Mastication as a protective factor of the cognitive decline in adults: A qualitative systematic review
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31140598/
はじめに
咀嚼機能と認知の関係が報告されている。咀嚼は脳の血流を変化させ、脳の灌流・酸素化を刺激することが提案されている。この文献レビューでは、認知機能低下の保護因子としての咀嚼と脳の血流に関連する成人の脳レベルで生成される変化との関係を分析した。
材料と方法
システマティックレビューは、PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus、Embaseの「Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses」（PRISMA）基準に従って実施した。ヒトを対象に実施され、成人患者の咀嚼、脳血流、認知機能との関連を確立した一次研究を掲載した。
結果
9件の臨床記述的研究を選択し、定性的に分析した。その結果、咀嚼時に最も活性化される脳領域は前頭側頭前野、尾状核、視床であり、咀嚼強度と三叉神経主核の血流との間には正の相関関係があることが明らかになった。脳血流の増加は、学習や記憶に関連する領域のニューロン代謝の増加をもたらす局所的な血管拡張作用によって測定された。さらに、部分的に無歯顎の参加者は、彼らがプロテーゼなしで咀嚼し、咀嚼活動の減少を提示したときに顕著な前頭前野の不活性化を持っていた。
結論
咀嚼機能は、認知障害や神経変性疾患の患者において、保護因子として作用する可能性があり、脳血流の増加などのメカニズムが示唆された。
序論
ここ数年、咀嚼と認知機能の関係が報告されている1。この関連性は一般的に「脳-口語軸」と定義されており、咀嚼が前頭前野（PFC）2, 3…を含む脳のいくつかの領域を含む神経細胞ネットワークによる複雑な運動からなる生理的プロセスであることに起因すると考えられている。
咀嚼は内頸動脈の血流を変化させ、脳の酸素化と灌流を刺激するという説もある3., 4., 5., 6..。また、咀嚼によって体性感覚野、運動野、島皮質、視床、小脳、海馬の錐体細胞の皮質血流が増加するというエビデンスもある7., 8…
ラット臼歯部の機能障害が記憶力や学習能力の漸進的な低下につながることが、動物で行われた研究によって確立されている9…、10…、認知機能の低下に重要な役割を果たしている可能性のある障害が明らかになっている。これまでのところ、咀嚼と認知機能障害との関連性を確立した研究はほとんどない。それにもかかわらず、認知機能低下と咀嚼機能障害は慎重に解釈されなければならない2。
咀嚼が困難な人は認知機能が低下し、認知機能障害が大きくなることが記述的研究で示されているが、脳血流の活性化は幅広い認知機能にプラスの効果があることが示されている11。また、歯の喪失は、高齢者におけるアルツハイマー病や認知症などの神経変性疾患の発症の危険因子となる可能性があるとされている12…、13…、これらの疾患の有病率は205014年までに約1億3,150万人と推定されている。また、認知症は慢性歯周病との関連も指摘されている。この歯周病は、プロ炎症性サイトカインの末梢供給源となり、最終的な結果として歯を失う可能性があると推定されている。しかし、歯の喪失は歯周病以外にも多くの理由で引き起こされる可能性があるため、この関係を慎重に分析する必要がある15。
これと同じ文脈で、歯科補綴物を用いた口腔リハビリテーションは、この集団の認知・神経学的劣化を予防する効果があるかもしれないことが報告されている16。
このレビューの目的は、脳血流の増加に特別な注意を払いながら、認知機能低下の保護因子としての咀嚼機能と脳レベルで生じる変化との関係を支持する利用可能な証拠を分析することである。
材料と方法
文献検索
文献の質的系統的レビューは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)基準17 に従って実施された。以下のデータベースを使用した。咀嚼、咀嚼、咀嚼、咀嚼、脳血流、認知、認知記憶、認知機能、神経変性疾患、アルツハイマー病のキーワードを使用した。キーワードは接続詞のORとANDを組み合わせて検索した。検索は2018年3月～4月に実施した。また、電子検索で見つかった論文の参考文献をレビューすることで、文献の手動検索を行った。
対象者の適格性の基準
本レビューでは、成人の咀嚼機能、大脳皮質レベルでの変化、認知機能との関係を確立したヒトを対象とした一次研究（横断的、レトロスペクティブまたはプロスペクティブ、コホート、症例対照、臨床試験）が含まれている。英語またはスペイン語で書かれた、出版日に制限のないフルテキストの論文も分析のために含まれた。系統的な文献レビュー、編集者への手紙、症例シリーズまたは報告書は除外した。
論文の選択とデータ抽出
2 人の独立したレビュアーが、システマティック検索で得られた論文のタイトルと要旨をレビューして分析した。適格基準を満たした論文は、関連性を確認するために全文を分析した。3 人目のレビュアーが論文レビューの過程で不一致を解消した。最終セレクションを構成するフルテキスト論文からは、以下の情報を収集した：著者、出版年、国、研究デザイン、サンプルサイズ、性別、被験者の年齢。主要評価項目は、Mini-Mental State Exam（MMSE）による脳血流の増加、脳灌流・酸素化の増加、認知機能の低下とした。
論文の質の評価
本レビューに含まれる論文におけるバイアスのリスクは、「クリティカル・アプレイザル・スキル・プログラム（CASP）のコホート」18 の研究検証チェックリストに従って評価された。このチェックリストは、Tada and Miura (2017)11 の方法論に従って、横断的研究に適用するために修正された;例えば、質問 2,「コホートは受け入れ可能な方法で募集されたか」は、「サンプルは受け入れ可能な方法で募集されたか」に変更された。参加者のフォローアップに関する質問は、研究とデザインの関係で除外した。各研究について、検証チェックリストの関連要素に基づいて強さと弱さが計算され、「低」、「中程度」、「高」のいずれかの資格が割り当てられた。
結果
研究の選択
論文の検索と選択のプロセスを図 1 にまとめた。使用したデータベースから見つかった論文の総数は 40 本であった。手作業による検索の結果、6 本の論文が追加された。タイトルとアブストラクトを読み込んだ後、29 本の論文が除外されたが、そのうち 24 本は重複、4 本は研究対象とは無関係、1 本はフルテキストで利用できなかった。評価対象となった全ての論文（合計17編）のうち、8編が除外され、そのうち5編が文献レビュー、2編がショート・コミュニケーション、1編が症例報告であった。最後に、本レビューでは、記述的研究に対応する9本の論文が含まれていた。
図1 質的システマティックレビューのフローチャート
研究の特徴
選ばれた論文はすべて「横断的研究」であり、そのうち2つの論文は磁気共鳴画像法で脳血流を分析したものである（表1）。Viggianoら6は咀嚼運動後の主三叉神経核からの血流を定量化したのに対し、Momoseら7は咀嚼時の局所脳血流の変化を評価した。後者はポジトロン断層撮影法を用いて脳活動を測定している。他の論文では、両側経頭蓋ドップラー超音波4やキセノン増強CT19などの方法論が用いられている。
表1 咀嚼と脳血流に関する研究のまとめ
表1。咀嚼と脳血流に関する研究の要約
| 参照 | 研究サンプル | 咀嚼 | 結果 | 結果 |
|---|---|---|---|---|
| 百瀬ら。7 | 12人（18〜40歳、日本） | チューインガム | 局所脳血流の増加 | 一次感覚運動領域における正の関連性は25％〜28％増加しました |
| Sesay etal。19 | 7人（24〜57歳、日本） | チューインガム | 局所脳血流の増加 | 咀嚼と脳血流の間の正の関連 |
| 長谷川ら。4 | 12人（平均年齢、26.6±3.5歳、日本） | ガムを噛む、噛む、歯を磨く | 人間の顎の動きは脳血流を増加させました | 顎運動中の筋肉収縮のパターンと強度は、脳血流を増加させました |
| Viggiano etal。6 | 18人（19〜28歳、イタリア） | 口の片側にチューインガム | 主要な三叉神経核の血液灌流の増加 | 咀嚼運動は、主三叉神経内核内で灌流の増加を引き起こしたが、背外側中脳では引き起こさなかった |
咀嚼と脳の酸素化との関連を評価した論文が2本ある（表2）。小野塚らは、磁気共鳴画像を用いて、様々な年齢層における咀嚼ガムと神経細胞の活動との関連を調べた1,20. 他にも、神谷 et al 12.が咀嚼時のPFCの活動に歯科補綴物が及ぼす影響を報告したように、近赤外分光法を用いた横山ら3.のように、咀嚼と脳酸素化の関連性を指摘している。
表2 咀嚼と脳灌流・酸素化に関する研究のまとめ
| 参照 | 研究サンプル | 咀嚼 | 結果 | 結果 |
|---|---|---|---|---|
| 小野塚ら。20 | 17人（20〜31歳、日本） | チューインガム（GタイプおよびXタイプ） | 歯茎の硬さに関連する脳の神経活動の増加 | 咀嚼は、噛む力に関連する脳神経活動の局所的な増加を引き起こします |
| 小野塚ら。1 | 3つのグループに分けられた32人の個人（19〜73歳） | チューインガム | 脳の局所活動の変化 | 感覚運動皮質、小脳、視床、補足運動野および島に依存する血中酸素化レベルの両側性増加 |
| Campos etal。21 | 軽度の AD16歳および性別が一致する健康な対照（75.23±4.4歳）の16人（76.7±6.3歳） |
光学チュアブルテスト | MMSE | 軽度のAD患者は、対照と比較して咀嚼能力とMMSEが低下しており、記憶に関連する脳領域の刺激が低いことを示唆していました。 |
| 神谷ら。12 | 12人（平均年齢= 63.1±6.1歳、日本） | チューインガム、歯の喪失、入れ歯の着用 | 前頭前野活動の改善 | 義歯を噛む際の前頭前野の活性化は、高齢の無歯顎患者の歯の喪失によって引き起こされる前頭前野の鬱病を予防する可能性があります |
| 横山ら。3 | 11人（平均年齢= 20.9±0.9歳、日本） | 異なる速度でガムを噛む：30、70、および110 rpm | PFCの酸素化 | 通常の咀嚼状態および遅い咀嚼状態と比較して、速い咀嚼中のPFC酸素化の増加 |
AD、アルツハイマー病; MMSE、ミニメンタルステート検査; PFC、前頭前野
Camposら.21はMMSEを用いて、アルツハイマー病の高齢者における咀嚼機能と認知状態との関係を評価している。
研究の質
CASPで得られた結果（表3）によると、分析された研究の長所は、研究対象者の焦点、参加者の募集、バイアスを最小化するための曝露と結果の測定などであった。ほとんどの研究で発見された弱点は、研究デザインと分析における交絡因子の特定であった。まとめると、試験のための歯肉の組成や硬さ、咀嚼時に好む側、口腔内の機能的な歯の数、参加者の年齢などの要因を特定し、考慮した研究は3件のみであった。研究の質に関しては、3件が「高」、5件が「中」と記載されていた。
表3 論文のバイアスのリスク評価
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5a | 5b | 6 | 7 | 8 | 品質評価 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 百瀬ら。7 | + | + | + | + | − | − | + | + | + | 中程度 |
| Sesay etal。19 | + | + | + | + | − | − | + | + | + | 中程度 |
| 小野塚ら。20 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | 高い |
| 小野塚ら。1 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | 高い |
| 長谷川ら。4 | + | + | + | + | − | − | + | + | + | 中程度 |
| Viggiano etal。6 | + | + | + | + | − | − | + | + | + | 中程度 |
| 神谷ら。12 | + | + | + | + | − | − | + | + | + | 中程度 |
| 横山ら。3 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | 高い |
1 その研究は明確に焦点を絞った問題を扱っていたか？2 被験者は許容できる方法で募集されたか？3 被ばく量は、バイアスを最小化するために正確に測定されたか。4 バイアスを最小化するためにアウトカムは正確に測定されたか？5a 著者はすべての重要な交絡因子を特定したか？5b 設計および/または解析において、交絡因子を考慮に入れたか。6 結果を信じるか？7 結果は地域の集団に適用できるか？8 この研究の結果は他の利用可能なエビデンスと一致しているか？
咀嚼と脳血流増加の影響
その結果、4つの論文が咀嚼と局所脳血流の増加との関連性を示していることを示している4.、6.、7.、19.
これらの論文は、第一次感覚運動野、補助運動野、島皮質、線条体、小脳の領域における神経細胞の代謝7の増加に起因する局所血管拡張因子（二酸化炭素CO2分圧の上昇やO2分圧の低下など）によって測定される脳血流量の増加を示している。これらの領域は学習や記憶に関連しているので、これらのプロセスを実行するためには酸素濃度の増加が不可欠であると考えられる7…、22…。多田・三浦の研究によると、咀嚼時に最も活性化する部位は、前頭側頭前野、尾状核、視床であり、局所脳血流が15%以上増加した19。さらに、咀嚼強度と主三叉神経核の血流との間に相関関係があることが以前に発見されており、脳血流の増加が三叉神経核の神経活動を増加させることを主張している6。
咀嚼が脳活動（灌流）と酸素化に与える影響
別の観点から、咀嚼と脳のさまざまな部分の活性化との関係も研究されている。咀嚼回数と酸素化のPFCへの影響が観察され、咀嚼回数110rpmで酸素化の増加が記録されてい3る。さらに、小野塚らの研究1, 20.では、すべての被験者において、感覚運動野、補助運動野、視床、小脳、島皮質などの領域で、脳内酸素量の有意な両側増加が観察されている1. 神谷 et al 11の研究では、部分的に無歯顎の被験者は、プロテーゼなしで咀嚼したときに前頭前野の著しい不活性化が見られ、咀嚼活動の低下を呈していることがわかった。最後に、Campos et al 21は、咀嚼は記憶に関連する脳領域、特に海馬を刺激する可能性があると述べており、彼の結果によると、アルツハイマー病患者は対照者と比較してMMSEと咀嚼パフォーマンスの値が減少していることが示されている。
考察
今回の文献の系統的レビューは、咀嚼機能の低下と認知機能の低下との間の相関関係について、既存の臨床的エビデンスを定性的に評価し、評価することを目的として行われた。選ばれたすべての論文は、両方の要因の低下の間に相関関係があることを示しているが、方法論が大きく異なるため、この相関関係に関連する最も可能性の高いメカニズムが何であるかはまだ明らかになっていない。
動物の初期の実験では、咀嚼は大脳皮質のいくつかの領域を活性化し、神経細胞の代謝と地域脳血液の供給を変更することができることを示唆している23., 24., 25… 咀嚼が大脳の活性化に与える影響についての証拠があり、ヒトにおける記述的研究では、一次感覚運動野、補助運動野、島皮質、線条体、視床、小脳などの活性化の異なる領域が、咀嚼の結果として増加することが示されている6…, 7., 19…。これらの領域は口腔構造物（唇、舌、口腔粘膜、歯、顎）からの情報を受け取っていると推定され、咀嚼中枢と考えられる26。また、咀嚼と前頭前葉と頭頂下葉の両側脳血流の増加との関係も確認されている27。
鈴木 et al 28は、適度に硬い食物を咀嚼することで、総頸動脈と内頸動脈から生じる流れの変化を介して脳血流が増加することを示した。これらの結果は、硬さの異なるガムを噛むと脳の活動が有意に増加することを報告した小野塚 et al 20によって補完されている;その後 2003年に、彼らはまた、脳の神経細胞の活動のいくつかの地域的な増加は年齢に依存する可能性があることを報告しており1,これらの変数を分析した最初の研究の一つでした。高レベルの血中酸素は、PFCや海馬などの一部の大脳領域で報告されており、学習や記憶などのプロセスに必要とされており、咀嚼や認知処理の状態にも関係している3。
動物研究からの証拠は、長期的な軟食による抜歯や臼歯の高さの低下による咀嚼機能の低下が、学習や記憶の低下と関連している可能性があることを示している24, 25, 29, 30, 31, 32.と咬合機能の変化は、動物モデルにおける形態学的変化と関連しているように見える。疫学研究では、歯の喪失と高齢者の認知症の悪化との間の相関関係が強調されており、歯科補綴物での咀嚼効率が30～40%低下することが報告されている4., 33., 34…。例えば、Campos et al 21は、コントロール群と比較して、軽度のアルツハイマー病、部分的に無歯の被験者の咀嚼機能と認知機能の低下の間の相関関係を発見した。しかし、これらの変数と咀嚼時の脳血流を関連付けるエビデンスは限られているが、一部の結果では、参加者が歯科補綴物を使用した場合にPFCの有意な活性化を示しており、神経変性疾患の予防にリハビリテーションが有効である可能性が提案されている。
前述したように、咀嚼は神経変性疾患の予防因子である可能性が提案されている35。これは、歯の数が多い人は認知症の発症率が低く、認知障害が少ないという仮説を支持する様々な研究があるからである11, 21, 36, 37. 脳血流の変化を調べた研究の数が多いことから、この関係を説明するためには、このメカニズムを考慮する必要がある。
このレビューの結果によると、交絡因子としては、咀嚼時の歯茎の硬さ、咀嚼時の好みの側、口の中の機能的な歯の数、参加者の年齢などが挙げられている。咀嚼と歯の喪失および局所的な脳の活性化を関連づけた神谷 et al 12の研究のみが、咀嚼と脳の活性化は主に歯科補綴物の使用によって起こることを明らかにしている;さらに、咀嚼と脳の活性化は妥当な方法で客観的に評価されたが、交絡因子を考慮していないことを強調することが重要である。また、この記述的研究は、咀嚼機能への介入を行わず、サンプル数が少ない健康な被験者を対象に行われた。したがって、すべての変数の重要性を評価するためには、より多くの参加者が必要である。脳活動の活性化は、義歯を装着した状態で咀嚼を行うと、義歯を装着していない対照群と比較して、背側PFCで有意に増加することが明らかになった5., 12., しかし、動物モデルを用いた実験研究では、咀嚼時にはPFCだけでなく、他の大脳領域が活性化されることが示唆されている29., 30., 31., 32… さらに、神谷らの研究12によると、咀嚼時に義歯を装着している高齢者と若い健康な対照者との間にはほとんど差が見られなかったため、前頭前野の活性化は年齢とは関係がないとされている。このことから、同じ前頭前野領域を活性化させることで、咀嚼認知需要の増大に対応できる代償メカニズムがあることが示唆されている12。とはいえ、利用可能なエビデンスを考えると、早期の歯科リハビリテーションは、高齢者の咀嚼の快適性と口腔生活の質の向上だけでなく、成人の認知欠損の予防にも貢献できると推定される。
結論
このシステマティックレビューで分析されたデータは、咀嚼機能が認知障害や神経変性疾患患者の保護因子として作用する可能性を示唆しており、脳血流の重要性を示唆している。しかし、歯の喪失が脳の活性化に及ぼす影響を記憶や学習に関連させるためには、さらなる調査が必要である。そのためには、介入研究が提案されている。