Long term evolution of SARS-CoV-2, 26 July 2021

www.gov.uk/government/publications/long-term-evolution-of-sars-cov-2-26-july-2021

SARS-CoV-2を根絶やしにすることは不可能であるため、我々は常に亜種が存在すると断言できる。変異体の数は対策次第である。

ここでは、SARS-CoV-2がさらに進化し、突然変異によって懸念される表現型を獲得する可能性があると仮定し、その可能性を評価している。この目的のために、ウイルスの「本体」（感染細胞で発現し、複製や細胞応答を制御するウイルス遺伝子）の変異は、ウイルスの感染力や病気の重症度に影響を与える可能性があり、ウイルスの伝搬や抗体の逃避に影響を与える可能性があるスパイク糖タンパク質の変異とは別に考慮する。

どのシナリオが最も可能性が高く、どのような影響を及ぼすかを評価し、これらのシナリオをどのように軽減できるかを検討する。また、SARS-CoV-2,ヒトおよび動物のコロナウイルスの進化や、他のウイルスとの類似性に基づいて、裏付けとなる情報を提供する。]

シナリオ1：これまでよりも多くの人々に重篤な疾患を引き起こす変異体

例えば、SARS-CoV（致死率10%程度）やMERS-CoV（致死率35%程度）のような人獣共通感染症のコロナウイルスと同様の罹患率・死亡率となる。これには以下の原因が考えられる。

1. 点変異や、他の宿主やウイルスの遺伝子との組み換え

ポリメラーゼタンパク質やアクセサリータンパク質など、SARS-CoV-2の内部遺伝子が変化することで起こる可能性がある。これらの遺伝子は、ウイルスが細胞に感知される方法、ウイルスの複製速度、感染に対する細胞の抗ウイルス反応に影響を与え、感染の結果を決定する。コロナウイルス（CoV）は、宿主、自分自身、あるいは他のウイルスから、追加の遺伝子や配列を獲得するという前例がある。

2. 2つのVOCまたはVUIの間の組換えによって

ワクチンに使用されている現在のスパイク糖タンパク質遺伝子からの高いドリフト（スパイク糖タンパク質の変化）を持つものと、内部遺伝子によって決定されるより効率的な複製と伝達を持つもの、例えば、それぞれβ型とα型またはδ型の間での組み換えなど。あるいは、自然免疫を克服するための2つの異なる戦略を持つ2つの異なる亜種間で組換えが起こり、相加的または相乗的な表現型の変化をもたらし、その結果、ウイルスの複製が増加し、罹患率や死亡率が増加する可能性がある。

内部遺伝子の遺伝子型の変化の可能性

SARS-CoV-2の流通量が多いうちは、その可能性が高い。

重症度表現型の増加の可能性

現実的な可能性。

影響度

高い。スパイク糖タンパク質の遺伝子配列に大きなドリフトがない限り、現在のスパイク糖タンパク質ベースのワクチンは、重篤な疾患に対する予防効果を維持できる可能性が高い。しかし、ワクチンは絶対的な殺菌免疫を提供するものではないため、つまり、ほとんどの人の感染を完全には防ぐことができないため、ワクチンを接種していても、罹患率や死亡率の増加が予想される。

我々にできることは？

• • 重篤な疾患に対する防御力を維持するために、ワクチンの追加接種を検討する。
  • 英国内でのSARS-CoV-2の伝播を抑制する（点変異や組み換えのリスクを低減する）。
  • 他の地域からの新しい亜種の導入を最小限に抑える（亜種間の組み換えのリスクを減らすため）。
  • 逆の人獣共通感染症を対象としたサーベイランスを行い、必要に応じて動物へのワクチン接種、屠殺、隔離の方針を検討する。
  • 変異体に関連した疾患の重症度のモニタリングを継続する（表現型の変化を特定する）。
  • SARS-CoV-2や病気の症状に対する改良型の予防薬や治療薬の開発を継続する。
  • SARS-CoV-2に対する予防薬や治療薬の備蓄を検討する。

シナリオ2：現行のワクチンを回避する亜種

これは以下の原因が考えられる。

3. 抗原性の「シフト」

自然界の組換え現象により、ヒトCoVであるMERS-CoV（MERS-CoVの感染頻度は低いため、可能性は極めて低い）や、現在パンデミックしているヒトCoV（これらのウイルスのパンデミックにより、可能性は高い）とは異なるスパイク遺伝子配列（または部分配列）が挿入される。これが組み替えられて、ヒトの細胞で高い複製能力を持つSARS-CoV-2の「本体」となる。その結果、最初に出現したCOVID-19に似たレベルの病気を引き起こすが、現在のスパイク型糖タンパク質ベースのワクチンが効かないウイルスになる可能性がある。

可能性

現実的な可能性。

影響

全く新しいスパイクの場合は高く、季節性CoVのスパイクが導入された場合は中・低レベル。

我々にできることは？

全く異なるスパイク糖タンパク質が導入された場合は、初代武漢SARS-CoV-2やその後の亜種で成功したように、同様のワクチンプラットフォームを迅速に採用することができる。しかし、感染の影響を抑制・緩和するのに十分な量のワクチンが生成されるまで、展開にはタイムラグが生じる。

4.  SARS-CoV-2が動物の貯蔵庫で逆に人獣共通感染症を引き起こすという、より長期的なバージョンのシフト

SARS-CoV-2は、動物に感染すると、人間とは異なる選択過程を経るため、別の進化経路をたどることになる。その後、SARS-CoV-2の末裔が再びヒトに現れるが、その際、ヒトでのパンデミックに合わせて更新されたワクチンが十分に不適合で、免疫学的な相互防御ができない状態になっている。

可能性

現実的な可能性

影響

中程度。中程度。

我々は何ができるか？

スパイクタンパク質を更新・変更したワクチンを製造する能力を維持し、多様なコロナウイルスに対する幅広いCoV免疫の開発をヒト集団で開始する。例えば、スパイク糖タンパク質だけではなく、他のウイルスタンパク質を使用することで、他のコロナウイルスに対する強力な交差防御機能を備えたユニバーサルコロナウイルスワクチンの開発に着手する。

5. 抗原性ドリフト

抗原性ドリフト

抗原性の変化が徐々に、あるいは時折、蓄積され、最終的には現在のワクチンの失敗につながること。最悪のケースは、このドリフトが重大な抗原性シン（ワクチン接種により、過去に経験したウイルスやワクチンに対する抗体が主な免疫反応となること）と組み合わさることで、新しい株に対する抗体を誘導するために再接種することが困難になることである。遺伝的ドリフトと抗原性ドリフトはほぼ避けられない。SARS-CoV-2では抗原性変化がまだ報告されていないので、この可能性は低いと考えられる。

可能性

ほぼ確実

影響

中 中程度。

我々にできることは？

SARS-CoV-2 の亜種に対する個人の免疫学的防御力を高めるためには、脆弱な年齢層に対して、支配的な抗原ドリフト亜種に対する最新のワクチンを定期的に接種し続ける必要がある。

• 抗原変異をモニターし、抗原エスケープ変異をカバーするために候補ワクチンを更新する。
• 抗原性の異なるワクチンを用いた再接種の臨床試験を行う。
• 多価ワクチンの臨床試験を検討する。
• SARS-CoV-2 の亜種に対する個人の免疫力を高めるために、脆弱な年齢層に定期的に抗原ドリフト変異体の最新ワクチンを再接種する。
• 英国内でのSARS-CoV-2の感染を減少させる（点突然変異や組み換えのリスクを減らすため）。
• 他地域からの新しい亜種の導入を最小限に抑える（亜種間の組み換えのリスクを低減する）。
• 逆の人獣共通感染症をモニタリングし、必要に応じて、動物のワクチン接種、屠殺、隔離政策を検討する。
• SARS-CoV-2の予防・治療薬の開発を継続する。
• SARS-CoV-2の予防薬・治療薬を備蓄する。

シナリオ 3: 抗ウイルス戦略後に、薬剤耐性を持つ亜種が出現する。これは以下の原因が考えられる。

6. 直接作用する抗ウイルス剤の投与後に、新たな亜種が出現すること。

直接作用する抗ウイルス剤の使用が始まると、個々の薬剤に耐性を持つ亜種が選択される可能性が高くなる。例えば、ウイルスの3Cプロテアーゼを標的とした薬剤、ポリメラーゼを標的とした薬剤、スパイク糖タンパク質を標的としたモノクローナル抗体などが挙げられる。これらの薬剤を単剤で使用した場合、高い確率で耐性のある変異体が出現してしまう。これにより、そのカテゴリーのすべての薬剤が使用できなくなる可能性がある。

可能性

薬が正しく使用されない限り、可能性あり

影響

薬がより広く必要とされるシナリオが発生しない限り、中程度。

我々にできることは？

HIVやインフルエンザウイルスのようなRNAウイルスに対する抗ウイルス剤の展開に関する深い知識を活用する。

• 抗ウイルス剤の併用療法は、標的や作用機序の異なる2種類以上の薬剤を使用すること。
• SARS-CoV-2がより重症化し、適合するワクチンが入手できず、開発に時間がかかるような緊急事態に備えて、抗ウイルス剤を温存する。
• 治療の失敗や耐性をモニタリングし、適切なPPEを使用して耐性ウイルスの前方伝播のリスクを最小限に抑える。

シナリオ 4: SARS-CoV-2 は進化の過程で病原性が低下する

その原因は以下の通り

7. ウイルスが人間の宿主に完全に適応して風土病になるにつれ、伝染性は高まるが病原性・毒性は低下する亜種が発生する。

これに加えて、最終的には人口の免疫力が高まり、感染による病気の発生が少なくなる可能性がある。言い換えれば、このウイルスは、風邪の原因となる他のヒトCoVのようになるが、主に高齢者や臨床的に脆弱な人に発生する重症度ははるかに低くなる。

可能性は？

短期的には可能性が低いが、長期的には現実的な可能性がある。

変異体の影響をさらに軽減するための一般的な考慮事項。

8. 現在のワクチンは入院や病気のリスクを減らすのに優れていると思うが、ワクチンを接種した人の感染や感染源を減らすために、高レベルで持続的な粘膜免疫を誘導するワクチンの研究に力を入れることを提案する。これにより、ワクチンを接種した人の変異体選択の可能性を減らすこともできる。

9. 英国は、世界のウイルス量を減少させ、世界の他の地域で危険な変種が出現する可能性を減らすために、世界規模での効果的なワクチン接種の戦略を積極的に支援し続けるべきである。

10.  SARS-CoV-2の国内および世界的なゲノムサーベイランスの長期戦略を実施し、変異体のモニタリングとその影響の迅速な評価を行う。

11. 表現型を明確に予測することができないため、ゲノムサーベイランスだけでは十分ではない。したがって、現代の変異体と比較してリスクを評価するために、臨床観察と並行して大規模な変異体の迅速な実験室での表現型評価の持続性を確保することを推奨する。

12. 変異体の前方進化を予測し、ゲノムサーベイランスをさらに解釈するために使用できる、実験室ベースの研究に投資する。

13. 生物学的システムにおける人工知能（AI）の予測能力の現状を考えると、現時点ではこれらのアプローチだけでリスクのある新しい変異体を特定することはできないと思われる。平時からゲノムサーベイランスや表現型解析を迅速に行うためのシステムを整備し、そのデータをAIの手法と統合して実用性を高めていく長期的な戦略を推奨する。

14. 我々は、英国が世界的な舞台で、ウイルス配列、臨床材料、生物学的材料、特にウイルス分離株の迅速な入手と共有のためのプロセスと法律を主導することを推奨する。これにより、新しい亜種がもたらす脅威を迅速に研究・評価することが可能になる。

15. 臨床的な影響がより大きい新種のウイルスの影響を軽減するために、ワクチンや医療対策品の特定・製造にかかる時間を短縮するためのプロセスや能力のオンショアリングを実施することを推奨する。

16. 抗ウイルス剤を慎重に使用することを推奨する。新しい亜種による脅威に直面した場合、これらの治療オプションは貴重な資源であり、浪費してはならない。

サポート情報

17. 過去150年の間に、最も古いヒトの風土病であるCoV（NL63）に加えて、動物からヒトへのコロナウイルスの侵入は5つ知られており、そのうち3つはヒトの風土病の病原体となり（229E、OC43,HKU1)2つは限定的ではあるが重篤な疾患を引き起こしている（SARS-CoVとMERS-CoV）。したがって、CoVの人獣共通感染症は、人間が動物に近づくことで生じる一般的な結果であると考えられる。

18. 2019年10月/11月に武漢でSARS-CoV-2のアウトブレイクが始まって以来、推定1億7500万人が感染している。このアウトブレイクでは、複数の感染の波が見られ、後にはウイルスの遺伝子変異体が登場し、それぞれ潜在的な公衆衛生上の懸念が異なっている。

19. SARS-CoV-2は、遺伝物質としてRNAを使用している。SARS-CoV-2は、遺伝物質としてRNAを使用している。RNAウイルスは、複製の際にエラーを起こすことが知られており、それが突然変異（ゲノムの遺伝的変化）につながり、時間の経過とともに遺伝的多様性が蓄積されていく。

20. 感染したヒトや動物のSARS-CoV-2のゲノムは、これまでもシーケンスされており、その効果は絶大である。ウイルスの遺伝子を解読することで、ウイルスの拡散と進化に関する情報が得られ、ゲノムの変化が将来の感染波にどのような影響を与えるかを予測できる可能性がある。

21. ウイルス病原体の遺伝的変異は、自然で期待されるプロセスである。遺伝的変化の全体的な蓄積率、つまり生物学的特性が変化した新しい変異体が出現するリスクは、ウイルスの変異率、感染の発生率とパンデミック率、新しい変異体が他の同種の変異体よりも有利であるかどうかに依存する。

22. ヒト（または動物）がSARS-CoV-2に感染すると、複製が進むにつれて、遺伝子配列がわずかに異なる複数のウイルスが生成され、これが個々の人のウイルスバリエーションの集団につながる。

23. 時間の経過とともに、SARS-CoV-2の変異体の相対的な割合が感染者の中で変化し、特定の変異体がウイルスの適応度を向上させる場合には、その変異体が優勢になることがある。この過程は、単一の感染者の中でも、また変異体が伝播することで集団全体でも起こる。

24. SARS-CoV-2のパンデミックの過程で、感染に有利ないくつかの変異体が感染の波の中で優位に立つようになった。英国での第2波、第3波で主流となったアルファ型とデルタ型がその例である。これらの変異体は、創始者効果と感染拡大に有利な選択により、α型、そしてδ型がそれまでの変異体を凌駕するようになった。さらに、南アフリカとブラジルでそれぞれパンデミックしているβとγの亜種は、第1波のウイルスとは抗原的に離れており、より効率的に人々を再感染させることができるため、適応度的に有利であると考えられる。

25. 突然変異/変種の頻度の変化や増加には、いくつかの異なるプロセスがあり、観測された変種の頻度の変化がすべて自然のセクションの作用によるものではない。いつ、どのような新しい変異体が出現するのか、その表現型の重要性を確実に予測することはできない。新しい変異体の重要性を評価するためには、遺伝的特徴、疫学的傾向、測定可能なウイルスの特性に関する実験室での研究など、多様なデータの流れを評価する必要がある。言えることは、流通するウイルスの数が多ければ多いほど、変種の数も多くなるということである。

26. 突然変異や変種の頻度が増加した（あるいは固定化した）という観察結果は、それだけではウイルスに選択的利益を与えると結論づける十分な証拠とはならない。特に感染者数が少ない場合には、搭載されている変異の機能的効果とは関係のない事象によって、新しい変異体の頻度が上昇することがある（例えば、新しい場所への導入、いわゆる「創始者」効果）。さらに、取るに足らない突然変異が、たまたまウイルスにとって有益な別の突然変異と同じゲノム上に存在することで頻度が上がることもある（「遺伝子のヒッチハイク」）。したがって、絶対的な頻度と相対的な頻度の変化が、ある変異体が「運が良い」か「適合性が高い」かの結果であるかどうかを判断するために、利用可能なすべてのデータを使用することが不可欠である。

27. 変異体が新しい宿主により迅速かつ効果的に感染することを可能にする変異は、自然選択によって好まれ、頻度が増加する可能性がある。感染力を高める変異は、病気の重症度や感染速度の変化、ウイルスの排出や細胞への結合の強化、免疫反応の回避など、ウイルス生物学のさまざまな側面と関連している可能性がある。

SARS-COV-2では、どのようにして遺伝子が変化するのか？

28. SARS-CoV-2の遺伝的変化にはいくつかの方法がある。ポリメラーゼのコピーエラーによる点変異で一塩基多型になる場合と、組換えによってウイルスと宿主を含む新しい遺伝物質を獲得する場合である。

a) RNAは、ヌクレオチドと呼ばれる構成要素でできている。これらは4つの異なるタイプのうちのいずれかである。SARS-CoV-2のRNAゲノムの長さは約3万ヌクレオチドである。ウイルスの複製工場がゲノムをコピーするたびに、ランダムな遺伝子変化が起こる。例えば、ゲノムの特定の位置にあるAヌクレオチドが、Uヌクレオチドに変わることがある。これは一塩基多型（SNP）と呼ばれている。このSNPはコロナウイルスのゲノム複製における固有のエラーレートは、ゲノム複製ごとに1ヌクレオチドあたり1×10-6から 1×10-7のオーダーである（複製された1-1000万ヌクレオチドに1つの突然変異）。ウイルスゲノムは約3万塩基の長さなので、約33～330回の複製ごとに1つの変異が生じることになる。感染者の場合、ウイルスゲノムの数はピーク時で1億ゲノムを超えるため、ウイルスは1人の感染者につきゲノムのすべてのヌクレオチドを数百回変異させる可能性があり、そのため変異体の発生が多い。SNPの中には、アミノ酸の変化をもたらさないもの、有害な変化をもたらすもの、ウイルスの生存に適したものがあり、これらがウイルスのタンパク質のアミノ酸に変化をもたらし、新しい特性を与えることがある。この例として、D614G SNPがある。これはスパイク糖タンパク質のアミノ酸の変化を特徴づけるもので、アウトブレイクの初期にB系統からB1系統への変化をもたらした。表現型の評価では、この変化はスパイクタンパク質がACE2受容体に結合する能力を高めるため、感染の増加と関連することが示された。

b) 組換えとは、ウイルスがゲノム間で遺伝物質を交換し、新しい遺伝子配列の組み合わせを作り出すプロセスである。これにはいくつかの効果があり、ゲノムの一部が削除されたり、新しい配列が小さな挿入物として、あるいは追加の遺伝子全体としてゲノムに組み込まれ、キメラウイルスが作られたりする。新しい配列は、同じ種類のコロナウイルスから取得することもできるし、まったく別のRNA源から取得することもできる。例えば、SARS-CoV-2は、他の動物コロナウイルスや宿主のRNAとの間で組み換えが行われて生じたと考えられている。SARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質遺伝子のS1/S2接合部にFURINプロテアーゼ切断部位が存在するのは、このような組み換えの結果である。このfurinサイトは、動物モデルでの発病と感染の増加に関連している。重要なことは、コロナウイルスゲノムの特定の領域では、組換えの頻度が高く、いわゆる「ホットスポット」と呼ばれているが、そのうちの1つがスパイク遺伝子で発生しており、組換えを促進することで、新たなウイルス受容体の利用法が生まれ、種や細胞型のトロピズムが変化する可能性がある。

29. 遺伝的変化の蓄積は、新しい変異体の出現という結果をもたらす。これらの変化は、選択圧に応じて、中立（影響なし)有害（ウイルスの適応度を低下させる)または有利（ウイルスの適応度を増加させる）となる。

30. SARS-CoV-2の変異体は感染中に絶えず生成され、これらはウイルスがさまざまな選択圧に対応するための原料となる。ワクチン接種や隔離・封じ込めによって、国や世界のSARS-CoV-2のレベルを低く保つことで、将来起こりうる亜種の数を減らすことができる。

遺伝子の変化は、ウイルスのゲノム生物学やタンパク質の機能にどのような影響を与えるのであろうか？

31. ウイルスの遺伝子型（遺伝情報）の変化が、表現型（観察可能な特性）の変化に結びつくとは限らない。しかし、ウイルスの遺伝子配列の変化が、伝染性や重症度、あるいは免疫制御やワクチン、薬剤に対する感受性などの他の特性の変化と関連している場合がある。

32. SARS-CoV-2の表現型の変化と関連した遺伝子配列の変化の例は、懸念されるすべての変異体のスパイク糖タンパク質領域に見られる。例えば、α変異体のスパイクのP681H位置の変異は、フーリンによる切断の効率を高め、ウイルスの細胞内への侵入を促進することが示されている。さらに、α変異体には、α系統を特徴づける一連の変異のうち、他の重要な変異が含まれている。スパイクタンパク質のΔH69/ΔV70の欠失（=a deletion）は、野生型と比較して高い感染力を示し、スパイクのさらなる変異N501Yは、ACE2受容体との相互作用を強化する。

33. いくつかのウイルスのRNA構造とタンパク質は、ウイルスの生物学と感染に不可欠であり、したがって、これらの領域の変異はウイルスにとって致命的である（したがって、受け継がれない）。しかし、他の領域は重要な機能には必須ではない。例えば、自然免疫応答の破壊に関与するウイルスタンパク質を欠失させた変異体がいくつか存在する。その1つが、シンガポールの患者のSARS-CoV-2のORF8領域に確認されたものである。この欠失は、より軽度の疾患プロファイルと関連していた。一方、B.1.1.7変異体では、上述のポイント32で述べたスパイク糖タンパク質の変異に加え、nsp6の欠失、ORF8タンパク質の変異、新しいバージョンのウイルスタンパク質の産生に影響を与える可能性のある変異など、複数の遺伝子に変化が生じている。α変異体は、以前の株よりも伝達性が高いとされているが、罹患率や死亡率の増加との関係を確立するのは難しく、この特定の変異体はその後、他の変異体に追い越された。したがって、重要なことは、ウイルスゲノム全体とウイルスタンパク質の完全なセットが、ウイルスの複雑な表現型に寄与しているということである。

動物のコロナウイルスから何を学び、それをSARS-CoV-2にどう応用するか？

34. コロナウイルスは何十年も前から研究されており、人や動物の他のコロナウイルス感染症で起こったことは、SARS-CoV-2の進化の道のりを描いているかもしれない。

35. 変異体は、現在のワクチンから逃れることができる。感染性気管支炎ウイルス（IBV）は、ニワトリに感染し、主に呼吸器系の病気を引き起こすコロナウイルスである。異なる遺伝子系統のIBV間での遺伝子転座、欠失、組換えにより、IBVの複雑な集団が形成されている。SARS-CoV-2に見られるように、スパイクのS1領域は良好な防御免疫を誘導するのに十分である。しかし、IBVのスパイク糖タンパク質遺伝子のわずかなアミノ酸の違いが、免疫学的防御に有害な影響を与え、その結果、多数の抗原性逃避変異体が進化している。特定の変異体のスパイク糖タンパク質遺伝子がワクチン株から配列上離れていればいるほど、ワクチンによる交差防御免疫が得られない。SARS-CoV-2のようにワクチンで病気を抑えることができる一方で、無症状の感染が持続し、さらなる進化を招く可能性がある。IBV の現在のワクチン戦略では、交差防御効果を得るために、弱毒生ワクチンによる初期免疫と不活化ワクチンによるブーストの組み合わせを採用しているが、SARS-CoV-2 にはこの選択肢はない。

36. 動物のコロナウイルスでは、遺伝子の変化によって感染者の病原性が激変することがある。猫腸管コロナウイルス（FeCV）に感染した猫の10%では、ウイルスゲノムに突然変異が起こり、その多くはスパイク糖タンパク質のfurin切断部位を標的としている。これにより、白血球が感染し、罹患率と死亡率が上昇する新たな疾患、猫伝染性腹膜炎ウイルス（FIPV）が発生する。同様の変化はIBVにも見られ、変異体は腎臓、卵管、精巣に感染してより重篤な疾患を引き起こす。SARS-CoV-2では、フーリン切断部位の変異が病原性や感染力の増加に関連している。しかし、SARS-CoV-2や季節性ヒトコロナウイルスでは、表現型が大きく異なる亜種はまだ観察されていない。

37. 新しい亜種は、野生型とワクチン株の間の相互作用によって生じる可能性がある。豚に感染するコロナウイルスである伝達性胃腸炎ウイルス（TGEV）は、豚パンデミック性下痢症ウイルス（PEDV）とよく似ている。また、マウスやネコもPEDVの感染源となる。PEDVの様々な遺伝子型（変異体）は強い毒性を持ち、豚の罹患率は80～100%、死亡率は最大で100%に達する。このようなウイルスは、病原性の低い弱毒化ワクチン株であるTGEVと、病原性のある循環しているPEDV株との間の組み換えによって発生する。これは、動物界のコロナウイルスワクチンや、近縁のウイルス種であるアルテリウイルスにも共通する特徴である。このことは、SARS-CoV-2に対する弱毒生ワクチンへの移行は、抵抗すべきであることを強く示唆している。

38. 新しいヒトコロナウイルスは家畜から発生する可能性がある。HCoV-OC43は、19世紀に牛から発生したと考えられており、おそらくインフルエンザウイルスから新しい遺伝子を獲得するための組み換えが行われた後に発生したものと思われる。このことは、ゲノムの可塑性と、家畜がSARS-CoV-2の新しい亜種の貯蔵庫となり、人間に再感染する可能性があることを強く示している。

SARS-CoV-2ではこれまでにどのような変化が見られ、何が予想されるであろうか？

39. 遺伝子の変化はランダムに蓄積されるが、選択圧と呼ばれる環境要因は、その遺伝子の変化がウイルスの適応度を向上させるか低下させるかに影響を与え、その結果、集団の中で増加するか減少するかが決まる。SARS-CoV-2の場合、より有害で制御が困難な変異体の出現を促す可能性があるため、より懸念される特定の選択圧がある。

40. これまでに出現したSARS-CoV-2の亜種には、驚くほどの収斂進化が見られる。すべての亜種は、異なる組み合わせとわずかに異なるコード変更を用いて、スパイクタンパク質に変異を持ち、ACE2受容体への直接結合、受容体結合ドメインの提示、融合のための準備段階であるフーリン切断の強化を通じた侵入効率を高めているように見える。また、ゲノムの他の部分にも変異があり、ポリメラーゼの活性を高めたり（nsp12のP323L)ウイルスが宿主の自然応答に拮抗する能力に影響を与えたりしている（ORF8の変化、nsp6の欠失、ウイルスの遺伝子発現スペクトルの変化）。複数の挿入や欠失、SNPが存在するが、今のところ、ウイルスは全く新しい遺伝子を獲得していない。これらの変異は、ウイルスと新しい宿主であるヒトとの相互作用を強化するものであると考えられる。SARS-CoV-2がヒトの細胞とどのように相互作用しているかについて、さらに多くの情報が明らかになれば、さらなる進化の可能性も見えてくるかもしれない。

41. 例えば、インターフェロンシステムは病気の結果を大きく左右するものであり、インターフェロンが欠損している人は病気になりやすい。インターフェロンシステムは、侵入してきたウイルスの存在を感知し、抗ウイルス作用を持つ何百もの宿主タンパク質を産生することで反応する。最近のデータによると、α型は感染した細胞に感知されにくいように進化したという。この表現型の遺伝的決定因子が組換えによって他の変異体に移されたり、前方進化によって独立して獲得されたりすると、宿主よりもウイルスに有利なバランスになることで、感染や病気の重症度が増すと予想される。

42. 2つ目の例は、ウイルスが組換えによりインターフェロン拮抗薬を追加で獲得する可能性である。新たなデータによると、感染細胞におけるSARS-CoV-2の複製を制御する、特に強力なインターフェロン刺激遺伝子の1つがオリゴアデニル酸合成酵素1（OAS1）であることがわかった。OAS1の発現は、ウイルスの複製量を減少させ、感染を制御する。他のコロナウイルスもOAS1に弱いが、宿主からPDEという酵素を獲得することで克服している。SARS-CoV-2がOC43などの他のヒトコロナウイルスとの組み換えや宿主細胞からPDEを獲得した場合、インターフェロンの反応を受けても複製する能力が高まり、それによって感染率や発病率が高くなることが予想される。

43. SARS-CoV-2に対するワクチンが集団全体に展開されると、ワクチンで獲得した免疫反応を逃れることができる変種に対する選択圧が生じる可能性がある。ここ数カ月の間に、ワクチン獲得免疫に対する感受性の低下を示すいくつかの亜種が出現したが、完全に逃れられるものはないようだ。これらの変異体の多くは、ワクチン接種が普及する前に出現したものであり、ワクチンによる選択圧がその出現に大きく寄与したとは考えにくい。しかし、ワクチンが普及するにつれ、ワクチン獲得免疫を回避できるウイルスが得られる感染上の優位性は高まっていくであろう。

44. ワクチン逃避の程度を予測することは困難である。SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、動物のコロナウイルスに見られるのと同様に、多数の新しい変異を受け入れることができる非常に可塑的な性質を持っているようである。スパイクのどの（単一の）突然変異が抗体を回避するかを予測するために、深い変異スキャンが用いられている。これまでのところ、スパイクの変異体を生成・発現させるには、酵母やファージ、VSVなどの人工的な方法が用いられている。これらの方法では、コロナウイルスのポリメラーゼによって生じる変異の可能性をすべて網羅することはできない。それにもかかわらず、これらの方法論によって、スパイク受容体結合ドメインのE484K変異のような重要な変異が予測された。

45. 抗ウイルス剤の使用は、薬剤耐性の進化のための選択圧にもなる。というのも、治療を回避できるウイルスは複製され、抗インフルエンザ薬で容易に起こるように、他の人に感染する可能性があるからである。実際、これまでに使用されたすべての抗ウイルス剤（HIV、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス）は、薬剤の効果を制限する薬剤耐性変異体を生み出している。複数の抗ウイルス剤を用いた抗ウイルス療法（併用療法）では、逃避的変異体の出現の可能性は低くなる。これらの併用療法は、ウイルス量を非常に低く抑える働きがあるため、統計的に見ても変異体が少ない。SARS-CoV-2に併用療法を行った場合、ウイルスが複製するためには複数の薬剤に対する耐性を同時に獲得する必要があるが、これはあり得ない。そのため、抗SARS-CoV-2薬の展開には細心の注意が必要であり、特に単剤療法を検討する場合は注意が必要である。

46. 免疫不全の宿主では、ウイルスの複製と排出が長期化する可能性がある。特にスパイクタンパク質を標的としたモノクローナル抗体療法や、同じくスパイク糖タンパク質を主な標的とした回復期血漿療法の影響で、エスケープ変異体が出現する可能性が高くなる。症例研究では、回復期血漿で治療を受けた免疫抑制状態の人に、異常に多くの遺伝子変化が出現したことが記録されている。

47. 免疫不全の宿主における進化は、表現型を与える変異と、適応度コストを補うエピスタティックな変異のコンステレーションを蓄積することで、ウイルスが適応度ランドスケープを通過する方法であると考えられる。現在のSARS-CoV-2のVOCはすべて、ゲノム全体に渡って一連の変異を持っていることが注目されている。これは、長期にわたる持続的な感染の中で進化したか、幅広い選択のボトルネックを伴う激しい感染環境下で発生したか、あるいは持続的な感染が発生したが記録されていない環境下で発生したかのいずれかである。一方で、αやδのようなVOCの上にある一点変異体が、既存のVOCを凌駕するようなものは（まだ）出現していないことは注目に値する。

48. 変異体は、ウイルスの感染を変化させる可能性があり、例えば、呼吸器系ではなく糞便による経口感染など、新たな特性を持つ可能性のあるコミュニティや人口の中で、異なる感染様式につながる可能性がある。動物やヒトにおける他のコロナウイルスを調べてみると、SARS-CoVやアモイガーデンコンプレックスでの感染のように、糞便経口感染が効率的な追加感染手段として起こりうることがわかっている。SARS-CoV-2については、別の感染経路を示す証拠はまだないが、デルタ型は胃腸症状の頻度が高いことがわかっている。

49. SARS-CoV-2は、自然界／農場（ミンクなど)実験動物（数種の非ヒト霊長類、マウス、ラット、フェレット、ハムスター)コンパニオンアニマル（ネコ、イヌ）など、広範囲の動物に感染する。SARS-CoV-2は、コウモリから発生したと考えられている。このように、SARS-CoV-2は宿主範囲が広く、ヒトと動物リザーバー（例：ミンク飼育場）との間で継続的な交換が可能であるため、新たな亜種の発生と選択につながる可能性がある。

50. ミンク飼育場での感染は世界中で観察されている。動物集団の中にウイルスが広く存在することで、根絶の可能性はさらに低くなる。養殖動物（高密度）とコンパニオンアニマルとでは、曝露のリスクと新しい亜種の可能性のレベルが異なると思われる。いずれの場合も、逆の人獣共通感染症が発生する可能性がある（デンマークではミンクから既に発生している）。人獣共通感染症のリザーバーでは、その動物種ですでにパンデミックしている別のコロナウイルスとの組み換えにより、将来的にウイルスの劇的な変異が起こる可能性があり、新しいウイルスの特性を与えるという点では、インフルエンザウイルスの抗原性変化に似ている。

51. SARS-CoV-2感染後の再感染については、症例報告がよくなされている。再感染の頻度や、その原因となる危険因子については、あまりよくわかっていない。イングランド公衆衛生サービス/UKをベースとした縦断的コホートや国際的な出版物から、ほとんどの人が少なくとも9-12ヶ月の間は、過去の感染が再感染に対して防御的であるという証拠が出てきている。大規模な全国HCWコホートであるSIRENやイングランド公衆衛生サービスのケアホーム研究からの推定では、再感染は5%未満の人に起こり、再感染の場合の血清学的プロファイルは、低レベルの中和抗体が感受性をもたらすことを示唆している。しかし、これらのデータのほとんどはアルファVOCに関するものであり、デルタVOCを考慮するとこれらのデータは変化する可能性がある。再感染はさらなる進化をもたらすと考えられる。

52. SARS-CoV-2 に対する免疫反応には、自然防御、抗体、T 細胞、B 細胞など、複数のメカニズムがある。ウイルスを中和する抗体は、通常、ウイルスタンパク質の表面に露出した特定の部位に対するものであるが、T細胞は、ウイルスの亜種間で保存されている可能性のある、より広範なウイルスタンパク質のペプチド断片を認識するので、免疫逃避が生じる可能性は低くなる。SARS-CoV-2に感染すると、強力なT細胞反応が誘導され、これがSARS-CoV-2の進化にさらなる選択圧を与える可能性がある。例えば、delta変異体は、感染性の増加と抗体エスケープのレベルに加えて、アジアでよく見られるあるHLA型でT細胞反応をエスケープするという示唆がある。T細胞の免疫力を低下させるには、いくつのT細胞エピトープエスケープ変異が必要なのか、また、重要なT細胞エピトープの階層があるのかどうかは分かっていない。

53. マスク着用や社会的距離の取り方などの非医薬品的介入は、ウイルスが伝播する環境を形成し、ウイルス伝播を増加させる選択圧として作用する可能性がある。例えば、社会的な距離が存在する場合、空気中をよりよく伝達することができるウイルスは、適応度的に有利であり、したがって、よりよく生存し、複製することができるかもしれない。

54. これらの選択圧の下で、ウイルスに有利な遺伝子変化が生じたとしても、それが優勢になるという保証はない。もし、その変化が有害な他の変化と組み合わさって生じた場合、その組み合わせには全体的な利益がないため、その変化が存在する変異体は死滅する可能性がある。たとえその変化が他のものよりも適していたとしても、優勢になるためには、人々やコミュニティの間で広がることができなければならない。人口の混合や伝達が少ない場合、新しい亜種が広がる可能性は低くなる。

抗ウイルス剤は、薬剤耐性亜種の出現において大きな選択圧となる可能性がある。

55. SARS-CoV-2が複製されると、COVID-19の臨床症状の多くが引き起こされる。SARS-CoV-2の複製によってCOVID-19の臨床症状の多くが引き起こされる。したがって、ウイルスの複製を阻害または抑制することで、SARS-CoV-2による組織損傷の影響を最小限に抑えることができる特定の抗ウイルス剤が、COVID-19の治療のために研究されている。

56. 抗ウイルス剤では、宿主細胞の複製への影響を最小限に抑えるために、選択的に阻害できるウイルス標的を見つけることが重要である。一般的には、以下のようなウイルスの複製サイクルにおける重要なポイントを標的とすることができる。

a) ウイルスの侵入（アンジオテンシン変換酵素2[ACE2]受容体および膜貫通型セリンプロテアーゼ2[TMPRSS2]を介する）。

b) ウイルスの膜融合とエンドサイトーシス

c) RNA依存性RNAポリメラーゼ複合体が関与するウイルスの複製

d) SARS-CoV-2の3-チモトリプシン様プロテアーゼ（3CLpro）などのウイルス酵素の活性が関与するウイルスのタンパク質やRNAの合成。

57. 中和性mAbは、緊急時の使用が許可されており、最近では症状のある疾患の治療に有効であることが示されている。このクラスの分子は、新興のウイルス感染症の治療において、魅力的で柔軟なアプローチである。単一ターゲットのmAbによる単剤療法は、ウイルスの亜種の出現を促す可能性がある。mAbsのカクテルは、逃避的な亜種の出現に対する高い障壁となる。mAbsの活性は、回復期またはワクチンによる抗体免疫を逃れる亜種によっても低下する可能性がある。

58. 抗インフルエンザ・ノイラミニダーゼ阻害剤の使用を除けば、予防のために地域社会で抗ウイルス剤を大量に投与した歴史的な前例はないが、この方法は2009年の英国におけるインフルエンザ・パンデミックの初期段階で限られた範囲で使用された。大量投与の戦略が機能するためには、安全性と有効性のプロファイルが非常によく確立されていなければならず、コンプライアンスが低いと薬剤耐性のある亜種の選択につながる可能性が高く、このような戦略は短命に終わるであろう。

59. 併用療法は、ウイルスの回避を最小限に抑える方法として認識されており、通常、異なるウイルス機能を標的とした2つ以上の薬剤、または薬剤とmAbの組み合わせを含み、耐性の進化に対してより高い障壁を作り出する。しかし、併用療法を大量に投与することは、さらに困難な戦略である。