分子経路に沿って低用量の薬剤を組み合わせることで、付随する副作用を最小限に抑えつつ治療効果を最大化できる可能性がある

強調オフ

多剤併用療法

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

Low-dose drug combinations along molecular pathways could maximize therapeutic effectiveness while minimizing collateral adverse effects

Drug Discovery Today Vol.16, Numbers 23/24 December 2011 PERSPECTIVE

要約

分子シグナル伝達プロセスの知見が深まるにつれ、複数の経路に沿って多因子性症状を相乗的に改善する薬剤ターゲットの特定が可能になってきた。ポリピル」とは、薬力学的に相互作用する薬剤を少量投与することで、意図した臨床効果を選択的に得ることができるという考え方である。同様に、単因子性の症状は、主要な経路に沿って垂直に対処することができる。臨床上の選択性は、いくつかのステップで病理学的経路を連続的に不完全に抑制することによって得られる。ここでは、プロスタグランジンE2(PGE2)シグナル伝達経路を連続的に阻害することで、重大な毒性を持つ臓器において、生理的なPGE2シグナル伝達を維持しながら、抗炎症および鎮痛効果を達成する方法を議論し、例示する。このように、インテリジェントな低用量薬物の組み合わせを意図的に使用することで、小さな薬物の効果を組み合わせて、副次的なダメージを最小限に抑えながら、大きな選択的な臨床効果を得ることができる革新的な治療コンセプトを提供することができるかもしれない。

はじめに

分子経路の知識が増えたことにより、複数の寄与する経路の中で水平方向に多因子の症状を相乗的に改善する薬剤ターゲットの同定が向上した。薬理学的知識は,時として副作用の多い多剤併用を引き起こす経験的な薬物の組み合わせの選択から脱却し[1],メカニズムに基づいて相互作用するトランスレーショナルベースの薬物の選択の可能性が出てきた。しかし、最近のポリピルの考え方[2]では、低用量の薬剤を組み合わせた治療の可能性が示唆されている。低用量であるがゆえに、どの成分も単独では臨床的に意図された、あるいは意図されていない効果をもたらさない。臨床的に意図された効果は、病態生理学的標的に対する高度な薬力学的薬物相互作用によって得られる。臨床的な選択性は、望ましくない副作用に対する薬物相互作用が少ないことによって得られる。

あるいは、薬力学的に相互作用する薬剤を主経路に沿って低用量使用することで、症状に対処することも可能である。臨床的に意図された効果は、意図された病態生理学的経路に沿って乗算される主要部分を不完全に阻害することによって得られる。臨床上の選択性は、経路の各主要部分の抑制を低く抑えることで得られ、生理的に分岐する経路の機能を十分に維持して「巻き添え」を減らすことができる。また、インテリジェントな低用量の併用療法は、大きな副作用を引き起こすことなく、効率的であるかもしれない。パスウェイに関する基礎研究の知識は、生理学的なパスウェイを大きく阻害することなく臨床的な選択性を得ることができるインテリジェントな低用量の薬理学的な組み合わせに変えることができるであろう。

低用量の薬剤で複数の経路を水平に狙う

機能を保持した不完全な阻害を行う水平低用量の概念

 図1 生理的経路を阻害することで症状を改善する

多因子症状をターゲットにする場合、簡略化されたモデルでは、2つの生理学的機能と1つの病理学的機能の3つの生物学的機能が描かれ、それぞれが3つの異なる経路によって生み出される。病的な症状は、経路3,4,5によって生成されるが、そのうち3と5は生理的な機能の生成にも関与している。3-5経路の阻害剤を低用量投与すると、これらの経路に完全に依存している病的症状への入力が、この症状の持続を不可能にする程度まで減少する。対照的に、生理的機能はこれらの経路に全く依存していないか、わずかに依存しているだけなので、わずかな阻害で、正常な機能を大幅に低下させるほどではないが、全体のシグナル伝達活性を部分的にしか低下させない。この結果、生理学的機能をほとんど犠牲にすることなく、病的症状に対して薬剤の組み合わせが選択的に作用することになる。パスウェイに沿ったシグナル伝達の強さは、パスウェイ構成要素の赤色の強さで象徴される。黒い矢印はシグナル伝達が維持されていることを、赤い矢印はシグナル伝達が減少していることを示している。阻害が経路をまたいでいることから「水平」と呼ばれるが、これは、例えばすべての経路をその第1段階、第2段階、最終段階で阻害した場合に完全に当てはまることになる。


複数の経路が関与する多因子性の症状を、関与する1つのメカニズムの単一の特異的な阻害剤を用いてターゲットにすることは効果的ではないかもしれない。そのため、多因子性の病態は複数の薬剤で治療される。その際、病態生理学的、薬理学的知識に基づいて分子標的を選択し、様々な病態を横断する水平方向の付加的な薬物作用を利用する。また、異なる薬物標的を利用することで、薬力学的な機能的非競合的相乗効果により、治療効果を得るために必要な単剤の投与量を減らすことができる。

さまざまな経路における機能的アゴニストの臨床利用

慢性神経障害性疼痛の治療には、オピオイド受容体、電位依存性カルシウムチャネルのa2サブユニット(プレガバリンやガバペンチンなど)ナトリウムチャネル、ノルエピネフーリンやセロトニンの再取り込みトランスポーター(三環系抗うつ薬など)を標的とする薬剤が用いられる。オピオイドスペア鎮痛薬併用療法は、非オピオイド鎮痛薬の非競合的なアゴニストとしての鎮痛効果を利用して、オピオイド鎮痛薬の副作用を軽減するものである[3]。この方法では、オピオイドの投与量を減らすだけで、非オピオイドは最大許容量で投与されるが、最近の医薬品開発では、意図的にこの小さな効果をいくつかの標的で利用している。例えば、tapen-tadolは、m-オピオイドアゴニストとノルエピ-ネフーリン再取り込み阻害を組み合わせた、効果的で忍容性の高い鎮痛剤であると報告されている[4]。同様に、新しい非定型抗精神病薬は、いくつかの標的を部分的にしか阻害しないため、他のシステムで重要な経路を完全に阻害することがなく、パーキンソン病などの副作用を防ぐことができる。また、複数の経路に作用することで相乗効果を発揮し、抗腫瘍効果を得ることができる複合型低用量経口避妊薬が既に販売されており、その結果、重篤な副作用が発生することは稀である[5]。

生薬の効果は,1つの成分だけでは十分に説明できないことが多い。例えば,臨床的に有効な[6]抗うつ薬であるセイヨウオトギリソウ(Hypericum perforatum)は,hypericinとhyperforinを介して作用するが,その他の有効成分についても議論されているさらに、薬学的に有効な主成分は、これまでに合成薬として単独で成功したものはない。 一方、生薬の臨床作用は、単一の成分ではなく、全成分の総和であると考えられている。しかし、この主張を裏付けるためには、そのすべての成分を分析し、相互作用を調べる必要があるが、これは困難であり、まだ広く行われていない。植物の栽培方法や利便性の変化に伴う成分の変化は、ハーブ製品の有効性を損なうことが知られている[7]。

高血圧症の管理には、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬のペリンドプリルとスルホンアミド系チアジドアナログ利尿薬のインダパミドを低用量で併用する方法がある。これは、高血圧に対する複数の機能ラインを利用することで、他の確立された治療戦略と比較して、より優れた有効性と安全性の比率を提供することができる[8]。この考えをさらに進めて、「ポリピル」戦略が登場した[2]。1日1回の服用で、心血管疾患を予防する大きな効果を、最も少ない副作用で得ることができる。これは、4つの主要な心血管危険因子(すなわち、低密度リポ蛋白チョレステロール、血圧、血清ホモシステイン、血小板機能)を同時に低減するように設計されている。内容は、スタチン、3種類の血圧降下剤(サイアザイド系薬剤、βブロッカー、ACE阻害剤など)をそれぞれ標準の半分の量で投与し、葉酸(0.8mg)と低用量アスピリン(75mg)を配合している。この薬を服用している55歳以上の患者の3分の1は、虚血性心疾患のイベントや脳卒中から約11年間解放されるというメリットがあると推定されている[9]。

低用量の薬剤で経路を垂直に狙う

不完全な抑制の垂直的な低用量の機能保存和の概念

水平型ポリピルの考え方をさらに進めて、複数の経路を対象とする水平型から、症状に至る罪のある経路を複数のレベルで対象とする垂直型へと回転させると(図2)臨床的な選択性が得られる。

異なる経路に作用する複数の薬剤を、対応する臨床症状に収束するように低用量で使用することで、臨床結果はますます良好になり、副作用の数も減少している。したがって、臨床上の選択性を得るために、単一の特定の経路に沿って複数の成分を部分的に阻害し、他の生理学的経路への付随的なダメージを回避することも同様に有用であると考えられる。

意図した臨床症状に対する選択性は、選択された経路に沿った複数の標的構造を、適度な程度(例えば20%)だけ部分的に阻害することで達成される。理想的には、各ステップでの阻害がわずかであり、経路の大部分が機能しているため、他の経路での機能はどれも大きく損なわれない。 単一成分の不顕性欠損は、非標的経路で補われる可能性があるが、軽微な阻害効果は、標的経路に沿って非競合的に相乗効果をもたらすかもしれない。 1つの経路での不完全な阻害による選択的効果の可能性の例 低用量の調節薬で経路を垂直に標的化するという概念は、非ステロイド性抗炎症薬による炎症性疼痛の治療を例にして説明されている(図3)。プロスタグランジンE2(PGE2)は、重要な痛みのメディエーターであり、その痛みのシグナル伝達は、主に末梢のPGE受容体1(EP1)と脊髄のEP2受容体を介して行われる。EP1およびEP2受容体のシグナル伝達を標的とするには、ホスホリパーゼA2(PLA2)を完全に阻害する必要がある。 しかし、アラキドン酸に依存するすべての経路が阻害されると、リポキシゲナーゼやシクロオキシゲナーゼ(COX)製品のシグナル伝達が低下するなどの悪影響が生じる。PLA2の下流でより選択的な阻害を行うには、COX製品への影響を制限し、例えばリポキシゲナーゼの経路を免れるような非選択的なCOX阻害剤を投与するか、あるいはCOX-2のみを阻害するように選択性を高めるかのいずれかである。しかし、COX-2を選択的に阻害する薬剤には副作用があり、心筋梗塞などの心血管系への毒性を理由に、rofecoxibやvaldecoxibは世界的に市場から撤退している。しかし,ミクロソームPGE2合成酵素-1(mPGES-1) [10] を選択的に阻害すると,プロスタグランジンH2の代謝がPGE2からプロスタサイクリン(PGI2),プロスタグランジンD2(PGD2),プロスタグランジンF2a(PGF2a)などの他の炎症性プロスタグランジンに移行するため,臨床効果が失われる可能性がある[11]。

PGE2シグナル伝達経路を最も選択的に阻害するには、痛みに関連するEP1およびEP2受容体に対する選択的なアンタゴニストを用いることができる。しかし、胃におけるPGE2の保護作用は、EP1受容体によっても媒介されており、一方、EP2受容体は血圧調節や女性の生殖能力にも関与している。そのため、EP1およびEP2受容体を完全に阻害しても、重大な副作用が生じる可能性がある[12]。

上記の標的はいずれも完全に阻害することは理想的ではないので、アラキドン酸の放出から、様々な、一部は生理的なプロスタグランジンの形成まで、痛みに関連する経路全体に沿って、完全ではなく部分的な阻害を連続的に行うことで、最良の利益:リスク比を持つ臨床的選択性が得られるかもしれない(図4)。PGH2(COX-1が阻害されず、COX-2も部分的にしか阻害されないため)やPGE2(cPGESが阻害されず、mPGES-1も部分的にしか阻害されないため)が十分に産生されるため、例えば腎臓での生理的なPGE2シグナルは助かるかもしれない。

低用量併用コンセプトの現在の限界

意図的に低用量の薬剤を併用することで、できるだけ副作用を抑えて臨床目標を達成するという仮説は、まだコンセプトの証明が必要である。また、併用薬の各成分の作用を示すエビデンスを要求する医薬品承認戦略の見直しも必要となる。これは、1つの経路に沿って、あるいは複数の経路にまたがって、部分的かつ意図的に不完全な抑制を行うという概念では提供できない。なぜなら、臨床効果は組み合わせ全体でのみ得られるものであり、いずれかの成分だけで得られるものは意図的に臨床的に効果がないからである。さらに,関与する薬物相互作用の数学的根拠は明らかにされているが [13],低用量の相互作用については,より高度なものが必要となる。これはまた、不完全阻害併用療法の概念を損なうことなく、システムが許容する各低用量薬剤に対する反応のばらつきに対処することを意味する。

結語

病態生理学的なシグナル伝達経路に関する現在の知識は、経験的なポリファーマシーからの薬力学的な薬物相互作用を、科学的に健全な併用療法に変える道を開いてくれた。それぞれの成分を低用量で使用することにより、健康な組織の副次的な経路や同じ標的における生理学的機能を、完全に阻害する単一の薬剤よりもよく維持することができる。分子医学、臨床薬理学、バイオインフォマティクスが連携することで、ドラッグコンビナトリアルは創薬・開発に欠かせないものとなる可能性がある。

図2 病態を阻害することで症状を改善する

単調な症状を対象とする場合、単純化されたモデルでは、3つの生理的機能と1つの病理的機能の4つの生物学的機能が、1つの多段階経路から派生すると考えられる。病的な症状は、シグナル伝達の第2の枝(2)に沿って生成され、その枝は生理機能を維持するために必要な複数のステップの副次的経路(1,3,4)につながっている。シグナリングブランチ2に沿って低用量の阻害剤を投与すると、病的な症状への入力が次々と減少し、この症状の持続が不可能になる。対照的に、生理機能は、その維持経路が分岐する分岐2のステップに応じて救われる。これにより、病的な症状に対する薬剤の組み合わせの選択性が得られる。R」で示される位置では、枝2の4番目のステップが枝1と共有されており、例えば、受容体である。しかし、異なる組織では、それぞれのリガンドは、枝2に沿って生成され、それは病理学的症状が存在する組織であるか、あるいは枝1に沿って、シグナル伝達が生理的に行われている別の組織である。R’での不完全な抑制は、枝2に沿った既に十分な抑制に加えられるが、枝1では抑制されない。そのため、病的な症状は抑制され、生理的な機能は維持される。パスウェイに沿ったシグナル伝達の強さは、パスウェイ成分の青色の強さで象徴される。黒い矢印はシグナル伝達が維持されていることを、赤い矢印はシグナル伝達が減少していることを示している。

図3 いくつかの小枝に分岐して生理機能をもたらす病態生理学的経路を阻害することで、単発的な症状をターゲットにする

完全に阻害した場合と、経路の初期段階で阻害した場合の結果を示している。経路の早い段階での完全な阻害は、生理機能を共同で阻害することにより悪影響を及ぼす。

(a) プロスタグランジンE2(PGE2)は重要な疼痛メディエーターであり、その疼痛シグナル作用は主に末梢のプロスタグランジンE受容体1(EP1)と脊髄のEP2受容体を介して翻訳される。

(b) シクリオキシゲナーゼを完全に阻害することで、アラキドン酸のCOX依存性製品はすべて影響を受けることになる。

c)選択的なシクロオキシゲナーゼ(COX)-2阻害剤は、影響をアラキドン酸シグナル伝達経路の1つの枝に限定するが、依然として副作用があり、その結果、いくつかの薬剤が市場から撤退している。ミクロソーム型PGE2合成酵素-1(mPGES-1)を選択的に阻害すると、プロスタグランジンの代謝がPGE2からプロスタサイクリン(PGI2)プロスタグランジンD2(PGD2)プロスタグランジンF2a(PGF2a)などの他の炎症性またはアロディニックな生成物に方向転換されるため、臨床効果が失われる可能性がある。図の下には、プロスタサイクリン受容体(IP)トロンボキサン受容体(TP)プロスタグランジンE受容体(EP)プロスタグランジンD受容体(DP)プロスタグランジンF受容体(FP)といった、機能が推測できるプロスタノイド受容体の既知の組織発現が示されている。これらの受容体は、上の線で示したそれぞれのプロスタノイドによって活性化される。これらのプロスタノイドは、それぞれの合成酵素[プロスタグランジンI合成酵素(PGIS)トロンボキサンA合成酵素(TxAS)など]によって、COXを介したアラキドン酸生成物であるプロスタグランジンH2,(PGH2)から合成される。左側には経路の同じ構成要素が示されている。色が薄いほど、経路の各部分でのシグナル伝達が弱いことを示す。

略語の説明 AA、アラキドン酸、cPGES、細胞質PGE2合成酵素、hPGDS、造血性プロスタグランジンD合成酵素、PGFS、プロスタグランジンF合成酵素。


図4

生理機能を担う複数の枝に分岐した病態生理経路を阻害することで、単発的な症状をターゲットにする。経路の様々なステップで不完全な阻害を行った場合の成果を示しており、図3で詳述したものと対比することができる。なぜなら、プロスタグランジンE受容体(EP)に作用するプロスタグランジンH2(PGH2)とPGE2が十分に産生され、そのうちEP2のみが部分的に拮抗するからである。この考え方では、PLA2を20%、シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)を20%、ミクロソームPGE2合成酵素-1(mPGES-1)を40%、EP2受容体を50%阻害すれば、EP2受容体のシグナル伝達を85%減少させることができる。他の用量の阻害剤では、受容体シグナル伝達の他の値が得られるかもしれない。図の下には、プロスタノイド受容体の組織内での発現が知られており、その機能が推測されるものとして、プロスタサイクリン受容体(IP)トロンボキサン受容体(TP)プロスタグランジンE受容体(EP)プロスタグランジンD受容体(DP)プロスタグランジンF受容体(FP)が示されている。これらの受容体は、上の線で示したそれぞれのプロスタノイドによって活性化される。これらのプロスタノイドは、それぞれの合成酵素[プロスタグランジンI合成酵素(PGIS)トロンボキサンA合成酵素(TxAS)など]によって、COXを介したアラキドン酸生成物であるプロスタグランジンH2,(PGH2)から合成される。左側には経路の同じ構成要素が示されている。色が薄いほど、経路の各部分でのシグナル伝達が弱いことを示す。略語の説明 AA、アラキドン酸、cPGES、細胞質PGE2合成酵素、hPGDS、造血性プロスタグランジンD合成酵素、PGFS、プロスタグランジンF合成酵素。

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー