial.
Glutamate antagonists seem to be slightly effective in psychopharmacologic treatment of autism.
統合失調症
Addition of memantine to antipsychotic treatment in schizophrenia inpatients with residual symptoms: A preliminary study.
Memantine normalizes brain activity in the inferior frontal gyrus: a controlled pilot fMRI study.
注意欠陥障害(ADHD)
A pilot evaluation of the safety, tolerability, pharmacokinetics, and effectiveness of memantine in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder combined type.
オピオイド依存症
The NMDA antagonist memantine attenuates the expression of opioid physical dependence in humans.
過敏性摂食障害

メマンチンは過食、軽度の重症度、障害の軽減に効果があったが、BMIと体重にはほとんど影響しなかった。

Memantine in the treatment of binge eating disorder: an open-label, prospective trial.
強迫性障害

強迫性障害患者へのメマンチン10mg/日投与による有意な改善

An open-label trial of memantine in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder
Obsessive-compulsive disorder (OCD) is often refractory to treatment. Glutamatergic neurotransmission modulating agents like memantine, an N-methyl-D-aspartate ...

オープンラベル試験 メマンチンによる強迫性障害および全般性不安障害への有効性

Differential efficacy of memantine for obsessive-compulsive disorder vs. generalized anxiety disorder: an open-label trial.

併用投与

メマンチンとビタミンDの併用投与

ビタミンD(400~1000IU)とメマンチン(20mg)を6ヶ月間併用投与されたアルツハイマー病患者では、MMSEを4ポイント上昇させたが、メマンチンまたはビタミンDの単独投与では効果を示さなかった。

Effectiveness of the combination of memantine plus vitamin D on cognition in patients with Alzheimer disease: a pre-post pilot study.

メマンチンとビタミンDの組み合わせは、アミロイドβまたはグルタミン酸塩に曝露された後の皮質軸索の変性をより低下させることで、神経保護効果を発揮する可能性がある。in vitro

Combination of memantine and vitamin D prevents axon degeneration induced by amyloid-beta and glutamate.

メマンチン併用投与によるビタミンEの効果の喪失

2000 IU / dのアルファトコフェロール単独投与は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者の機能低下を遅らせるのに効果的であり、患者の介護時間を短縮するのにも有効であることを見出した。

メマンチン単独(20mg)またはアルファトコフェロールとメマンチン(20mg)の併用は、軽度から中等度のAD患者では臨床的利益を示さなかった。

Effect of Vitamin E and Memantine on Functional Decline in Alzheimer Disease: The TEAM-AD VA Cooperative Randomized Trial
Although vitamin E and memantine have been shown to have beneficial effects in moderately severe Alzheimer disease (AD), evidence is limited in mild to moderate...

メマンチンとテヌイゲニン(遠志)、βアサロンの併用投与

ランダム化二重盲検プラセボ対照試験 中等度から重度のアルツハイマー病患者152人

テヌイゲニンとβアサロンとメマンチン(5~20mg)を投与された患者では、メマンチンだけを投与された患者と比べ、MMSEスコア、ADLスコアおよびCDRスコアが有意に高かった。

Combined application of tenuigenin and β-asarone improved the efficacy of memantine in treating moderate-to-severe Alzheimer's disease.

 

タイトルとURLをコピーしました