Contents
ハイライト
- ウイルス感染症は、生命を脅かす深刻な問題のある人間の病気である。
- メラトニンは人間の免疫反応を制御することができる。
- メラトニンは、異なるウイルスの合併症に対して有益である可能性がある。
- 他の薬剤との併用により、メラトニンはCOVID-19の治療的役割を果たす可能性がある。
要旨
ウイルス感染症は世界中の人々の健康にとって危険な病気であり、毎年大きな罹患率と死亡率をもたらしている。その重要性と有効な治療法がないため、適切な代替治療法や補完的な治療法を発見するためのさらなる試みが求められている。
メラトニンは、主に松果体で合成・分泌される多機能性神経ホルモンであり、ウイルス感染症の治療に一定の役割を果たしている。世界的にCOVID-19がパンデミックしていることから、COVID-19を含む様々なウイルス感染症に対するメラトニンの機能について検討することにした。そこで本総説では、メラトニンの作用機序の可能性に着目し、ウイルス感染症に対するメラトニン治療に関する現在のエビデンスをまとめた。
キーワード
メラトニンウイルス感染症COVID-19呼吸器同期ウイルスベネズエラ馬脳炎ウイルスウイルスウイルス肝炎ウイルス心筋炎アポトーシス炎症酸化ストレス幹細胞コロナウイルス
1. 序論
松果体から分泌される主要ホルモンであるメラトニンは、動物およびヒトの両方において、薬理学的および病理学的状態において重要な役割を果たしている。数多くの研究が、メラトニンの広範なスペクトルの生理学的および薬理学的機能を報告している。
メラトニンは、抗酸化作用、抗炎症作用、抗興奮作用、睡眠開始作用、免疫調節作用などの様々な特性を有する。メラトニンは、フリーラジカルからミトコンドリアを保護し、ミトコンドリアの透過性遷移孔を調節し、ミトコンドリアの電子フラックスに影響を与え、エネルギー代謝に影響を与える。
メラトニンは、睡眠障害、心血管疾患、眼疾患などの治療薬として有効である。さらに、補完的な治療薬として、メラトニンは、新生児ケア、体外受精血液透析および麻酔において有益な効果を示している。
ウイルス感染症は、世界中の原発性免疫不全症患者の死亡率および罹患率の原因となる、生命を脅かす深刻な問題のあるヒトの病気である。また、これらの疾患に対する有効な治療法の発見が注目されている。
メラトニンは、多様な生物学的・治療的効果に加えて、抗ウイルス作用も有している。抗酸化・抗炎症剤としてのメラトニンが、ウイルスや細菌感染によって誘発される急性肺損傷（ALI）／急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対抗することはよく知られている。メラトニンは、血管の透過性を減少させ、鎮静を誘導し、動揺を減少させ、睡眠の質を高めることで重症患者で有益である場合がある。
メラトニンのこれらの有益な特性は、メラトニンがCOVID-19患者のために更なる臨床転帰を発揮する可能性があるというこの仮説を強調する可能性がある。本レビューは、コロナウイルス、特にコロナウイルス病（COVID-19）に焦点を当てて、ウイルス感染症に対するメラトニンの治療効果に関する利用可能なデータをまとめることを目的とした。
2. メラトニンとそのポテンシャル
前述のように、メラトニンは主に概日周期の暗期に松果体から分泌される。概日リズムの乱れは、夜行性メラトニンシグナルを妨害し、いくつかの生理学的細胞作用およびホメオスタシス代謝リズムの障害をもたらし、悪性腫瘍の加速を引き起こす。メラトニンは、シグナル伝達分子、トランスポーター、チャネル、および酵素などの多数の細胞タンパク質と相互作用する。抗炎症、抗酸化、生体リズム再同期化、および睡眠誘導に加えて、メラトニンは、アポトーシス誘導および免疫調節を含む複数の生物学的影響を有する。
オンコスタティック特性などのメラトニンの重要な効果は、受容体非依存性および受容体依存性のメカニズムを介して媒介される。MT1受容体は、脳機能を調節するために、哺乳類の脳におけるメラトニン抑制効果に関与していると考えられている;このタイプの受容体は、主に網膜、皮膚、肝臓、視床下部上体核、および下垂体の尿細管周囲に分布している。
MT2受容体は概日活動リズムの位相シフトに関与しており、この受容体は主に網膜、四肢の血管、骨芽細胞に位置している。メラトニンの受容体非依存的なメカニズムは、腫瘍代謝の防止、概日リズムの乱れ、および遊走および血管新生の抑制と関連している。
メラトニンは細胞内に容易に浸透し、細胞内受容体および細胞表面受容体との相互作用、またはフリーラジカルの直接消去を介して多様な潜在的影響を及ぼす;メラトニンのこれらの作用は、細胞間通信、DNA損傷応答、および細胞代謝を含む細胞作用に重要な経路の広範な範囲の調節をもたらす。
様々な病態において、メラトニンはオートファジープロセスを調節することができる。オートファジーは、細胞質成分をリソソームに届ける細胞内分解システムである。さらに、メラトニンの神経保護および心臓保護（Lochner er al）。 メラトニンは、女性の生殖および男性の生殖において有益な特性を有する。さらに、メラトニンは、代謝性疾患、眼疾患、およびリウマチ性疾患の制御に不可欠な役割を果たしている。これらの潜在能力について、メラトニンは、ウイルス感染を抑制する能力を有することが示唆されている。
3. メラトニンとウイルス感染症：細胞シグナル伝達と治療的側面
3.1. メラトニンと呼吸器同期ウイルス
負鎖RNAウイルスである呼吸器性合胞体ウイルス（RSV）は、ニューモビル科に属し、毎年320万人以上の5歳未満の小児の入院につながる感染症を引き起こす。 さらに、このウイルスは成人の下気道感染を引き起こし、免疫力の低い人や高齢者は重症化しやすいとされている。
呼吸器同期ウイルス感染症は、肺炎の20%、気管支炎の85%を占め、乳幼児の入院の主な原因となっている。さらに、重度の感染は、後に喘息、肺機能の低下、持続的な喘鳴の発生率の増強、およびおそらくアレルギー性感作をもたらし得る。RSV感染は不完全な免疫をもたらし、それが生涯を通じての再発感染を助長する。RSV感染の転帰決定因子はよく認識されていないが、宿主因子とウイルス因子の両方がその一端を担っている。RSV抗原に対する持続的な免疫応答誘導の失敗のために、RSV感染のための効率的なワクチンの開発は成功していない。
炎症および酸化ストレス。 RSV感染は、気道の炎症と上皮細胞の傷害を引き起こし、重度の呼吸障害をもたらす。気道の炎症は、免疫不全の患者および小児において、サイトカイン産生を刺激し、粘液放出を増大させる。RSV感染症の患者では、膨大なレベルの炎症性細胞が肺の血管周囲空間に浸潤する。したがって、RSVが媒介する様々な疾患を治療するためには、炎症を予防することが重要な治療上の意義を持っている。酸化ストレスは、ウイルス感染に対する免疫炎症応答の間に細胞分子の修飾および破壊を導く。呼吸器合胞体ウイルスは、活性酸素種（ROS）発生の誘導を介してv-rel網状内皮症ウイルスオンコジーンホモログA（RelA）の活性化を媒介することが示されている。RSVに感染した気道上皮細胞において、抗酸化物質は、インターフェロン（IFN）調節因子（IRF）-3シグナルの増強と活性酸素の過剰産生を抑制する可能性がある。 最近では、RSV感染症に対するメラトニンの抗炎症および抗酸化機能を示す研究がいくつか行われている。
Huangらは、toll-like receptor （TLR）-3シグナル伝達の調節を介したRSV感染に対するメラトニンの抑制効果を試験管内試験（in vitro）で評価した。TLR-3からの下流経路は、核内因子-κB（NF-κB）、IRF-3の活性化、およびそれに続く様々な炎症性メディエーターの発現をもたらす。本研究では、メラトニンがRSV感染マクロファージのTLR-3誘導遺伝子発現を時間的・用量的に減衰させることを示し、メラトニンによるNF-κB活性の抑制が炎症性遺伝子の発現抑制につながる戦略的イベントであると考えられた。しかし、メラトニンはTLR-3や骨髄分化因子88（MyD88）の発現には影響を与えなかった。これらの知見は、メラトニンの免疫調節的役割を示している。
別の研究では、HuangらはRSV感染に対するメラトニンのポテンシャルを評価する研究を行った。RSVを経鼻的に接種したマウスでは、メラトニン投与によりマロンジアルデヒド（MDA）と一酸化窒素（NO）のレベルが大幅に低下し、グルタチオン（GSH）とスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）の活性が上昇した。さらに、メラトニンはRSV感染動物の血清中の炎症性サイトカイン産生を抑制し、酸化ストレスと炎症性サイトカイン産生を遮断することで、RSVが介在する肺損傷に対するメラトニンの改善効果を実証した（Huang er al）。 明らかに、メラトニンの作用の正確なメカニズムを探求し、RSV感染症治療のための治療の可能性を証明するためには、さらなる研究が必要である。
3.2. メラトニンとベネズエラ馬脳炎ウイルス
トガウイルス科のウイルスであるベネズエラ馬脳炎・脳脊髄炎（VEE）ウイルスは、ヒトでは咽頭炎、吐き気、倦怠感、発熱、筋肉痛などのインフルエンザ様症状を引き起こする。14%の被験者のうち、脳炎の後に昏睡、ぼやけた視界、錯乱、痙攣などの重度の神経学的合併症が起こることがある。脳炎への進行は、おそらく慢性的な神経学的障害をもたらし、約1%の患者が死亡すると考えられている（de la Monte et al ; Gardner et al ; Weaver et al ）。
最近の研究では、VEEウイルスが脳内で複製し、炎症を起こして血液脳関門が損傷し、その結果、血液脳関門の透過性が高まることが示されている。この事象は、神経侵入に寄与し、その後、長期にわたる神経学的後遺症を引き起こす。さらに、ミクログリアは、プロ炎症性因子を放出することにより感染に応答する。
VEEウイルス感染マウスの脳の評価は、VEEウイルス感染に対する複雑な免疫応答;様々な免疫応答、アポトーシス、炎症に関与する遺伝子がVEEウイルス感染マウスの脳で過剰発現していることを示した。VEEウイルス感染中、アンフォールドタンパク応答（UPR）経路の開始および早期成長応答タンパク1（EGR1）のその後の活性化は、ウイルス媒介アポトーシスの結果において重要な役割を有する。免疫応答および／または酸化ストレスの変化は、VEEウイルス感染に関与し得る。これに関して、NOの免疫調節活性およびプロオキシダント活性が実証されている。メラトニンは、強力な抗酸化剤として、酸化ストレスの阻害を通じてVEEウイルスに対して抗ウイルス機能を示す可能性がある（Valero er al）。 また、メラトニンは、VEEウイルス感染マウスにおけるアポトーシスマーカー蛋白質の脳内発現の増加およびMDAおよび亜硝酸塩の形成を生体内試験（in vivo）および試験管内試験（in vitro）の両方で減少させる。さらに、メラトニンは生存率を高め、罹患動物の脳内の亜硝酸塩および脂質過酸化生成物レベルを減少させる。Valeroらは、メラトニンが感染した脾臓細胞の一酸化窒素濃度を著しく低下させることを示した。これらの知見は、VEEウイルスに感染した脾臓細胞が重要な量の一酸化窒素を生成することを示している。メラトニンは、組織内の一酸化窒素濃度を低下させることで、VEEウイルス感染マウスを保護することが示唆されている。
3.3. メラトニンとウイルス性肝炎
急性肝不全（ALF）は、広範な肝壊死を特徴とする重篤な状態である。臨床症状には、黄疸、凝固障害、脳症の進行を伴う重度の肝機能障害が含まれ、少なくとも肝疾患の既往歴のない被験者では、最初の徴候や症状の発症から8週間以内に発症する。肝トロピカルウイルスへの感染、自己免疫疾患、代謝障害（ウィルソン病を含む）、およびパラセタモール毒性は、劇症型ウイルス性肝炎としても知られるALFの主な原因である（Bernal and Wendon, ; Ganger et al ; Stravitz and Lee, ）。
特筆すべきことに、疾患転帰は不良であり、その生存率は、肝移植がない場合には20%未満である;しかしながら、肝移植後には、生存率は80%に達することがある。最近の報告によると、ウイルス性肝炎は年までに撲滅されるとされている。これに関連して、感染者数および関連する死亡率をそれぞれ90%および65%減少させる必要がある。ウサギ出血性疾患（RHD）は、重度の壊死性肝炎と肝臓、腎臓、脾臓における播種性の血管内凝固を特徴とするウサギにおける非常に致死的なウイルス感染症である（Beller er al）。 この病気の病態についてはほとんど知られていない。さらに、ウイルス性肝炎に対するメラトニンの効果に関する研究はほとんどない。
劇症肝炎におけるメラトニンの肝保護作用は、核内因子エリスロイド2関連因子2（Nrf2）経路の活性化による酸化ストレスの抑制と抗酸化酵素活性の上昇によって部分的に誘導されている。アポトーシス肝損傷に対するメラトニンの抑制効果は、UPRシグナル伝達の3本の腕を調節することによる小胞体（ER）ストレスの抑制に関連している（Tuñón er al）。 RHDウイルス（RHDV）感染では、スフィンゴシンキナーゼ1（SphK1）／スフィンゴシン1-リン酸（S1P）系がウイルス複製を活性化し、炎症性経路の誘導をもたらす。メラトニンは、RHDV感染ウサギにおけるS1PR1受容体発現、S1P産生、インターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、およびTLR-4発現の上昇を減衰させる。
メラトニンは、抗炎症機能および再生機構の刺激により、RHDV誘発肝再生/増殖反応を予防する。メラトニンはRHDV感染によって誘導される肝アポトーシスを用量依存的に抑制する。この抗アポトーシス効果は、B細胞リンパ腫-エクストララージ（Bcl-xL）およびB細胞リンパ腫2（Bcl-2）の発現の上昇、およびシトクロムcの細胞質放出の減少、BCL2関連X（Bax）の発現、およびカスパーゼ9の活性化と関連している。ウサギ出血性疾患ウイルスはまた、メラトニン投与によって著しく抑制されるオートファジー応答を誘導する。したがって、ヒトに対するメラトニンの安全性と有効性を証明するために、より多くの研究を行う必要がある。
3.4. メラトニンとウイルス性心筋炎
心筋炎は、心筋組織の炎症であり、心臓の損傷に続く免疫不全細胞の浸潤によって引き起こされる。感染原因は真菌、原虫、細菌、ウイルスなど多岐にわたるが、最も一般的にはウイルス性病原体に向けられた炎症事象によって引き起こされる。現在までに、心筋内生検で最も一般的に認められる心筋梗塞ウイルスとして、コックスサッキーウイルスB3（CVB3）などのエンテロウイルスおよびアデノウイルスから、ヒトヘルペスウイルス6およびパルボウイルスB19への移行が見られる。若年者の間では、ウイルス性心筋炎が突然死の主要な原因として知られている。このウイルス性疾患は心機能障害を助長し、拡張型心筋症（DCM）に進行する可能性がある。DCM患者の5年生存率は、現在の心不全治療の下ではわずか55%であり、より適切なアプローチの必要性を示している。現在では、心筋炎の進行に介入する効率的な薬剤は発見されておらず、日常的な治療戦略は満足のいくものではない。
ウイルス性心筋炎の病因については、いくつかのメカニズムが対処されてきた。心臓組織におけるオートファジーの正確な役割は完全には理解されていない。分裂後の細胞として、心筋細胞は、一般的なオルガネラの恒常性および細胞の維持のために基底オートファジーレベルを利用する（De Meyer and Martinet, ; Gottlieb et al ）。注目すべきことに、オートファジーは、失敗した心筋症性心筋細胞（Miyata er al）。 オートファジーが細胞内の病原体も除去するという事実に関して、多様な微生物は、自身の生存と複製の優位性のために、この細胞プロセスから逃れるか、またはそれに対抗するための戦略を使用している。CVB3の複製は、二重膜小胞への細胞内膜再配列に依存する。コクサッキーウイルスB3はオートファジーを利用してオートファゴソーム表面での複製優位性を獲得する。
虚血性インシュルト後、アポトーシスが心筋で活性化される;アポトーシスは、ウイルス感染予防に役割を果たす別の種類のプログラムされた細胞死である。促進されたウイルス複製は、その後、CVB3媒介の心筋アポトーシスを増強する。アポトーシスのメカニズムは複雑であり、ERストレスはアポトーシスに関与する新規な伝達シグナリングとして最近導入された。小胞体は、膜への統合、膜を越えた移動、タンパク質合成などのいくつかの活動をサポートする重要な細胞内小器官である。小胞体内腔におけるアンフォールドタンパク蓄積、酸化ストレス、およびタンパクのグリコシル化の抑制は、正常な小胞体機能を損なう可能性があり、小胞体ストレスと呼ばれるアンフォールドタンパク応答を刺激する可能性がある。コクサッキーウイルスB3は、プロテインキナーゼR様ERキナーゼ（PERK）経路の活性化によるERストレスの誘導を介して、心筋細胞においてアポトーシスを開始する。ウイルス性心筋炎の病態生理に関与する前述の細胞イベントに加えて、ミトコンドリア損傷は、心筋損傷および心機能障害を導く別の重要なメカニズムである。最近の研究では、ウイルス性心筋炎の治療におけるメラトニンの有益な可能性を示したものは少ない。
Ouyangらは、Mst1-ヒッポ経路、ERストレス、ミトコンドリア機能不全に焦点を当てて、ウイルス性心筋炎の設定におけるメラトニンの保護的役割を評価するための研究を行った。研究チームは、メラトニンが心機能を改善し、ウイルス誘発性心筋細胞のアポトーシスを抑制することを示した。また、メラトニンはERストレスを抑制し、ミトコンドリア機能障害を維持した。さらに、Mst1はウイルス感染によってアップレギュレートされ、メラトニンによって減少した。Sangらは、ウイルス性心筋炎に対するメラトニンの保護効果を調べ、可能性のあるメカニズムを探るために生体内試験（in vivo）研究を行った。メラトニン治療は、炎症を抑制することで心筋炎を改善し、心筋傷害を有意に改善した。さらに、メラトニンは、CVB3誘発性心筋炎を有するマウスの心臓において、オートファジーの速度を制御し、アポトーシスを抑制した。したがって、メラトニンは、ウイルス性心筋炎の新しい治療薬としてさらに検討されるべきである。記載されたウイルス性感染症に対するメラトニン治療に関する現在の研究を表1に要約する。
表1. ウイルス性感染症に対するメラトニンのポテンシャルに関する実施された実験研究の要約。
原文参照
3.5. その他のウイルス性疾患
前述のウイルス感染症に加えて、メラトニンは、エボラウイルスによって誘導される感染症において治療的な役割を果たすことが示されている。希少ではあるが致命的な病気であるエボラウイルス病は、野生動物からヒトへのエボラウイルスの感染に続いて発生する。エボラウイルスは、血液凝固を増加させ、免疫系を弱め、酸化ストレス誘発性の臓器および細胞の損傷につながる顕著な炎症反応を媒介する。特に、血管の内皮損傷は、エボラ感染の致命的な合併症である出血ショックを引き起こす。メラトニンは、強力なフリーラジカルスカベンジャーであり、抗炎症特性を有し、免疫系を誘発し、トロンビン形成および血小板生理に影響を与える;これらの効果により、メラトニンはエボラと闘うことができる。血管障害は、明らかに実質的な事象であり、エボラ感染を有する被験者の死につながる出血性ショック症候群に寄与する。Junaidらは、エボラ誘発性出血性ショックに対してメラトニンを使用し、メラトニンが血管透過性を低下させることを観察した。この血管透過性の改善は、メラトニンをエボラ感染を制限するための治療候補とする。さらに、メラトニンはエボラウイルスの複製を減少させるヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）の発現を誘導すると考えられ、これはメラトニンの直接的な抗ウイルス効果の可能性を示している。メラトニンの有用性は、エボラウイルスに感染したヒト集団において示唆されている。
メラトニンはまた、ウェストナイルウイルスおよびセムリキ森林ウイルスの動物モデルの制御において有益な特性を有する。さらに、メラトニンは、HEK293 T/17細胞におけるデングウイルス2型感染に対してわずかなプロウイルス効果を有するが、HepG2細胞では効果は観察されなかった。全体として、メラトニンの抗ウイルス効果は、特にヒトの研究において、さらに証明されるべきである。COVID-19は世界中に広大に分布しており、死亡者数の増加とともに感染者数も増加しているため、この命を脅かすウイルス性疾患との戦いにおけるメラトニンの治療効果については、次の部分で詳細に論じることにする。
4. COVID-19：疫学と病態
コロナウイルス疾患（COVID-19、年2月11日に世界保健機関（WHO）によって命名された）は、新規なクラスのコロナウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によってcusedされる。COVID-19は、年12月下旬に中国湖北省武漢で初めて同定された。このコロナウイルスは、中国湖北省武漢市の魚介類および湿った動物の卸売市場と疫学的に関連した病因不明の肺炎患者の集団から検出された。COVID-19は、中国での発生後、他の地理的な場所にも急速に広がっている。年3月、WHOはCOVID-19パンデミックを宣言し、状況の深刻さを強調し、すべての国に感染を検出し、感染を制限または予防するための行動をとるよう促した。COVID-19感染の最初の症例は、年1月19日に米国で報告された。COVID-19の臨床症状は、発熱、頭痛、喉の痛み、乾いた咳、胸痛、呼吸困難、筋肉痛、疲労、下痢を含む。臨床検査では、白血球の総数が正常または減少していることがあり、胸部CT画像では肺炎を示すことがある（Ahmed, ; Salehi er al）。 ほとんどのCOVID-19患者（約80%）は軽度の症状を示し、1～2週間以内に回復する;症状はほとんどが上気道と導気道に限定される。感染した患者の約20%が呼吸困難を伴う重度の肺炎を発症し、入院を必要とする。これらの患者のうち、ごく一部は非常に重度の肺機能障害を伴う重症患者で、機械的換気を必要とする。COVID-19の全体的な症例死亡率は約2%と推定されているが、COVID-19で死亡する確率は年齢によって著しく異なる。
生理学的観点から見ると、SARS-CoV-2感染症はSARS-CoV感染症と多くの類似点を有している。SARS-CoV-2ウイルスは、SARS-CoVと同様に、過剰な宿主の炎症反応を引き起こし、深遠な肺損傷をもたらす。したがって、疾患の重症度は、ウイルス感染および宿主応答の両方に関連している。両方のウイルスSARS-CoVおよびSARS-CoV-2のそれらの表面上の冠状スパイク（Sタンパク質）は、標的細胞へのウイルスの侵入を仲介する。Sタンパク質は、S1とS2を含む2つのサブユニットを持っている。S1サブユニットは、受容体結合ドメイン（RBD）とアミノ末端ドメインからなる（Wong er al）。 RBDはACE2（アンジオテンシン変換酵素2）に結合し、感染プロセスを開始する宿主細胞標的受容体である。実際、RBDとACE2の相互作用により、SARS-CoV-2/ACE2複合体の標的細胞へのエンドサイトーシスが開始され、ウイルスがエンドソームプロテアーゼに曝露される。
ウイルスによる肺ACE2の内部化およびその機能の喪失は、SARS-CoV-2関連急性呼吸窮迫症候群の病態における重要な原因と考えられる。ACE2はレニン-アンジオテンシン系（RAS）の調節に関与することが知られている。ACE2の主要な役割は、血管拡張ペプチドであるアンジオテンシンII（Ag II）のAg 1-7への変換であり、心血管系臓器において保護作用を示す。SARS-CoV-2によるACE2の内部化は、RASの機能不全と、SARS-CoV-2によって最初に炎症を起こした肺組織破壊の増幅をもたらす可能性がある。したがって、SARS-CoV-2感染後のACE2の発現低下およびRASの機能不全は、体液／電解質バランスおよび血圧に影響を及ぼす可能性がある。一方、ACE2の減少は、気道炎症および血管漏れを悪化させ、慢性的な肺機能の喪失および組織線維化の亢進に寄与する可能性がある。
ACE2は、肺系におけるACE2の存在に加えて、心血管組織、神経細胞、腎臓の尿細管上皮などの他の臓器にも非常に発現している。心血管疾患（心血管疾患）患者では、SASRS-CoV-2によるACE2の減少は心血管疾患を悪化させると考えられている（Yousif er al）。 さらに、SARS-CoVの神経ウイルス性効果についての以前の報告と一致して、SARS-CoV-2に関する最近の研究では、神経細胞へのACE2／ウイルス複合体の侵入は、感染細胞死をもたらし得ることが示されている。脳組織の関与は、血圧および潜在的呼吸の調節における自律神経系の適切な機能を妨害する可能性さえある。同様に、腎臓組織におけるこの酵素の損失は、管状ナトリウム輸送を妨害し、急性および慢性腎臓損傷とともに血液量および圧力を促進する可能性がある。
4.1. メラトニンとCOVID-19：基礎となるメカニズムと可能性のある治療アプローチ
コウモリがウイルス性疾患に対抗するための生得的な抵抗性のメカニズムの根拠は十分に理解されておらず、仮説のレベルにとどまっている。コウモリの抗ウイルス免疫におけるメラトニンの役割は十分に解明されていない。しかし、SARS-CoV-2ウイルスでは、メラトニンが重要な役割を果たしている可能性があると考えられている。
Heideman er alおよびTresguerres er al。の研究によると、コウモリの内因性メラトニン濃度は種によって異なり、夜間は60〜500pg/mL、日中は20〜90pg/mlの範囲である。ヒトのメラトニン産生レベルはコウモリ、特に高齢者では有意に低い（Heideman et al ; Tresguerres et al ）。高齢者は20歳未満に比べてSARS-CoV-2に過剰に罹患していることを考えると、他の要因に加えて、メラトニン産生量が高いとSARS-CoV-2の重症化に対する保護作用があるのではないかと考えられた。
セリン/スレオニンキナーゼのファミリーであるp21活性化キナーゼ（PAK）は、哺乳類細胞の小GTPaseの下流エフェクタータンパク質として知られている。これらのキナーゼは、大きく分けて2つのカテゴリーに分類され、第1グループには、（P21（RAC1）活性化キナーゼ（Pack）1、Pack2およびPack3が含まれ、第2グループには、Pack4、Pack5およびPack6が含まれている。
過去10年間で、PAKは、その多様な細胞機能への寄与のために、医学的に大きな注目を集めてきた。その中でも、PAK1は病原性酵素と考えられており、その異常な活性化は、老化、炎症、マラリア、癌免疫病理、ウイルス感染症などの幅広い病態に関与している可能性がある。Ohらが行った最近の研究では、「クロロキン」（クロロキン）（COVID-19治療プロトコルの実験薬として使用された抗マラリア薬）は、Th1細胞においてPAK1によってダウンレギュレートされたp21の発現を増加させることが明らかになった。
さらに、Luらは、腫瘍抑制ホスファターゼであるホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）が、PAK1の不活性化を介してコロナウイルス誘発Ag II病理学的血管線維化を予防する可能性があることを示した。興味深いことに、メラトニンは、睡眠障害、免疫系の有効性低下、感染症、炎症、癌、疼痛状態などのいくつかの異常状態において、重要な抗PAK1特性のスペクトルを発揮する。
コロナウイルスは、ACE2受容体との結合を介してCK2/RAS-PAK1-RAF-AP1シグナル伝達経路をトリガーする可能性が提案されている。まだ科学的には確認されていないが、PAK1阻害剤は、理論的には最近発生したCOVID-19感染症の管理のための薬剤としての可能性があると考えられる。実際、メラトニン研究のパイオニアであるRussel Reiterは最近、メラトニンが代替薬またはアジュバントとしてCOVID-19の治療に組み込まれる可能性があることを強調している。
COVID-19で示された罹患率および死亡率を考慮すると、有効な治療戦略を発見するためには、SARS-CoV-2感染に関連する基礎的なメカニズムをよりよく理解する必要がある。SARS-CoVまたはSARS-CoV-2のような病原体とToll Like Receptor（TLR）との相互作用は、非特異的なプロオキシダント反応を活性化し、マクロファージにおけるニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・ホスフェート（NADPH）オキシダーゼのTNF-α誘導活性化につながる可能性がある。
NADPHオキシダーゼは、活性酸素生成において重要なプレーヤーであることが知られている。マクロファージは、フェリチンの産生を介して活性酸素の劇症的な影響から自分自身を保存する。活性酸素のこの高い誘導は、ウイルスの破壊をもたらすだけでなく、酸化バーストを介して感染細胞を標的とする。
SARS-CoV-2によって誘導される酸化性細胞傷害の他に、D-ダイマー、C-反応性タンパク質、およびフェリチンなどの血清炎症性マーカー、全血球数（CBC）における好中球数、および炎症性サイトカイン、およびケモカインは、重症のCOVID-19患者において増加する。最も重症の患者では、全身性サイトカインプロファイルは、サイトカインストーム症候群に見られるものと多くの共通点を有する。
これらのサイトカインプロファイルは、TNF-α、IL-6、および、IL-7などのサイトカインの増強された形成と関連して、マクロファージ活性化症候群を含む。これらのサイトカインに加えて、CXC-ケモカインリガンド10（CXCL10）、CC-ケモカインリガンド2（CCL2）、およびCC-ケモカインリガンド3（CCL3）を含むいくつかのケモカインリガンド、ならびに可溶性インターロイキン-2受容体もまた、COVID-19患者の血清プロファイル中に検出されている。上述の説明によれば、単核食細胞（MNP）系の調節異常がCOVID-19に関連する急性炎症に寄与しているという仮説が立てられる。
しかし、SARS-CoV-2は、細胞病原性ウイルスの後にしばしば観察されるプログラムされた細胞死の高度な炎症性タイプであるピロプトーシスを誘発することにより、重度の急性呼吸器を引き起こすことが知られている。SARS-CoV-2の破壊作用の分子シグナル伝達経路はまだ完全に同定されていないため，本レビューではSARS-CoVの炎症メカニズムに関するデータを用いた。
ORF8Bによってコードされるウイルスタンパク質は、ピリンドメイン含有受容体3およびヌクレオチド結合ドメインロイシンリッチリピート（NLRP3 inflammasome）などのNLRタンパク質に直接結合する;これは、CARD（ASC）およびカスパーゼ4、5および11を含有するinflammasomeアダプタータンパク質アポトーシス-associated speck-like proteinの刺激をもたらす。このプロセスは、炎症性産物の細胞外空間への排出を伴う細胞膜の破壊を引き起こす。したがって、肺におけるNLRP3によって誘導される化膿性細胞死の阻害は、必須の臨床的必要性と考えられ得る。
SARS-CoV-2感染およびその後の気管支上皮および肺胞細胞の破壊に応答して、局所免疫系が刺激される。単球およびマクロファージが影響を受けた組織にリクルートされ、その結果、サイトカインの放出およびT細胞およびB細胞媒介免疫応答の開始が生じる。感染は、免疫系を誘発することによって一般的に排除されるが、免疫応答の機能不全のために、重度の肺損傷およびさらには全身的な病理学的異常が観察され得る。
単球化学吸引性タンパク質1（MCP1）、IL-6、INFγ、およびインターフェロンγ誘導性タンパク質10（IP-10）またはCXCL10などの局所的なプロ炎症性サイトカインおよびケモカインのカスケードが、罹患した患者の血流に入る。実際、このような反応の出現は、Tヘルパー1（TH1）細胞極性化応答の特徴である。
同様の反応は、SARS-CoVおよび中東呼吸器症候群（MERS）-CoV感染においても観察された。さらに、前述のケモカインおよびサイトカインの産生は、免疫細胞、特に単球およびTリンパ球を血流から炎症部位に引き寄せる（Xu er al）。 したがって、COVID-19感染患者の血流から肺への免疫細胞のリクルートは、これらの患者の約80%において、リンパ球-好中球比の低下およびリンパ減少を発現する可能性がある。
4.2. メラトニンと免疫
COVID-19の発症には、サイトカイン、高炎症状態、リンパ減少が重要な役割を果たしているようである;したがって、免疫調節剤はおそらく状況を逆転させ、感染症を治療することができると結論づけることができる。松果体メラトニンは、免疫調節剤として、夜間の免疫細胞の減衰またはリセットに重要である;これらの効果は、解糖代謝から酸化的リン酸化へのシフトを駆動することによって媒介されるようである。
この代謝機能の「リセット」は重要であり、高齢者に見られる免疫老化を支えると提案されている。松果体および全身性のメラトニン経路の管理は、ウイルスによる細胞成分の機能的変化についての知識を発展させる可能性があることを示すデータが増えてきている。
ウイルスやその他の理由で松果体のメラトニン産生が破壊されると、好中球の走化性やその他の免疫細胞が刺激され、その後、初期の「サイトカインストーム」が起こる。メラトニンは、サーカディアン遺伝子Bmal1を介してピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）の発現を調節する。ウイルス感染を介したBmal1/PDCシグナル伝達経路の阻害は、免疫細胞の機能に影響を与える。ピルビン酸脱水素酵素複合体は、ピルビン酸をアセチルコエンザイムA（アセチル-CoA）に変換することで、酸化的なリン酸化とATP生成を促進し、解糖とクレブスサイクルの間のリンクを提供する。
松果体メラトニンの抑制は、免疫細胞の管理において非常に重要なミトコンドリア代謝のサーカディアン「リセット」を失敗させる可能性がある。呼吸器ウイルス感染後、ウイルスは樹状細胞によって貪食され、抗原はT細胞に提示される。その後、細胞傷害性CD8 + T細胞は、プロ炎症性サイトカインの産生および放出を介して、感染細胞におけるアポトーシスシグナル伝達を誘発する。
ウイルスおよびアポトーシスプロセスは、免疫応答の活性化および増幅を可能にする。サイトカインの過剰生産、呼吸器上皮細胞の手に負えない破壊、および感染部位への極端な免疫細胞のリクルートは、急性肺損傷（ALI）／急性呼吸窮迫症候群（ARDS）において悪循環を引き起こす（Yang er al）。 SARS-CoV-2患者の臨床プロファイルでは、末梢血中のリンパ球、CD8 + T細胞、好中球の数に有意な減少が認められる。
免疫系の調節におけるメラトニンの有効性は、生体内試験（in vivo）および試験管内試験（in vitro）研究の両方で示されている。メラトニンは、骨髄や他の組織におけるナチュラルキラー細胞、B および T リンパ球、単球、顆粒球の増殖および成熟段階において重要な役割を果たしている。 さらに、メラトニン治療は、生後ラット脳のマクロファージ/ミクログリア上の主要組織適合性複合体クラス（MHC）クラスIおよびクラスII抗原、補体受容体3（CR3）、およびクラスター分化4（CD4）抗原をアップレギュレートすることにより、抗原提示を改善する可能性がある。
メラトニンリズムの強い近交配系統である C3H/HeN マウスでは、1 日の長さが変化すると、個々のタイプのリンパ球の数に強い調節作用を示すことが示されている。特に、細胞傷害性T（TC）リンパ球の減少、BおよびTリンパ球の活性化、ナチュラルキラー細胞数の上昇は、夜間のC3H/HeN同系マウスで実証されている。
MT1およびMT2受容体の活性化が、様々なメラトニンの生理的および薬理学的機能において顕著な役割を果たしていることが示されている。しかし、一部の報告では、α7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nAChR）の活性化によって媒介されるメラトニンの潜在的な役割を示唆している。
この受容体は、脳、脾臓、リンパ節のリンパ球に位置している。α7nAChRによって誘導されるメラトニン効果は、サーカディアンメラトニンによって調節され得る。メラトニンとα7nAChRの相互作用は、ミトコンドリア機能、マイトファジー、オートファジー、免疫応答の活性化を調節する。また、免疫能のある細胞が産生するメラトニンが、α7nAChRを介してマクロファージの有効性を向上させ、変調する可能性があることも報告されている。
さらに、マクロファージ合成メラトニンは、M1様マクロファージをM2様表現型に切り替えることにより、自己分泌作用を介してファゴサイトーシスを発達させる。これらの結果は、この分野で達成された他の研究とともに、ウイルス感染症におけるメラトニンの可能性のある治療の可能性を提案している。逆に、メラトニンが免疫応答に対して抑制的な効果を有する可能性があることを示すいくつかの実験的研究がある。
Santelloらは、トリパノソーマ・クルスジに感染したラットにおいて、メラトニン治療がTヘルパー2（Th2）リンパ球の産生を有意に抑制することを報告している。さらに、Crespoらは、メラトニンによって自然免疫の活性化がかなり抑制されることを示している。また、メラトニンは、トリパノソーマ・クルジ感染ウィスターラットのマクロファージをダウンレギュレートすることができる。したがって、矛盾する研究によると、免疫系におけるメラトニンとその調節経路のすべての分子機構を追跡するためには、より詳細な実験が必要である。
4.3. 炎症・酸化ストレス抑制因子としてのメラトニン
炎症および酸化ストレスの両方が、COVID-19の病因に関与している（Iddir et al 年;MeradおよびMartin、年b）。メラトニンは、フリーラジカル捕捉剤および抗酸化剤として作用する。環状-3-ヒドロキシメラトニン（c3OHM）、N1-アセチル-N2-ホルミル-5-メトキシキヌラミン（AFMK）、およびN1-アセチル-5-メトキシキヌラミン（AMK）を含むメラトニンの代謝物は、フリーラジカルの直接消去を介して生成される。これらの代謝産物はまた、保護特性を有することが示されている。直接作用とは別に、メラトニンとその代謝物は、プロオキシダント酵素活性を低下させ、グルタチオン合成を誘導し、抗酸化酵素を上昇させることを介して、抗興奮剤として機能する。さらに、メラトニンは、ミトコンドリア複合体Iおよび複合体IVの活性の上昇および電子漏出の抑制に関連して、ミトコンドリア機能の改善に不可欠な役割を果たしている。
多くの研究は、メラトニンが生体内試験（in vivo）および試験管内試験（in vitro）の両方で様々な経路を調節することにより炎症状態を改善する能力を有することを示している（Tyagi et al ; Wu et al ; Xu et al ）。抗炎症性に関連して、Yu er al）。 ）は、メラトニンが、IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2、CCL5、C反応性タンパク質、血清アミロイドA、ハプトグロビン、セルロプラスミン、顆粒球-単球コロニー刺激因子（GM-脳脊髄液）、およびα-1抗トリプシンを含む陽性急性期タンパク質（APP）、プロ炎症性サイトカイン、およびケモカインのLPS刺激発現を減少させることを示している。これに加えて、メラトニン治療は、陰性APPフィブリノーゲンおよび抗炎症性サイトカインIL-1Rαの発現を増強し得る。さらに、メラトニンは、NLRP3 inflammasomeに対して抑制効果を発揮する。Zhangらによって行われた最近の研究では、メラトニンは、LPS誘発ALIマウスモデルにおいて、NLRP3インフラマソームに対する強力な阻害剤であることが明らかにされている。メラトニンのこの有益な効果は、肺の損傷を改善し、好中球およびマクロファージの肺への流入を減少させる。
4.4. メラトニンとACE
メラトニンと心血管系に関する最初の報告は40年前に発表されており、動物実験で松果体切除が高血圧を誘発する可能性があることを示唆している。研究者らは、メラトニンが、それぞれ血管平滑筋のMT1およびMT2受容体を介して、血管収縮剤または血管拡張剤として機能することを文書化した。
一般に、メラトニンの投与は、その交感神経作用により血圧の低下を引き起こす。Simkoらの研究では、血清メラトニンレベルの有意な低下と心血管系の問題、特に心筋線維症や高血圧の進行との間に密接な関係が報告されている。この点で、メラトニンが標的臓器の傷害を減衰させるメカニズムは非常に複雑である。
利用可能な証拠に基づいて、アンジオテンシンとメラトニンは、心血管系に対して相反する効果を有する可能性がある。メラトニンのAg IIに対する反対効果は、その抗炎症性、抗酸化性、および降圧性を介して媒介される。
さらに、限られたデータは、メラトニンが主にレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の神経体液性機能に影響を与えることを示している。さらに、Baderらは、アンジオテンシンとメラトニンの両方が脳内で生成されることを報告している。アンジオテンシンは、中枢神経系（中枢神経系）の体液-電解質バランスや心血管系の調節に関与する核で局所的に合成され、血管圧迫神経系や交感神経系を含む他の系と協調している。
心血管保護以外にも、メラトニンはRAS系の阻害を介して糖尿病やインスリン抵抗性に伴う代謝異常を改善することが期待されている。RAS ブロッカーと組み合わせたメラトニン治療は、この状態でより効率的に作用する可能性があると思われる。
4.5. メラトニンと幹細胞
前述したように、重度のCOVID-19感染は、免疫系の過剰反応を介して、炎症性因子の大量発生および臓器破壊を引き起こし得る。炎症性因子は、免疫細胞およびサイトカインの制御不能な産生からなるサイトカインストームを引き起こす。近年、幹細胞治療は、難病の管理における潜在的な治療法として登場している。
治療分野における幹細胞ベースの使用においてかなりの改善が提供されてきたが、倫理的な懸念、免疫原性の課題、限られた細胞源などのいくつかの重要な制限はまだ解明されていない。全体的に、SARS-CoV-2の降伏刺激による免疫系の破壊的効果に関して、間葉系幹細胞（MSC）の静脈内注射は、免疫系によって誘導されるサイトカインストームを抑制し、その再生特性のために呼吸器の再生を高める可能性がある。
再生応答は、損傷した肺胞上皮細胞、肺機能障害、肺線維症、およびCOVID-19によって誘導される結果的な肺炎を改善し得る。しかしながら、この方法の重要な制限の一つは、臨床グレードのヒトMSC源を提供し、次いで、臨床応用のための抽出およびサンプル調製の速度である。
信頼性の高い安全な幹細胞資源やバンクは、このような緊急時に重要な役割を果たすことができる。それにより、これらの知見は、MSCsをベースとした治療を単独で、あるいは現在支持されている治療と組み合わせて行うことが、おそらくCOVID-19患者の臨床研究のための有望な候補となる可能性があることを強調しているように思われる。
Chenらによって行われた最近の臨床研究では、インフルエンザA（H7N9）によって引き起こされたARDS患者において、ウイルス誘発性サイトカインストームに関連する炎症から保護するための有益な方法として、MSCsの適用が提案されている。さらに、重度のCOVID19肺炎を有する65歳女性患者に関する中国からの症例報告があり、臍帯MSCを21日間投与することにより、本疾患の症状がかなり改善され得ることが示されている。
この患者では、好中球とリンパ球の血清レベルに変化が見られ、好中球レベルは87%の上昇、リンパ球レベルは9.8%の低下が見られた。ロピナビル/リトナビル、オセルタミビル、IFN-α、モキシフロキサシン、免疫グロブリン、メチルプレドニゾロンによる治療を行ったにもかかわらず、非侵襲的機械的換気を行い、換気と呼吸筋疲労を改善した。2回目のMSC注入後、肺炎の症状は明らかに減衰し、好中球・リンパ球の血球数は正常値に調整された。最も重要なことは、CD8+T細胞、CD4+T細胞、CD3+T細胞の数が顕著に上昇したことである。
Lengらが行った別の研究では、1月23日から2月16日まで、北京陽安病院に入院しているCOVID19肺炎患者7人に対してMSC移植も適用された。炎症、臨床症状、免疫機能の変化をMSC治療後14日間評価した。本研究の結果、MSC移植は移植後2日以内に患者を回復させることが可能であることが示された。
また、6日目には、従来の治療群と比較して、MSC移植群では、CXCR3+ CD4+ T細胞を含むサイトカイン分泌性免疫細胞を刺激し、血清リンパ球とIL-10レベルを高め、ナチュラルキラー（NK）CXCR3+細胞とTNF-αレベルを低下させることができた。したがって、上述した2つの研究の結果は、免疫調節剤と組み合わせたMSCsに基づく治療が、急性COVID-19肺炎患者を治療するためのより良い条件を提供する可能性があることを推奨している。
様々な生物学的機能に加えて、メラトニンは、異なる病理学的および生理学的状況の間、MSCの運命を調節する。生体内データは、メラトニンが特定の受容体の有無にかかわらず抗酸化活性を発揮することを支持している。哺乳類のMSCの機能制御に寄与する2つのGタンパク質共役型受容体（GPCR、MT1とMT2）が存在する。
幹細胞の種類や生理的状態に応じて、メラトニン受容体の発現レベルは異なるだろう。例えば、試験管内試験（in vitro）でプラセンタ由来のMSCの生存率、細胞増殖、分化度を高めるために、メラトニンはMT1受容体の活性化を介して作用するが、MT2受容体の活性化はしない。
メラトニン治療は、Baxの発現レベルを低下させ、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ（MnSOD）および銅-亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ（CuZnSOD）の発現レベルを改善する。さらに、メラトニンによる治療は、用量依存的に活性酸素の発生を減少させ、損傷からのMSCの保護とその生物学的活性の向上の両方につながる。
Chenらが行った研究では、敗血症誘発性ALIに対するメラトニン-MSCsの治療効果が評価された。この研究では、メラトニンとMSCとの関連で、酸化ストレス、炎症、アポトーシス、線維化を改善することにより、急性肺虚血再灌流傷害を減少させることができた。
共培養ヒト末梢血単核球およびMSCに対するメラトニンの免疫調節効果が解析されている。メラトニンは、インターロイキン1β（IL-1β）、TNF-α、IL-6などのプロ炎症性サイトカインの管理を通じて炎症反応を低下させることが報告されている。さらに、メラトニン治療は、IL-6およびIL-10発現のダウンレギュレーションと関連して、T細胞増殖を効率的に減衰させることができた。
5. メラトニンは、ウイルス感染症のワクチン接種のブースター？
メラトニンの免疫調節的役割は、前臨床研究と臨床研究の両方で示されている。メラトニンの産生と分泌は、免疫系の日々の変化や季節的な変化と相関していると考えられている。メラトニンはヒトのリンパ球によっても産生されることから、ヒトの免疫応答の調節におけるメラトニンの役割を示唆している。
メラトニンは、細胞が介在する免疫と体液性免疫の両方を促進する。メラトニンは、マクロファージや顆粒球の前駆細胞、NK細胞、Tヘルパー細胞、特にCD4+細胞の合成を促進する。また、メラトニンの補給は、IL-2、IL-6、IL-12を含む多能性のファミリーサイトカインの産生を誘導し、CD8+細胞の生成を減少させる。
これまでヒトコロナウイルスに対するワクチンは発売されていないが、現在、多くの企業がSARS-CoV-2に対する安全で効果的なワクチンの製造に取り組んでいる。しかし、仮にそのようなワクチンが確立されたとしても、高齢者などのハイリスク集団では、健康な人や若い人に比べてワクチンの有効性が劣ると考えられている。 前述のグループでは、免疫系が弱っているため、ワクチンに対する免疫応答が制限されることが示されている。
したがって、ワクチン接種以外にメラトニンのような免疫調節剤を有効なアジュバントとして使用することは、免疫系が弱っている患者および健康な患者の両方においてワクチンの有効性を高める可能性がある。
上述したように、メラトニンは、ナチュラルキラーやCD4+細胞の数を増加させ、効果的なワクチン反応に必要なサイトカインの産生を増幅させることができる。さらに、睡眠不足は、ウイルス感染に対する免疫応答を弱め、メラトニンは、睡眠の質を改善するための重要な因子であることが証明されている。
これらを合わせると、COVID-19は240万人以上を汚染し、世界的な死亡者数は世界中で数万人を超えている。レムデシビル、ヒドロキシクロロキン/クロロキン、ファビピラビル、アタザナビル/ロピナビルなど、重症COVID-19患者を中等度にするための多数の従来の薬剤が提案されているが、これらの薬剤はいずれもこの病態に有望な効果を示していない。
COVID-19に対する治療薬の設計や新薬の開発競争が進んでいる。しかし、それらの進歩と試験には数ヶ月から数年の時間がかかる。したがって、この危機を管理するために、COVID-19病に対処する有望な薬剤を見出すことが緊急の医学的必要性である。様々な証拠は、メラトニンが予防的に、または治療的に単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与された場合、COVID-19の治療において重要な役割を果たす可能性があることを示している。
6. 結論
本研究では、酸化ストレス、炎症、および免疫機能障害に関連するウイルス性呼吸器疾患であっても、異なるウイルス性合併症におけるメラトニンの多数の有益な特性の包括的な概要を提供している。
文献的証拠は、酸化ストレスおよび炎症反応の管理、ならびに免疫反応の調節が、SARS-CoV-2のような呼吸器ウイルス感染症を標的とするために重要である可能性があることを支持している。COVID-19患者における免疫機能障害と疾患重症度との間に正の相関があることから、最適なワクチンを調製するためには、この状態を考慮する必要がある。
メラトニンプロファイルの安全性は、異なる前臨床試験および臨床試験において、広範囲の用量について広く検討されてきた。COVID-19に対する利用可能なワクチンまたは有効な抗ウイルス治療法がないため、アジュバントとしてのメラトニンの使用は検討に値するかもしれない。
COVID-19に対するメラトニンの直接的な保護作用は不明であるが、動物実験およびヒト臨床試験での広範な応用により、幅広い疾患における有効性および安全性が繰り返し確認されている。したがって、現在のCOVID-19の発生におけるメラトニンの実用的な使用は有益であることが示唆される。