ヘルペスウイルス感染症に対する低レベルレーザー治療　ナラティブ文献レビュー
Low-Level Laser Therapy for Herpesvirus Infections: A Narrative Literature Review

はじめに ヘルペスウイルス感染症は様々な臨床症状を呈し、世界中に非常に広く存在しているが、既存の治療法は必ずしも十分な効果を上げているとは言えない。新しい治療法の探索は重要な問題であり、低レベルレーザー治療(LLLT）の異なるヘルペスウイルス型に対する治療効果が多くの研究で示されている。

方法レーザー光の作用機序とLLLTがヘルペス感染症の病態経路に与える影響について説明する。関連論文のナラティブレビューを行った。

結果レビューされた研究は、LLLTがヘルペスウイルスに感染した患者に対する潜在的な前向き治療法であることを確認した。しかし、方法論の改善とレーザー作用と抗ウイルス薬の併用を最適化することが必要である。

結論 皮膚病変へのレーザー照射と抗ウイルス剤のジェルやクリームの外用、さらにレーザー紫外線血液照射(LUVBI、365-405nm)+静脈内レーザー血液照射(ILBI、525nm)の併用が最も効果的であることが示された。

はじめに

現在知られている100種類以上のヘルペスウイルス(Herpesviridae）のうち、ヒトに感染するのは8種類だけである1^,2。

• α-ヘルペスウイルス科：単純ヘルペス1(HSV-1)、単純ヘルペス2(HSV-2)、水痘(HSV-3)または水痘帯状疱疹(VZV）。
• ベータヘルペスウイルス科：サイトメガロウイルス(CMV、HSV-5)、ヘルペスヒューマンウイルス6(HHV-6)、ヘルペスヒューマンウイルス7(HHV-7)。
• γ-ヘルペスウイルス科：Epstein-Barr(EBV, HSV-4)、HHV-8。

世界保健機関のデータによると、世界人口の約90%が1つ以上のヘルペスウイルス感染症に罹患していると言われている。一般に、患者は主に小児期に感染し、その後、ウイルスの複製とウイルスタンパク質の発現が停止することを特徴とする潜伏期を経て、発症する。潜伏ヘルペスウイルスの再活性化は、一過性の（感染、環境要因、心理・情緒的ストレス、内分泌障害など）免疫不全状態や恒久的（原発性および二次性免疫不全、免疫抑制療法）免疫不全状態が原因で起こる。様々な分野の医師が、HSV-1、HSV-2、HSV-3ウイルスによる疾患（水痘、帯状疱疹）を標準的な診断法と治療法で管理しているが、その有効性に関する疑問は未解決のままである。また、β-、γ-ヘルペスウイルスの治療法については、現在までに明確なアルゴリズムや標準が確立されておらず、臨床管理上、多くの問題がある。³

ヘルペスウイルス感染症(HVI）の病態は非常に複雑で確立されていない。ポイントは、獲得免疫が発達していないことと、ヘルペスウイルス感染症に対する免疫反応のメカニズムが、免疫担当細胞、サイトカイン、受容体などの多層的相互作用を伴う、非常に多因子的であることである。¹

ウイルス性子宮頸管炎および膣炎は、かゆみ、灼熱感、多量の膣分泌物に関する訴えで、頻繁に医師を訪問する一般的な原因となっている。男性の大部分は、生殖器系のCMV感染(CMVI）には臨床症状がなく、これは主にこの病気の無症状な経過を反映している。しかし、CMVIの最も重症な症例は女性であり、その治療効果については未解決の問題が残されている。また、CMVIの治療には様々な方法があるが、すべての症例で安定した寛解が得られるわけではない。⁴

現在、非環状ヌクレオシドは、ヘルペスウイルス感染症の治療薬として最も確立された効率的な薬剤である。アシクロビルは、リン酸化され活性型であるアシクロビル三リン酸に変換された直後のウイルスのDNA合成を阻害する。アシクロビル三リン酸は、ウイルスのDNAポリメラーゼを競合的に阻害し、ヌクレオシド類似体であるため、ウイルスのDNAに取り込まれる。これにより、義務的な鎖切断、DNA合成の停止、ウイルス複製の停止が引き起こされる。しかし、アシクロビルのバイオアベイラビリティは30%であり、バラシクロビルとファムシクロビルのバイオアベイラビリティはそれぞれ54%と77%と非常に高い。アシクロビル、ファムシクロビルの承認表示には、HSV、水痘帯状疱疹、Epstein-Barr、CMVに対する試験管内試験選択的活性、さらにバラシクロビルではHHV-6に対する活性が記載されている。³インターフェロンと免疫グロブリンを用いた薬剤が現在の免疫療法の基本である。免疫療法は、抗ウイルス化学療法を完全に置き換えることはできないが、免疫療法薬の追加使用により、治療効果の向上、治療期間の短縮、耐性化の防止が可能となる5,6。^5,6

HVI患者に対する低出力レーザー治療(LLLT）を含む革新的な治療法がロシアで開発され、また、低強度レーザー照射(LILI）の治療効果に対する研究上の関心が従来から高い海外でも開発されている。

本稿の目的は、ヘルペスウイルス感染症に対するLLLTの使用を正当化し、文献レビューと我々のデータに基づき、治療方法について提言することである。

レーザー光の作用機構

HSV-1、HSV-2、水痘帯状疱疹感染症、帯状疱疹後神経痛に対するLILIの治療効果を確認する報告が大半を占めている。LLLTは、症状期間の短縮、痛みとかゆみの緩和、再発率と期間の短縮、寛解期間の延長、帯状疱疹後神経痛の割合と強度の緩和をもたらす。しかし、少なくとも赤色および赤外域（633-1064nm)については、ウイルスに対するLILIの直接的な効果に関する証拠はまだ得られていない。臨床的な効果は、最も可能性が高いのは、患者の体内の衛生的なプロセスの活性化と免疫システムの調節の両方によって引き起こされることだ。

LLLTは、ヘルペスウイルス感染症のすべての病態に影響を与え、炎症を抑え、微小循環を回復させ、組織代謝障害を改善し、鎮痛効果などを発揮する。このため、LLLTは様々な薬物の代替やその作用の増強が可能だ。重要なことは、レーザー照射は、同時に変質（疾患の異なる段階での一次または二次）の抑制と抗滲出効果を伴う増殖の活性化を誘導し、これらは一緒になって、再生プロセスの刺激と瘢痕化の防止（特に慢性潰瘍性および潰瘍性-壊死性ヘルペスウイルス病変で）を提供することである。レーザーによる鎮痛作用は、刺激、かゆみ、熱感、腫れなどの感覚を著しく減少させる。特に注目すべきは、レーザー照射が局所的および全身的な免疫宿主防御機構に影響を与えるということだ。多くの実験的、臨床的研究により、抗ウイルス作用の非常に効果的なメカニズムが明らかになった。LILIは、細胞小器官（ミトコンドリア、リソソーム、リボソーム）の機能を刺激し、ウイルスを含む病原体に対する細胞の抵抗力を著しく向上させる。細胞抵抗性が高いと、ヘルペスウイルスは細胞膜に侵入しても、小器官細胞の機能を再プログラムして細胞を自分のために働かせることができず、その結果、病原性が抑制され、頓挫してしまう。予防・治療面では、感作性、アレルギー反応、免疫不全の軽減をもたらすLILIの免疫調節作用が重要な価値を持つ。さらに、LILIは局所的（組織）および全体的（健康増進）な効果を示し、これは調節系障害や内臓の病理に関連した複雑な症例において非常に重要である。⁷

ヘルペスウイルス感染症は、眼科医，歯科医，神経科医，小児科医などの専門医が、それぞれの領域で合併症として捉えていることが多い。多くの場合、これらの感染症は、包括的な管理アプローチを必要とする全身的な問題であるとは考えられていない。一般的には、ウイルス活動の局所的な兆候を除去することにのみ焦点が当てられている。このようなアプローチは、ほとんど常に一時的な効果をもたらし、LLLTの可能性を完全に実現することはできない。

ナラティブ文献レビュー

40年前に発表されたこのテーマに関する関連研究を見直すと、他のすべての論文がヘルペス性口内炎に焦点を当てていることに気がつくかもしれない8。⁸それにもかかわらず、局所レーザー照射法の使用は、世界の多くの国で臨床推奨に含まれているにもかかわらず、その効果が比較的低いために一般的になることはなかった。⁹LLLT法の核心部分が理解されていないため、海外の同僚はその潜在能力を十分に発揮することができないでいる。また、治療の有効性とは、結局のところ、一時的な結果（症状の緩和に成功すること）ではなく、慢性疾患の再発なく数年間持続する、長期的な結果を意味される。

すべての炎症性角膜疾患のうち、ヘルペス性角膜炎の割合は80%にものぼる。Shakarian10は、従来の治療法が無効であった小児を対象に、再発（17名）と初発（10名）の4歳から10歳の計27名の患者を調査した。前治療期間は25日から1.5～2.0ヶ月であった。すべての症例において、ベースライン時に視力のかなり低下、様々な形と面積の角膜染色を伴う様々な強度の角膜混濁、および中程度から重度の炎症が観察された。LLLT開始時に、発症から悪化した患眼の状態を10例で評価した。照射は、赤色スペクトル（波長633nm)の連続LILIを用い、潰瘍部や隣接部，新生血管のある部位に直接，20～40秒の処置を4～6回，隔日で行った。治療サイクルは1～2コースであった。1回目の治療で20名の患者さんに改善がみられた。角膜の染色性は3名で維持された。また、8名の患者において、不透明化の強度の減少が観察された。したがって、小児患者の疱疹状角膜炎に対する包括的な従来の治療にLLLTを加えることで、比較的短期間（12～16日）で治療効果を大幅に改善できることが証明された。¹⁰

LLLTを併用することで、すべての臨床症状において治療効果が統計的に有意に向上することが推定された。これは主に、治療期間と患者の障害時間の大幅な短縮（1.5～3倍）に反映された。主治医グループでは、82%に完全な臨床的回復が見られ、18%に部分的な効果が見られたが、対照グループでは、完全な回復は53%で、36%に部分的な効果が見られただけであった。また、対照群（従来の治療法）では、15%の患者さんに、ヘルペス性結膜炎から角膜炎や角膜・眼瞼炎に移行し、ヘルペス性角膜・眼瞼炎がある場合には、続発性緑内障や上皮内皮角膜変性症など、より深刻な合併症があったことも強調すべき点であろう。主治医群では合併症は観察されなかった。4年間の追跡調査の結果、すべての臨床症状において、再発の発生が有意に減少した（約2～3.5倍）ことが示された。

ロシアでは、小児を含むヘルペス性口内炎患者の治療にLLLTが長い間成功裏に使用されてきた。小児の慢性疱疹性口内炎に対して、1病巣あたり1分間の照射時間で、少なくとも5病巣に連続LILI（波長633nm)の局所照射を行い、1日5～7回の治療コースで、治療期間の短縮と再発数の減少が観察されている¹¹。¹²

海外では、単純ヘルペスに対するLLLTの臨床効果について多くの症例が報告されている^13-16が、臨床研究だけでなく、単独の実験的な研究もある。例えば、HSV-1を接種したマウスをモデルとした研究では、С2-С3領域にIR LILIを照射することにより、ウイルス潜伏の確立を防ぐことが証明されている17。¹⁷ウサギを用いた別の研究結果では、980nmと10600nmの波長のLILIによる照射によってヘルペスウイルスが不活性化されることが明らかにされた。¹⁸ 大腸菌の細胞培養とプラスミドに基づく実験モデルにおいて、口唇ヘルペスの治療によく用いられるパラメータ（波長660nm)のLILIがDNAに与える影響を調査したところ、DNAに病理的影響を及ぼさないレーザー照射が、例えば外部病原体によって部分的に破壊されたDNAの修復に役立つことが判明した。¹⁹

パルスIR LILIの生体調節作用（波長890nm、出力5～7W、周波数80Hz、照射2分）の多様性は、主に皮膚病変部（発疹）と頸動脈球に同時に照射した場合に現れ^、20腺、神経内分泌、免疫系に強力な予防・治療効果がもたらされた。顔面領域にHSV-1の兆候を有する患者に対するLLLTは、92%の症例で疾患の進行を中止させ、病変の治癒を促進させるという結果をもたらした。さらに、再発率が75%近く低下することが確認されている。予防のために、2-3ヶ月に一度、上記の部位にレーザー照射を行うことが推奨されている（毎日または隔日で3-4回の施術）。⁷多くの場合、異なる治療法を組み合わせた包括的な治療法が適用される。

疱疹性発疹では、Semenova と Vlasova21 は、単剤または抗疱疹ワクチン注射との併用で、連続赤色スペクトル LILI（波長 633 nm，パワー密度(PD）2.5 mW/cm2，照射 1病巣あたり 6～8 分，1治療コースあたり 25～30 処置） を使用している。さらに、障害皮膚部位を支配する脊髄分節の突起に照射し、1コースあたり2～3回の処置で治療コースを維持した。再発期間の2～4倍の短縮と、2.5～5倍の間歇期間の延長が観察されている。

同時に、Zimmermann22は、HSV-1に起因するものを含む様々な形態の口腔粘膜損傷にLILIを使用した場合，大多数の患者がLLLTを肯定的に受け入れたものの、有意な治療効果を達成しなかった。残念ながら、著者はその方法を詳しく説明しておらず、提示された結論を評価する可能性はない。

最も顕著な治療効果は、Valtrex，LLLTとPolyoxidoniumの併用，または心理療法による包括的治療を受けたHSV患者で観察された。薬物療法のみの患者群と比較して、再発が3倍以上減少し、安定した臨床的寛解期間が56人中49人（85.7%）で1.5～2年に達した。この良好な臨床治療結果には、CD4表現型の細胞レベルの有意な増加、免疫調節指数СD4/СD8の正常化、Tリンパ球の増殖および細胞毒性活性の増加、好中球の機能状態の改善、インターフェロン(IFN）産生の活性化が伴っている。LLLT施術は毎日行われ、「BIO」モードの連続赤スペクトルLILIと、パルスIR LILI（波長890 nm、周波数1000-2000 Hz、PD 0.3-0.4 W/cm2、皮膚病巣あたり20秒の照射）が使用された。コース治療では、病的プロセスの期間に応じて8～10回の処置が行われた。LLLT投与の適応は、中程度の重症度を持つヘルペスであった。²³

非侵襲的（経皮的）レーザー血液照射(NLBI）（波長633nm、PD20mW/cm2、立位静脈部への照射20-30分）は、免疫調節薬との併用で高い効果を発揮する。この治療法により、上皮化が促進され、局所および全身のHVI徴候が改善するとともに、様々な局所の神経痛が2.5倍減少し、寛解期間が3～4倍延長された。体液性免疫、細胞性免疫、非特異的防御因子に対するレーザー血液照射の刺激効果（試験管内試験と生体内試験の両方）が証明されている。²⁴NLBIの施術では、パルスLILIのみを使用し、主要な血管の突起に5分以上照射する必要があることに注意する必要がある。¹⁶

無作為プラセボ対照二重盲検試験の結果、口唇周囲の単純ヘルペス病変に対して、連続LILI（波長690nm、出力80mW、PD80mW/cm2、照射時間10分）が統計的に有意(P< 0.0001)に高い効果を達成することが示された。これらの試験に参加したすべての患者は、以前にアシクロビル（800 mg/日）の経口投与による治療を受けており、目に見える効果はなかった。LLLTのコース後、治療グループの25人の患者すべてで治療効果が得られ、寛解は20～52週間続いたが、プラセボグループでは、20週間までの寛解が3人の患者にのみ観察された。²⁵治療群232名、対照群322名を含む別の無作為化比較試験(RCT）では、治療群に連続赤色スペクトルLILI（波長670nm、出力40mW、PD51mW/cm2)による照射を行い、照射時間はステージIでは小胞部で30～40秒、ステージIIではかさぶた部で94秒、最終的にはС2-С3部では20秒まで変化させた。重要な成果は、最長で3年間の間歇期を延長したことである。²⁶

連続IR LILI法は、あまり一般的ではない。しかし、小児の単純ヘルペス治療（波長780nm、出力70mW、PD 62.5 mW/cm2,4つの病巣にそれぞれ80秒照射）では、成人と同様、良好な結果が実証されている²⁷。²⁸さらに、利用可能なRCTデータによると、同様のパラメータに基づくLLLTコース後、潜伏期間は4週間から37.5週間まで延長することができる。²⁹

レーザー照射パラメーターの高い変動性、最適化戦略の理解不足、および口唇ヘルペスの治療結果の客観的評価基準の欠如に起因する問題は、最近の系統的レビューで説得力を持って示された。³⁰LLLTの高い有効性がいくつかの試験で確認されているにもかかわらず、証拠となる基準に完全に準拠したいくつかの研究では、最適とは言えないレーザー照射パラメータが採用されていた。波長633,670,690,780、および870nmで、赤色の連続スペクトルとIR LILIが局所的に適用された。LILIの生体調節作用(BA）のメカニズムやLLLTの方法論的側面が考慮されていなかったため、用語や技術を「標準化」しようとする試みは失敗している31^,32。

性器ヘルペスの病態は、HSV-1あるいはHSV-2による他のHVI型と区別することはできない。しかし、HSV-1株は顔面や上肢の皮膚病変で多く分離され、HSV-2株は性器病変で多く分離されるが、抗原特異性とヘルペス病変の臨床的局在の間に直接的な関連は認められていない。^5,33多くの専門家が、免疫系および神経内分泌調節機構の特殊性から、女性の本疾患を特別なカテゴリーとして区別していることは注目に値する。これらの症例では、一般的に非特異的な恒常性維持・回復法が採用され、その中でもLILIは最も効率的で安全な方法の一つである。^34-37

現存する研究では、NLBIを用いた3回目の施術後、早くも病態のポジティブなダイナミクスが観察され、患者はかゆみや熱感の減少、睡眠の正常化を報告している（対照群では5-6日目）。さらに、77.8%の患者で、形成された痂皮が5-6日目に剥がれ落ちた（対照群では10-12日目に同じ結果が得られた）。寛解期は対照群に比べ1.5～2倍延長した。有意な改善は50%（対照群4%）、顕著な改善は44.4%（対照群64%）、動態の欠如はわずか5.6%（対照群32%）で観察された。しかし、細胞性免疫と体液性免疫の多くのパラメータの正常化は達成されず、3-6ヶ月後に性器ヘルペスが再発した。³⁸これらの結果は、LLLT施術の最適化の必要性を改めて示している（前述したように、NLBIの場合、照射は5分以内とし、複合法の使用が推奨される）。

Mamedovaら33 が重症再発性性器ヘルペス女性 61 例を対象に行った臨床・免疫評価では、HSV-1 に対する抗体が 87.5%，HSV-2 に対する抗体が 72%，さらに両ウイルスに対する抗体が 69.5% であった。これまでの治療が有効でなかったことを考慮し、女性30名をレーザー血液照射（波長633nm，出力1mW）の静脈内投与コースに、女性31名をLLLTに加え免疫調整剤を服用するコースに割り付けた。施術は月経周期5日目または6日目から1日1回または隔日で行い、1治療コース7回の施術を行った。最初の5回の照射時間は15分で、その後30分まで延長された。

LLLT治療コース後の末梢免疫パラメータの動態分析では、治療前と比較してCD8陽性細胞の相対数が有意に増加することが明らかになった。IFN誘導剤の次の投与は、^CD4+-T-и CD19+-В-リンパ球の含有量の統計的に有意な増加をもたらした。静脈内レーザー血液照射(ILBI）による包括的治療後、NK細胞（ウイルスに対する細胞傷害活性を示す）の含有量が低い女性の割合が37%から8%に有意に減少していることが観察された。このように、ILBIを用いた包括的な治療は、重度の性器ヘルペスウイルス感染症の女性の様々な表現型の末梢血リンパ球の含有量を正常化し、免疫系にプラスの影響を及ぼした。LLLT治療後、血清IFNレベルはベースライン値と比較して減少し、コントロールグループのレベルに達した。LLLTのコース後、白血球に誘導されたIFN-αとIFN-γの生産量は、治療前のレベルとは統計的に有意な差があった。性器ヘルペスウイルス感染女性の子宮頸管粘液中のすべての炎症性サイトカインレベルの平均値は、総合治療後にベースラインと比較してほぼ2倍に減少した。ILBI治療後の安定した寛解はHSV感染女性の19%に認められ、臨床的再発の頻度は少なく、軽度であったのは64%であった。再発率は治療前に比べ2倍と有意に減少した。包括的治療後に発生した再発では、治療前に比べ、疱疹状病変の減少，症状の改善，再発消失時間の短縮が有意に認められた。追跡期間中の36ヶ月間に16名が妊娠し、そのうち14名がo原発性または二次性不妊症と診断され（47%）、避妊具の使用はなかった。^33,39

女性におけるレーザー紫外線血液照射(LUVBI）（波長365nm、出力2～3mW、照射時間8分、1コース6回）を用いた総合治療コース終了後6カ月および12カ月における免疫パラメータの動態の比較解析により、末梢血の免疫パラメータに有意な正の変化があることが明らかになった。すなわち、相対的なСD3+細胞数の増加、免疫調節指数の増加、相対的および絶対的な^CD4+-、CD3-CD16+-、CD3-CD16+-CD3+HLA-DR+-細胞数の増加であった。後者の効果は、末梢血中の免疫担当細胞数の増加、好中球の吸収能の増大の正常化（ラテックス試験による）、好中球の殺生機能の回復（ニトロブルーテトラゾリウム(NBT）-試験による）、機能予備能、IgAおよびIgMの血清レベル、IFN-γの血中レベルという結果になった。NBTテストにおいて、ラテックスマイクロスフィアを吸収する能力とニトロブルーテトラゾリウムを回収する能力によって食細胞活性と好中球活性を調べたところ、治療前の調査パラメータの低下と包括的治療コース後の正常化が観察された。⁴⁰

このように、性器ヘルペス患者の治療におけるILBIの適用により、末梢血好中球の質的・量的な内容、その吸収能力、酸素依存性代謝が完全または部分的に回復し、ラテックス粒子の捕捉能力および活性酸素種の生成による末梢血食細胞の活性上昇で表現されている。前述の生産は、好中球の食作用活性の16%増加、好中球の食作用強度の38%増加、自発的NBT試験活性の34%増強、自発的NBT試験強度の19%増強、末梢血好中球機能予備軍の26%の成長、IFN-γ含有量の87%の増加、IgA含有量の29%の増加という結果をもたらす。免疫学的パラメーターのポジティブなダイナミクスは、UV LILIによる静脈内レーザー血液照射を用いた包括的治療を受けた女性の自然免疫および獲得免疫因子の潜在能力が回復したことを反映している。⁴⁰