メラトニンの医学的効果(認知症・アルツハイマー)覚書

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はじめに

メラトニンは、脳の松果体線から分泌されるホルモンの一種で、睡眠調節(概日リズム調整)、フリーラジカルの除去、免疫の改善、酸化防止に深く関わる。

アルツハイマー病患者はメラトニン濃度が低い

メラトニン分泌量は健康な成人と比べて、健常な80歳以上の高齢者では半分、アルツハイマー病患者では5分の1まで減少する

メラトニン分泌は10代をピークに(0.5~0.8mg)20歳を過ぎて大きく下がる。より重要な夜間のメラトニン分泌は、40歳から大きく低下し始める。

Melatonin More Than A Sleeping Aid - Medical Articles by Dr. Ray
Melatonin has been available to the public in the US since 1992. It is usually used as a sleeping aid or for jet lag related sleeping problems. However, in the

アルツハイマー病患者では、メラトニン濃度(血清および脳、脊髄液中)の減少と概日リズムの喪失が観察されている。

The human pineal gland and melatonin in aging and Alzheimer's disease - PubMed
The pineal gland is a central structure in the circadian system which produces melatonin under the control of the central clock, the suprachiasmatic nucleus (SC

アルツハイマー病の進行に伴って、脊髄液中のメラトニンは減少する。

Early neuropathological Alzheimer's changes in aged individuals are accompanied by decreased cerebrospinal fluid melatonin levels - PubMed
Neuropathology is the most reliable criterion for diagnosing Alzheimer's disease (AD). A well-established system for staging the spread of neuropathological cha

メラトニン欠乏の原因

原因としては、ノルアドレナリン調節の機能不全、前駆体であるセロトニンの枯渇が考えられている。

またアリセプトなどのコリンエステラーゼ阻害剤によって、メラトニン日内変動が消失している可能性もある。

メラトニンの前駆体であるセロトニンの枯渇が、アルツハイマー病患者のメラトニン低下およびメラトニンリズムの喪失の原因となる。

A promoter polymorphism in the monoamine oxidase A gene is associated with the pineal MAOA activity in Alzheimer's disease patients - PubMed
Our data suggest that the MAOA-VNTR affects the activity and gene expression of MAOA in the brain of AD patients, and is involved in the changes of monoamine me

メラトニンの効果

優れた抗酸化特性

メラトニンは、とても広範囲の種類の酸化物質と、その関連代謝産物を除去するすることができる。

総合的には、たとえばビタミンCやビタミンEなどの抗酸化能力を超える。

メラトニンは、睡眠障害の改善だけではなく強力な抗酸化力神経変性を改善する効果があることから、アルツハイマー病の治療薬として期待されている。

The sleep–wake cycle and Alzheimer’s disease: what do we know?
Sleep–wake disturbances are a highly prevalent and often disabling feature of Alzheimer’s disease (AD). A cardinal feature of AD includes the formation of amylo

メラトニンの神経保護効果

 

・脂溶性かつ水溶性であるため細胞膜を自在に通過

血液脳関門を通過して脳の神経細胞の酸化障害を防ぐことができる。

抗アミロイド作用によるアミロイドβ毒性からのニューロン保護作用。

・アミロイドβの誘発によるIL1-β、IL-6、TNF-αを50%減少 in vivo

・アミロイド繊維の形成を阻止。

レスベラトロールと併用することで、アミロイド班の沈着を相乗的に防ぐ。(AMPKのリン酸化と下流の経路を介して)

タウたんぱくの過剰リン酸化を阻害

コリン作動系への保護作用をもつ。

グルタチオン産生に必要なγグルタミルシステイン酵素(γ-GCS)を増やす。

・MT1受容体を介したBDNF増加作用

・夜間のメラトニン分泌はグルコガンの分泌を刺激し、脳へのエネルギーを確保

 

Melatonin and Its Agonist Ramelteon in Alzheimer's Disease: Possible Therapeutic Value
Alzheimer's disease (AD) is an age-associated neurodegenerative disease characterized by the progressive loss of cognitive function, loss of memory and insomnia
Melatonin in Alzheimer’s Disease
Alzheimer’s disease (AD), an age-related neurodegenerative disorder with progressive cognition deficit, is characterized by extracellular senile plaques (SP) of

 

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is antioxidants-03-00245-g002.jpg

Melatonin Therapy in Patients with Alzheimer’s Disease
Alzheimer’s disease (AD) is a major health problem and a growing recognition exists that efforts to prevent it must be undertaken by both governmental and non-g
睡眠時無呼吸症候群

睡眠時無呼吸症候群、神経変性疾患を有する高齢者へのメラトニン投与の有効性。

3~12mgのメラトニン用量が、レム睡眠行動障害の症状軽減に有効

メラトニンは筋活動抑制を伴わないREM睡眠(RWA)のレム睡眠行動障害を緩和する。

Melatonin Therapy for REM Sleep Behavior Disorder: A Critical Review of Evidence
REM sleep behavior disorder (RBD) is a parasomnia associated with dream enactment often involving violent or potentially injurious behaviors during REM sleep th

 

メラトニン受容体

「melatonin mt1 mt2」の画像検索結果

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2359-39972015000500391

MT受容体

概日リズム調整

MT受容体は中枢神経系全体に広く発現しており、視交叉上核(SCN)によるメラトニンにより、ニューロンの発火を抑制し概日リズムの調整を行う。

抗酸化酵素の活性

メラトニンそのものの抗酸化作用だけでなく、メラトニンがMT1、MT2受容体に作用することで、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどの酵素の発現が活性化し増加する。

低濃度である内因性のメラトニンでの発現が認められており、メラトニン用量に依存しない抗酸化作用があることが示されている。

Urinary 6-sulfatoxymelatonin level in age-related macular degeneration patients - PubMed
Urinary aMT6s level in AMD patients was 40% lower than in age- and gender-matched controls. This difference between AMD patients and controls is present after a
MT1・MT2

アルツハイマー病患者の海馬ではMT1の免疫応答が増加し、MT2免疫応答が減少している。

アルツハイマー病患者の脳では、脳の変性組織ではMT1、MT2両方の受容体強度が低下

Pineal and cortical melatonin receptors MT1 and MT2 are decreased in Alzheimer's disease - PubMed
The pineal hormone melatonin is involved in physiological transduction of temporal information from the light dark cycle to circadian and seasonal behavioural r

MT1が細胞の活性化に対する抑制作用をもつのに対して、MT2は睡眠のリズム、位相作用に関わる。

血管拡張、PACAPによるCREBのリン酸化にも関わる。

MT1受容体

SCNの神経発火を抑制、

ニューロン発火、血管収縮、レプチン分泌増加

網膜のMT1受容活性化によって眼圧を下げる。

メラトニンはMT1、MT2へ作用する。

ラメルテオンはMT1/MT2へメラトニンよりも長く作用する(MT1への作用がより強い)

 

MT1受容体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患、精神障害において、発現の変化が多く報告されている。

アルツハイマー病患者の海馬でのMT1受容体の高い発現は、低レベルのメラトニンに対する代償応答かもしれない。


MT1は、睡眠障害、不安、うつ病、アルツハイマー病、疼痛の病態生理学、薬理学に関与する。

Unveiling the role of melatonin MT2 receptors in sleep, anxiety and other neuropsychiatric diseases: a novel target in psychopharmacology - PubMed
The development of novel selective MT2 receptor ligands, together with further preclinical in vivo studies, may clarify the role of this receptor in brain funct
後期アルツハイマー病患者のわずかなMT1受容体

後期のアルツハイマー病患者では、MT1受容体が極端に減少しており、メラトニンは概日リズム障害に明らかな効果をもたらないさない可能性がある。

Disturbance and strategies for reactivation of the circadian rhythm system in aging and Alzheimer's disease - PubMed
Circadian rhythm disturbances, such as sleep disorders, are frequently seen in aging and are even more pronounced in Alzheimer's disease (AD). Alterations in th
薬物乱用治療

MT1は、薬物乱用障害治療の新規標的

Role of MT1 melatonin receptors in methamphetamine-induced locomotor sensitization in C57BL/6 mice - PubMed
Deletion of the MT₁ melatonin receptor abolishes sensitization induced by a single METH pretreatment. The magnitude of sensitization is also altered by time of
概日リズム障害

概日リズム障害と関連するうつ病へはMT1受容体を特異的に標的にすべき。

Alterations of melatonin receptors MT1 and MT2 in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus during depression - PubMed
We show here that hypothalamic MT2 receptor immunoreactivity was limited to SCN, the supraoptic nucleus and paraventricular nucleus. We found that numbers of MT

MT2受容体

マウスを使った研究では、MT2受容体は軸索形成、シナプスの形成に必須であることが示されている。

The MT2 receptor stimulates axonogenesis and enhances synaptic transmission by activating Akt signaling - PubMed
The MT2 receptor is a principal type of G protein-coupled receptor that mainly mediates the effects of melatonin. Deficits of melatonin/MT2 signaling have been

MT2は催眠性および抗不安特性、精神疾患治療の創薬可能性をもつ標的

Unveiling the role of melatonin MT2 receptors in sleep, anxiety and other neuropsychiatric diseases: a novel target in psychopharmacology - PubMed
The development of novel selective MT2 receptor ligands, together with further preclinical in vivo studies, may clarify the role of this receptor in brain funct
バルプロ酸によるMT2受容体のアップレギュレーション
バルプロ酸は海馬領域のMT2受容体を有意にアップレギュレーションする。

MT2アゴニストとバルプロ酸の組み合わせ投与が、アルツハイマー病などの神経変性疾患に有益な治療戦略であることを示唆する。

Regional upregulation of hippocampal melatonin MT2 receptors by valproic acid: Therapeutic implications for Alzheimer's disease
We have reported that clinically relevant concentrations of valproic acid (VPA) upregulate the G protein-coupled melatonin MT1 receptor in rat C6 glio…

バルプロ酸がラット海馬のMT1、MT2受容体の両方をアップレギュレートする。

MT2受容体がシナプス可塑性および認知機能の調節に関与すると考えられている。

Regional upregulation of hippocampal melatonin MT2 receptors by valproic acid: therapeutic implications for Alzheimer's disease - PubMed
We have reported that clinically relevant concentrations of valproic acid (VPA) upregulate the G protein-coupled melatonin MT1 receptor in rat C6 glioma cells,

MT3受容体

MT3受容体は主に内臓に存在しており、睡眠や覚醒とは関係していないと考えられている。


in vitroで、メラトニンのMT3受容体刺激が、腫瘍細胞の化学療法剤によって誘発された細胞毒性作用およびアポトーシス作用を増強する。

Participation of MT3 melatonin receptors in the synergistic effect of melatonin on cytotoxic and apoptotic actions evoked by chemotherapeutics - PubMed
Our findings provided evidence that in vitro melatonin strongly enhances chemotherapeutic-induced cytotoxicity and apoptosis in two tumor cell lines, namely HT-

GPR50受容体

非メラトニン受容体(メラトニン受容体と同じGPRCファミリー)メラトニンとは結合しない。

二量体化によってMT1受容体のメラトニン結合をブロックする。

The orphan GPR50 receptor specifically inhibits MT1 melatonin receptor function through heterodimerization - PubMed
One-third of the approximately 400 nonodorant G protein-coupled receptors (GPCRs) are still orphans. Although a considerable number of these receptors are likel

レプチンのシグナル伝達と相互作用する

 

 

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