COVID-19 ビタミンDとメラトニンの相乗効果メカニズム

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ビタミンD・紫外線・日光浴(総合)メラトニン感染症・コビッド 予防&治療治療・補助療法 COVID-19食事・栄養素(免疫)

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COVID-19感染の標的としての肺。ビタミンDとメラトニンの保護的共通分子機構と新たな相乗効果の可能性

Lungs as target of COVID-19 infection: Protective common molecular mechanisms of vitamin D and melatonin as a new potential synergistic treatment

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320520305579

要旨

COVID-19パンデミックは高い死亡率を誇り、世界の人口全体に影響を与えている。死因の第一位は、肺レベルでの炎症反応だけでなく、制御されていない酸化ストレスを伴う炎症反応の悪化の結果としての重度の急性呼吸器症候群である。

これまでのところ、世界の人口、特に主要なリスクグループを構成する高齢者を悩ませているこの病理学のための具体的かつ決定的な治療法はない。この文脈では、世界中の多くの人々 の人生を終えているこの肺合併症の重症度を克服するために使用される可能性がある既存の薬理学的薬剤の有効性の評価に特に興味を持って結果する。

ビタミンDとメラトニンは、COVID-19感染症に対する免疫と酸化反応を適切に調節し、制御することができる多くの共通の基礎的なメカニズムを持っていることを考慮に入れて、この目的を達成するための良い選択肢である可能性がある、おそらく相乗的な相互作用を介して。

レニン-アンジオテンシン系の高揚とそれに伴う炎症反応は、COVID-19感染症の生理学的な役割を担っており、多くの臓器でビタミンDとメラトニンによってダウンレギュレートされている可能性がある。したがって,この新しいアプローチの一環として,この潜在的な治療関連性および RAS との関連性を解析することも重要である.

グラフィカル・アブストラクト

COVID-19肺感染症における新たな相乗効果をもたらす可能性のある治療法として、メラトニンとビタミンDの間の主要な共通シグナル伝達経路の概要を図示。

COVID-19における合理的な主役トリアドであるメラトニン-RAS-ビタミンD間のクロストーク?

実線は刺激/誘導を示し、破線は阻害/遮断を示す。

太い破線は、メラトニンと関連するビタミンDとの間の可能性のある相乗作用による、より有意な抑制または遮断効果を示唆している。

1.背景

致死的なCOVID-19パンデミックに対する特異的な治療法の欠如、その急速な進展に直面し、このウイルス感染症を克服するためには十分な免疫反応が不可欠であることを考慮すると、免疫系の活動を強化または強化する薬理学的な既存および既知の薬剤を探索する必要性が生じている。

COVID-19感染症の病態およびこのウイルスに感染した患者の主な死因は、特に肺レベルでの炎症(免疫細胞の浸潤、壊死、および患部組織の過形成を伴う)の増悪である。主に60歳以上の患者では、リンパ球、血小板細胞、C反応性蛋白質、乳酸脱水素酵素の正常血漿レベルの障害を含む、いくつかの全身性の変化も観察されている[4]。特に興味深いのは、高齢者は死亡リスクが高いことである [5]。

 

アンジオテンシンII血漿中濃度は、感染した患者で有意に上昇し、ウイルス負荷および観察された肺損傷に正比例していることが確認されている[6]。したがって、COVID-19とレニン-アンジオテンシン系(RAS)との間には密接な関係がある。

COVID-19はアンジオテンシン変換酵素2受容体(ACE2r)に結合してヒト肺上皮細胞に侵入し、感染を開始することが示されている。

同時に、ACE2は、古典的なRAS軸(ACE/Ang II/AT1受容体経路)とは逆の作用を持つ対調節型RAS軸(ACE/Ang II/AT1受容体経路)であるACE2/Ang1-7/MAS受容体シグナル伝達経路によって肺レベルでのアンジオテンシンII(Ang II)の分解を引き起こすため、抗炎症作用、抗酸化作用、抗線維化作用、抗過形成作用を発揮する。

AngⅡの分解の増加は、COVID-19感染症にしばしば見られる急性呼吸窮迫症候群を誘発するであろう、その毒性の過剰蓄積を防止する。このことから、ACE2はこのウイルス感染症において拮抗的な二重作用を持つことが示唆された。

また、ACE2の発現は女性よりも男性の方が低く、また、若年者よりも高齢者の方が低いことから、高齢男性のCOVID-19感染による死亡率に影響を与える可能性がある[[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]]。

強調すると、このグループの患者は、高齢者の状態に加えて、心血管疾患、糖尿病、高血圧、肥満などの併存疾患を伴う場合に予後が悪化し、そのすべてがRASを刺激していることになる。

 

また、COVID-19感染とは無関係に、急性肺障害、喘息、肺動脈性高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症などのいくつかの肺疾患において、RASが肺組織の増殖、炎症、線維化の調節に関与していることが報告されている[14]。このような背景から、ビタミンDおよびその代謝物が試験管内試験(in vitro)で多種多様な呼吸器病原体に対する免疫力を高めることが知られている。

さらに、多くの臨床試験では、ビタミンDの欠乏と呼吸器感染症の発症リスクの増加との間に強い関連性があることが示されており、ビタミンDの補給は呼吸器感染症に関連するイベントを減少させることが示されている[15], [16], [17], [18]。

他の臨床試験の結果では、ビタミンDの基底値25-ヒドロキシビタミンDが25nmol/L以下の患者では、ビタミンDの補給は中等度および重度の慢性閉塞性肺疾患(COP)の増悪率を著しく減少させるが、それ以上の患者では減少しないことが示されている[19]。

ビタミンDは、肺や他の呼吸器組織への免疫細胞の浸潤を防ぐタイトジャンクションの維持、抗ウイルス機構の刺激による一部のウイルスの死滅、免疫系の調節によるプロ炎症性サイトカインの合成量の減少の3つの主要なメカニズムにより、呼吸器感染症のリスクを低下させることが観察されている[20]。

この意味で、ビタミンD代謝物は、異なるウイルス感染症において、1型インターフェロン(IFN-1)、CXCL8、CXCL10、TNF-アルファ、IL-6などのケモカインやプロ炎症性サイトカインの分泌と発現を調節することが知られている[21]。

 

免疫系の調節を介したビタミンDの抗ウイルス効果も最近示唆されている。実際、ビタミンDの欠乏は、インフルエンザ、他の呼吸器系ウイルス感染症、デング熱、肝炎、ヘルペスウイルス、さらにはヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の高いリスクと関連している可能性がある。

細胞培養試験では、ビタミンDには抗ウイルス効果があり、特にエンベロープ型ウイルスに対して有効であることから、COVID-19に対しても有効であると考えられている。ビタミンDの抗ウイルス作用のメカニズムは完全には確立されていないが、ビタミンDの抗微生物ペプチドであるヒトβ-デフェンシン2やLL-37カテリシジンをアップレギュレートする能力が関係していると考えられる[22,23]。

また、メラトニンが免疫系の状態に直接的、間接的に影響を与えることもエビデンスとして示されている[24]。同時に、メラトニンは抗ウイルスホルモンであることも示唆されている。その効果は、メラトニンの抗酸化作用、免疫調節作用、抗炎症作用に関連したさまざまなメカニズムによって発揮されている[25]。

最近の研究では、COVID-19の治療にメラトニンを再利用した薬剤を使用することが提案されており、これは現在利用可能な薬剤を使用した魅力的な薬剤戦略である。メラトニンの抗酸化特性は、COVID-19に感染した患者の臨床症状を緩和するための適切な候補薬となるであろうが、メラトニンはこのウイルスの複製や転写を中断することはできない。

 

メラトニンは、ACE2、BCL2L1、JUN、核内因子カッパBキナーゼサブユニットベータ(IKBKB)阻害剤などのヒトコロナウイルス細胞のバイタルポイントを間接的に標的としているため、メラトニンの投与は感染者の生存期間を延長させる可能性があり、これはウイルスの排除により免疫系が回復する可能性を示唆している[26]。

また、メラトニンは、呼吸器合気ウイルスに感染したマウスにおいて、その抗酸化作用および抗炎症作用を実証しており、TNF-α、一酸化窒素(NO)、マロンジアルデヒド(MDA)およびヒドロキシルラジカル(.OH)のレベルを有意に低下させ、一方でグルタチオンペルオキシダーゼ(GSH)およびスーパーオキシドディスムターゼ(SOD)活性を増加させていた。

したがって、メラトニンは、この呼吸器ウイルス感染症のすべての変化した炎症性および酸化性パラメータを逆転させ、これはまた、COVID-19感染症の治療に有用である可能性があることを示唆している[27]。さらに、COVID-19感染症の管理におけるメラトニンの使用を示唆した別の研究では、このホルモンの高い安全性プロファイルが強調されており、その臨床応用をさらに奨励している[28]。

 

それはまた、年齢を進めるだけでなく、免疫力の低下を引き起こすだけでなく、メラトニンと内因性ビタミン D 産生で知られている。したがって、これはCOVID-19感染による高齢者の死亡率が高いことを説明することもできる[29]。

また、これを支持する科学的証拠はないが、ビタミンDサプリメントを取り入れた骨疾患の治療を受けている高齢女性が多いため、高齢女性の感染率が低いという仮説も立てられる。

 

この証拠はすべて、炎症の悪化、酸化、および他の同様の病態生理学的メカニズムも存在するCOVID-19による肺感染症において、ビタミンDおよびメラトニンの有益な効果が肺の病態に対して有用であることを支持するものである。

この情報は、決定的な治療法やワクチンの探索が続いている間、世界中の多くの人々に影響を与えるこのパンデミックを克服するために、これらの天然化合物およびそれらの可能な相乗効果の両方を分析することを使用することを示唆している。

さらに、このウイルス感染の第一段階を回避する可能性のある治療法を確立するために、両化合物とCOVID-19の細胞侵入のメカニズムとしてのレニン-アンジオテンシン系との間の潜在的な関係を評価することが不可欠である。

2. ビタミンDとその肺の抗炎症作用、抗酸化作用

ビタミンDの欠乏は、通常、気道の過剰反応性、肺機能の低下、喘息の制御の悪化、およびおそらくステロイドへの抵抗性と関連していることが示唆されている。肺上皮細胞は、1α,25-ジヒドロキシビタミンDの活性型である1α,25-ジヒドロキシビタミンDの局所的な合成を可能にする1α-ヒドロキシラーゼレベルの高発現を有しており、これはまた、肺ではカルシトリオールと呼ばれている。

カルシトリオールは、気管支平滑筋細胞からの多くのサイトカイン、例えば血小板由来の成長因子、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted)、およびマトリックスメタロプロテアーゼの産生および分泌を阻害し、これは平滑筋細胞の増殖および肺の炎症の減少をもたらす。

さらに、ビタミンDはCD4+CD25+Foxp3+T調節細胞や樹状細胞によるインターロイキン10の合成を刺激する。同時に、ビタミンDは共刺激分子としてのCD80/86やCD40の発現を低下させることで樹状細胞の活性化を抑制し、多くの抗感染分子の発現を刺激する[30,31]。1α,25-ジヒドロキシビタミンDの補給は、気道への好酸球およびリンパ球のリクルートを抑制し、T細胞からのIL-4産生を減少させ、T細胞の遊走を抑制し、炎症反応を減衰させる[32]。

 

ビタミンDはまた、アレルゲン免疫療法などの他の治療のアジュバントとしても有用であり、その有益な効果は、喘息モデルのマウスへの1,25-ジヒドロキシビタミンDの同時投与によって改善されている[33]。

ステロイド抵抗性喘息患者の培養CD4þ調節性T細胞にビタミンDとデキサメタゾンを投与すると、IL-10の合成がデキサメタゾンのみで治療されたステロイド感受性患者と同様のレベルまで増加した [34]。ステロイド抵抗性の同様の試験管内試験(in vitro)モデルでは、デキサメタゾンのみでは細胞増殖を抑制できない場合に、ビタミンDがT細胞増殖の抑制を引き起こすことが観察された[35]。

喘息ラットモデルで見られた高血清IgEとエオタキシンも、ビタミンDの投与により有意に減少した[36]。喘息マウスでは、ビタミン D 投与により気道の炎症性細胞の浸潤、IL-6、腫瘍壊死因子(TNF)α、(IL)1βの血清レベル、Bcl 2-associated X apoptotic protein、caspase 3(CASP3)、high mobility group box 1 protein(HMGB1)、TLR4、NF κB、リン酸化 NF κB p65 の発現も減少した[36]。

同様に、ビタミンDはIL-10の血清レベルを上昇させ、これらのマウスの炎症性およびアポトーシス応答を減少させた[37]。汚染物質粒子状物質に曝露されたヒト気管支上皮細胞において、ビタミンDは、この汚染物質剤によって刺激された8-イソプロスタイン(8-iso)、IL-6、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子の合成を抑制した。

ビタミンDはG6PD抗酸化経路遺伝子の発現と酸化グルタチオンのレベルの上昇を引き起こしたことから、ビタミンDは大気汚染物質曝露に直面してその抗炎症作用と抗酸化作用を介して喘息の病理学的な肺と気道を保護することが示唆されている[38]。

 

ブレオマイシンによって誘導された肺炎のマウスモデルにおいて、カルシトリオールは、免疫細胞の浸潤を減衰させ、肺炎症性サイトカインの分泌を抑制し、核内因子κB(NF-κB)p65の核内転座をブロックすることにより、初期の肺炎を減少させた。

カルシトリオールは、肺p38 MAPKおよびプロテインキナーゼB(Akt)のリン酸化を阻害し、α平滑筋アクチン(肺における上皮間葉転換のマーカーであり、線維化を促進する)を減衰させ、トランスフォーミング成長因子β1(TGF-β1)のアップレギュレーションおよびSmadのリン酸化を減少させた[39]。

カルシトリオールはまた、急性肺損傷の動物モデルにおいて、肺への好中球のリクルートにおいて約40%の減少をもたらし、この病理学的状態をかなり抑制した。ビタミンDのこの抗炎症効果は、肺レベルでのIL-8分泌の抑制によって媒介されている可能性がある[40]。

過酸化によって肺損傷を受けた新生児ラット(気管支肺異形成のモデル)にビタミンDを投与すると、肺構造の完全性の維持、TLR4活性化のダウンレギュレーションによる炎症の減少、細胞外マトリックスの沈着の減少、肺細胞のアポトーシスの抑制など、いくつかの保護作用を介して、この病変が減衰することが示された[41]。

また、ビタミンDは、CD4+およびCD8+ T細胞上のCD279(PD-1)の発現を減少させるため、気道嚢胞性線維症の治療において免疫調節および抗炎症効果を有することが示されている。さらに、ビタミンDはCD38活性化マーカーやヒト白血球抗原D関連を共発現するCD8+ T細胞や粘膜関連不変性T細胞の頻度を減少させた。したがって、ビタミンD治療は、気道嚢胞性線維症に関連する肺損傷の進行を防ぐことになるだろう[42]。

タバコの煙による酸化ストレスは慢性閉塞性肺疾患の進行を悪化させる。この意味で、ビタミンDは、喫煙患者のこの肺病理の予後を改善することができる天然の抗炎症・抗酸化物質としても提案されている[43]。

実際、慢性閉塞性肺疾患の患者では、健康な患者に比べてビタミンDの血漿レベルが低いことが観察されており、抗酸化防御の不足とこの肺疾患の発症との間に相関関係がある可能性が示唆されている[44]。

我々の改訂の中心的な関心事として、数年前、我々のグループは、細胞性炎症反応活性RAS誘導による可能性のある説明として、ビタミンD欠乏の世界的なパンデミックについての議論を提起した[45]。

当初の議論では、主に心血管疾患を中心としながらも、同様の炎症性の基礎を持つかなりの数の病理学的疾患が取り上げられていた。現在、COVID-19によって引き起こされる急性肺炎症に中心的な焦点が置かれていることから、アイルランドの高齢化に関する縦断的研究(TILDA 2020)は、このCOVID-19パンデミック発生時には、特に高齢者におけるビタミンDの十分な補給が脆弱な集団グループにとって有益である可能性があるという考えを補強している[46](図解要旨)。

3. メラトニンとその肺レベルでの炎症および酸化に対する効果

呼吸器系レベルでのメラトニンの治療可能性は、他のメカニズムの中で、核内因子κκappa β (NF-κβ) の遮断、c-Fos の過剰発現、およびマトリックスメタロプロテアーゼ-3 (MMP-3) のダウンレギュレートによって媒介され、プロ線維化サイトカインおよびプロ炎症性サイトカインを調節する[47]。さらに、肺高血圧症におけるメラトニンの保護的役割は、その抗酸化作用、抗線維化作用、血管拡張作用によるものである[48]。

また、喘息のマウスモデルにおけるメラトニンの前処理は、おそらく組織のリモデリングを調節するマトリックスメタロプロテアーゼ9の阻害を介して、気道内のコラーゲンの蓄積を減少させることも示唆されている。したがって、メラトニンは気道のレベルで抗炎症効果を発揮すると予想される [49]。

 

メラトニンはまた、フリーラジカルを除去し、NF-κBの活性化をブロックする能力により、ラットの急性肺損傷時の肺組織の保護にも有用であった[50]。

5-ヒドロキシ-2′-イソブチル-ストレプトクロリン(HIS)は、強化された抗炎症特性を持つメラトニンの新規誘導体であり、急性肺損傷のマウスモデルにおいて、肺への免疫細胞の侵入およびTNF-αおよびIL-6などのプロ炎症性サイトカインの分泌を阻害する。HISのこれらの抗炎症作用は、インターフェロン-βのシグナル伝達経路に依存したシグナル伝達経路の調節と、トール様受容体の調節によって媒介されていた。さらに、HISはミトコンドリアの活性酸素産生とは無関係に、NLRP3 炎症アソームの活性化を阻害することで、IL-1βの分泌を抑制した[51]。

肺の界面活性剤である脂質過酸化は、急性肺障害の発生と進行に責任のある刺激された食細胞からの酸素ラジカルの産生によって誘導される。この意味で、メラトニン単独または他の抗酸化剤との併用は、この肺サーファクタントの脂質過酸化を著しく減少させた[52]。

メラトニンの気管内投与は、急性肺損傷時の肺病変の著しい減少と好中球およびマクロファージの肺へのリクルートを誘発した。さらに、メラトニンは細胞外ヒストン放出を抑制することで NLRP3 インフラマソームの活性化を抑制した [53]。

 

メラトニンは、プロテインキナーゼCを介した塩化物チャネルの活性低下の結果として、線維芽細胞の遊走を減少させることで肺線維化を抑制することが示唆されている[54]。

ブレオマイシンによって誘導された肺線維症の動物モデルでは、メラトニンは肺レベルでの浮腫と病変の有意な減少を誘発した。同様に、メラトニン治療は、肺線維症の発症に重要な役割を果たすエイコサノイドを産生するシクロオキシゲナーゼ2の発現を低下させた。また、メラトニンは間質組織の割合容積の減少と肺胞空間の割合容積の増加をもたらした[55]。

メラトニンは、肺における炎症性細胞の浸潤、コラーゲン沈着、浮腫、血管および肺胞の肥厚の減少を通じて、放射線被曝によって引き起こされる肺炎および肺線維症を減衰させた[56]。

特発性肺線維症は、組織の瘢痕化による肺機能の漸進的な低下を引き起こす。興味深いことに、メラトニンおよびその代謝物は、トランスフォーミング成長因子βのような肺線維症の病態生理に関与する多くの親炎症性および親線維性シグナル伝達経路を調節することができることが報告されている。

Wnt/βカテニン、インターロイキン17A、血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、レニン・アンジオテンシン系、エンドセリン1、カベオリン1の機能低下により、肺の保護作用を引き起こす[57]。

メラトニンはフリーラジカルを除去することで、特発性肺線維症の発症に重要なメカニズムであるオートファジー経路とアポトーシスを適切に調節する可能性がある[58]。さらに、誘導性肝肺症候群の動物の治療にメラトニンを利用すると、肺線維化レベルの低下、血管拡張、酸化ストレスの軽減に効果的であった[59]。

 

また、メラトニンは、反応性窒素種と酸素種の両方を除去する強力な抗酸化剤として、また強力な抗炎症剤として作用するため、げっ歯類の窒素マスタードによる炎症と酸化ストレスに関連した肺病変を改善した[60], [61], [62]。

亜硝酸ナトリウムによる低酸素症のラットにおいて、メラトニンとケルセチンを併用または非併用で前処理すると、IL-6、TNF-α、CRP、熱ショックタンパク質70細胞外(Hsp70e)、およびVEGFの血漿レベルが大幅に低下した。さらに、メラトニンはこれらの動物の肺の病理組織学的変化を増強し、また、肺レベルでのメラトニンの強力な保護効果を示唆している[63]。

メラトニンはホスゲンによって誘発された肺損傷を持つラットにおいて強力な肺保護効果を有しており、この保護機構はフリーラジカルの除去、p38 MAPK 活性化および iNOS 発現の抑制と関連している可能性がある[64]。

化学療法を受けた患者の肺障害の軽減には、メラトニンによる前処置が有効である。メラトニンとシクロホスファミドは、脂質過酸化を減少させ、グルタチオンレベルを回復させ、スーパーオキサイドディスムターゼ/カタラーゼ活性を低下させる。さらに、前述の関連は、化学療法を受けた患者の肺における典型的な組織学的異常を減少させる可能性がある[65]。

 

また、メラトニンは、低酸素性肺高血圧症のマウスモデルにおいて、低酸素誘導因子-1α(HIF-1α)、増殖細胞核抗原(PCNA)、核内因子-κB(NF-κB)の発現を抑制した。また、この分子は肺動脈平滑筋細胞の増殖を抑制し、低酸素によって誘発される細胞外シグナルによってリン酸化されたAktおよびキナーゼ1/2の濃度を試験管内試験(in vitro)モデルで調節した。これらの結果はまた、メラトニンの肺レベルでの有意な抗増殖・抗炎症作用を示唆している[66]。

メラトニンの産後投与は、肺高血圧症の新生児子羊の病的血管リモデリングと低酸素に対する心血管反応を減少させた。一方、メラトニンはこれらの動物において血管新生を増加させた。これらの作用は、慢性低酸素の条件下での新生児期の肺血管機能と構造を増強する[67,68]。

 

また、メラトニンはラットの肝虚血・再灌流による肺損傷を顕著に抑制した。また、メラトニンの抗炎症作用により、JNK、p38、NF-ƙB の活性化を阻害し、Nrf2 の活性化を促進することで、肺細胞のアポトーシスを抑制した[69]。

肺虚血再灌流を誘発したマウスでは、メラトニン前処理により肺実質の損傷が減少し、インターロイキン-1β、TNF-α、IKK-γなどの炎症性マーカーの発現が減少し、Bax/Bcl-2や開裂したCASP3などのアポトーシスマーカーやTUNEL陽性細胞も抑制された。さらに、メラトニン前処理は、細胞の抗酸化システムであるスーパーオキシドディスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン還元酵素の発現と活性を増加させた[70]。

 

神経原性肺水腫の動物モデルでは、メラトニンは、ZO-1やオクルーディンなどのタイトジャンクションタンパク質の破壊を阻害することで、肺胞-毛細血管バリアの機能不全を減衰させた。さらに、メラトニンは、ミエロペルオキシダーゼやインターロイキン(IL)-1βのダウンレギュレーションを引き起こし、マトリックスメタロペプチダーゼ9の活性化を阻害した。

さらに、メラトニン投与は、CASP3 活性を大幅に低下させ、TUNEL アッセイでの陽性肺細胞数を減少させた。したがって、メラトニン治療は、その抗炎症作用と抗アポトーシス作用により、神経原性肺水腫の予後を改善した[71]。

メラトニンはまた、肺老化のマウスモデルにおいて抗炎症、抗酸化、抗アポトーシス効果を発揮し、BAX、BAD、AIF などのアポトーシスマーカー、IL-1β、TNF-α、HO-1、NFκB2 などの炎症マーカー、および 8-ヒドロキシグアノシンの産生として測定される RNA への酸化的損傷の発現を有意に減少させた[72]。

 

メラトニンは、この病理学の間に気道の炎症に関与する NLRP3 イン フラナソームと IL-1β を減衰させることにより、慢性閉塞性肺疾患を予防することがよく知られている。

さらに、メラトニンはサイレント情報調節因子1(SIRT1)の発現を増加させ、これは前述の抗炎症効果や、アポトーシスや小胞体ストレスの減少などの他の保護機構を媒介している[73,74]。

 

メラトニンは気道や肺の酸化ストレスや炎症を減少させ、豚モデルでは2.5μmの粒子状物質によって誘発される慢性咳嗽を減少させた[75]。

さらに、粒子状物質<2.5μmの形での環境汚染は、汚染された空気の吸入によって誘発される損傷から肺組織を保護するために、肺レベルでメラトニン合成を刺激することが実証されている[76]。

 

換気により誘発された肺損傷の動物モデルにおいて、ラメルテオン(メラトニン受容体のアゴニスト)を投与すると、肺細胞の肺水腫、マロンジアルデヒド濃度、プロ炎症性サイトカインレベル、NF-κB の活性化、iNOS の発現、およびアポトーシスが顕著に減少した。

さらに、ラメルテオン投与により、肺細胞における細胞内保護性ヒートショック蛋白質70(Hsp70i)の発現が著しく上昇し、気管支肺胞洗浄液中の抗炎症性サイトカインIL-10のレベルが上昇した。これらの結果は、肺疾患に対するメラトニンの保護効果が主にメラトニン受容体によって媒介されていることを示唆している[77]。

 

妊娠中のラットのニコチンへの暴露は、構造的および生化学的レベルで子孫の肺に有意な変化を引き起こしたことが文書化されている。この点では、メラトニン治療は、マロンジアルデヒド[78]のレベルだけでなく、肺胞マクロファージと肥満細胞の数を低下させることによって、変化したパラメータを減少させた。

メラトニンはまた、好中球(CD11b+Ly6G+)およびマクロファージ(CD11b+CD11c-)の浸潤を抑制し、マクロファージにおけるNLRP3インフラマソームのダウンレギュレーション(IL-1βの放出およびカスパーゼ1またはCASP1の活性の低下を伴う)を介して、miR-30eレベルのアップレギュレーションによって、放射線に曝露された肺の酸化ストレスおよび損傷を有意に減少させた[79]。

メラトニン治療は、クロムに曝露されたラットの肺損傷を減少させたが、これは転写共活性化因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ共活性化因子-1α(Pgc-1α)の脱アセチル化を促進するSIRT1をアップレギュレーションすることにより、肺損傷を減少させた。

同時に、重要な抗酸化標的遺伝子や転写因子である核内因子赤血球2関連因子2(Nrf2)の発現も上昇した。これらの知見は、メラトニンが SIRT1/Pgc-1α/Nrf2 シグナル伝達経路を介してクロム曝露による肺損傷の軽減に抗炎症、抗酸化、抗アポトーシス効果を発揮することを示している[80]。

また、メラトニンは、フリーラジカルの除去、肺組織の抗酸化能力の増加、および効果的な抗炎症反応の誘導によって、四塩化炭素によって誘発された肺損傷を緩和することができることが決定されている[81]。

 

メラトニンはまた、糖尿病ラットの肺組織におけるマロンジアルデヒドとミエロペルオキシダーゼの増加を減少させた。さらに、気管支過形成を減衰させ、これらの動物で有意に増加していたCleaved-caspase 3の発現を減少させた[82](図解要旨)。

 

特に関心が高いのは、医療従事者の間でCOVID-19感染症の予防におけるメラトニンの使用に関する臨床試験が行われていることである(ClinicalTrials.gov Identifier: #NCT04353128)。

さらに、他の多くのヒト臨床試験では、複数の炎症性病態における循環サイトカインの上昇レベルの低下におけるメラトニンの有効性が実証されており、メラトニンは、前炎症性サイトカインの血漿レベルを低下させることによってCOVID-19感染症の治療にも有用であることが示唆されている[[83], [84], [85], [86], [87], [88]]。

さらに、他の臨床試験では、メラトニンの重要な抗酸化特性により、慢性閉塞性肺疾患[89]および酸化ストレスの増加(肺レベルおよび他の多くの臓器での)に関連する複数の新生児疾患に対して有効であることが示されている[90]。

4. メラトニン、ビタミンDおよびRAS:COVID-19における合理的な主人公トリアード?

メラトニンとRASの間には強い相互作用があることが知られている[91,92]。これに関して、メラトニン治療は、腎疾患モデルにおいてAT1発現の低下を引き起こし、Ang IIレベルを正常化させた[93]。

また、メラトニンの合成を調節する局所松果体RASが存在することも知られている。この点、Ang IIが松果体細胞に存在するAT1受容体に作用し、メラトニンの合成に関与するトリプトファン水酸化酵素の発現と活性を調節することが示されている。また、メラトニンの抗酸化作用、抗炎症作用、抗アポトーシス作用は、Ang IIに対して逆効果であることも実証されている[94]。

慢性腎疾患患者では、健康な患者に比べて夜間のメラトニン濃度が低いことが報告されている。この分泌量の変化は、慢性腎疾患患者における夜間の腎内RAS活性化の亢進と腎障害に関係している可能性がある。この事実は、RASとメラトニンの間に密接な拮抗的相互作用が存在することを補強している[95]。

この点では、活性酸素種が腎内RASの活性化に重要であることが知られている。また、メラトニンによる抗酸化処置は、5/6 腎摘出ラットの慢性腎臓病モデルにおいて、胸腔内 RAS の過剰活性化と腎障害を改善することが示されている[93,96]。

肺レベルでのメラトニンとRASの関係を具体的に示した研究はないが、腎臓など他の臓器でのこの関係を示す既存の証拠は、呼吸器レベルでも同様の挙動を示す可能性を示唆している。

 

ビタミンDとRASの相互作用については、最近、高血圧ラットでビタミンDの脳内神経保護効果にACE2/Ang(1-7)/MasRシグナル伝達経路が関与していることが実証され[97]、ビタミンDがRAAS阻害による心房細動の抑制に補因子として働くことが明らかにされている[98]。

さらに、ビタミンD低ビタミン症患者では、ビタミンDレベルが再び正常になると、末梢RASの遮断が誘発されることがわかっている[99]。

肝レベルでのRASの活性化が悪化すると、肝機能障害を引き起こし、糖尿病発症のリスクが高まる。この意味で、カルシトリオールは、インスリン抵抗性の条件下で肝RASのアップレギュレーションの変化を調節することがわかっている[100]。

ビタミンDはレニン産生の強力な抑制因子である。したがって、ビタミンDの血漿中濃度が低いとレニンの合成が増加し、その結果、RASの過剰活性化とAng IIの産生が増加し、その逆もまた然りである[101,102]。

ビタミンDの欠乏はアンジオテンシン変換酵素(ACEおよびACE2)の過剰発現にもつながることが実証されている[103]。

 

また、ビタミンD受容体ヌルマウスでは、野生型マウスよりも重篤な急性肺障害を発症し、肺Ang IIとレニンのレベルが上昇することが観察されている。ビタミン D 受容体欠損マウスにロサルタンを投与すると肺障害の重症度が低下することから、ビタミン D は受容体を介して RAS を阻害することで急性肺障害を抑制していることが示唆された[104]。

さらに、ビタミン D 欠乏症が慢性化している場合には、制御不能な RAS の過剰活性化が長期間続くと、肺組織の細胞外マトリックス沈着の増悪と加速を介して肺線維化を誘発する可能性がある[105](図解要旨)。

5. 結論と展望

ビタミンDとメラトニンの併用補給は、COVID-19による肺感染症の予防と治療のための魅力的な相乗効果のある代替手段を提供する可能性がある。これらの分子は、抗炎症、免疫調節、抗酸化、抗線維化、抗アポトーシス効果に関連する同じシグナル伝達経路を、肺レベルで特別な焦点を当てて多くの組織で調節する。

どちらの天然化合物も臨床使用には非常に安全である。これらの天然化合物は、免疫系を強化し、COVID-19感染症の重篤な病理学的影響を克服し、もし感染症が発生した場合には、その高い死亡率を減少させることを目的とした増強作用を発揮することを可能にする多くの共通の基礎的メカニズムを有している。

 

COVID-19感染症の予防と治療におけるビタミンDとメラトニンの有効性を評価する際には、多くの治療目的が存在する。しかし、RASは、この三位一体の共通の合流点を構成しているため、ボトルネック、中心的なシグナル伝達経路であることに終始する。

RAS刺激は、連続した炎症性ストームとともに、この複雑な新しい病理学的実体の感染、進化、および転帰を有利にする。以前に示唆されたように、特に文化的な変化の結果としてのビタミンDの世界的な欠乏は、ビタミンDが健康な状態ではRASシステムに典型的に作用するブレーキの欠如の結果として、少なくとも一部ではより高い炎症プロセスに機械論的に反応する可能性がある[45]。

 

このような観点から、健康な患者とCOVID-19感染者の両方を対象に、ビタミンD/メラトニン併用療法の治療効果を評価する臨床試験を実施し、併用投与と個別投与の効果を比較することは興味深いことであろう。この点では、これらの研究に参加する患者の集団と個人の特徴を考慮した上で、メラトニンとビタミンDの両方の補給方法を定義することは特に興味深いことであろう。

しかし、COVID-19による急性肺炎に焦点を当てた縦断的な研究では、COVID-19によるパンデミック発生時の脆弱なグループにおける適切なビタミンDレベルが示唆されている[46]。

最後の所見では、ビタミンDレベルの上昇に伴って感染症に対する保護の程度が増加することが示されたが、この関係はまだ適切なカットレベルを確立することができていない。しかし、ある観察研究では、急性ウイルス性呼吸器感染症のリスクを低下させるためには38ng/mLが適切な値であると報告されている[107]。

一方で、感染過程を軽減するためには、血清ビタミンD値を少なくとも30ng/mL以上、あるいは40~60ng/mLの範囲で維持することを推奨している著者もいる。さらに最近では、アリピオ博士が医師や健康政策立案者に実質的な情報を提供している。

具体的には、ビタミンDの血清レベルが上昇すると軽度の結果が得られる確率が高まる一方で、ビタミンDの血清レベルが低下すると臨床経過が悪化することに関連していることに基づいて、ビタミンDの補充がCOVID-19に感染した患者の臨床経過を改善すると結論づけている[108]。

同じ勧告は、ビタミンDの補充がCOVID-19感染のリスクを低下させる可能性があることを示唆したGrantらによって補強された[109]。また、Rhodesらは、少なくとも重症化と死亡のリスクが高い北半球の人々に対して、ビタミンDの補充を提案している[110]。

英国栄養士協会[111]や国際的な科学的厳密さの論説でも同様のことが推奨されている。

 

最後に、臨床研究におけるビタミンDとメラトニンの有効性については、いくつかの論争があるが、このような矛盾は、多くのエラーを伴う実験計画の結果である。最新の知見では、より良いデザインのもとで、効果のしっかりとした証拠が示され始めている。

したがって、メラトニン、一方では、ビタミンDは、他方では、感染症が開発する前にも病理学的プロセスを軽減することができる治療法の治療における生理学的応答者および/または外因性の薬物として内因性の合併症になる。

 

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