Long‐COVID syndrome‐associated brain fog and chemofog: Luteolin to the rescue
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33847020/
Theoharis C. Theoharides Christos Cholevas Konstantinos Polyzoidis Antonios Politis
初出:2021年4月12日
概要
COVID-19は、重篤な呼吸器疾患を引き起こすだけでなく、主に認知機能障害と疲労を伴うLong-COVID症候群を引き起こす。Long-COVID症候群の症状、特にブレイン・フォグは、がんの化学療法を受けている患者や化学療法後の患者(ケモフォグまたはケモブレイン)筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)や肥満細胞活性化症候群(MCAS)の患者が経験する症状と類似していると言われている。これらの疾患におけるブレイン・フォグの発症メカニズムは現在のところ不明であるが、病原体やストレス刺激によって刺激された肥満細胞が、ミクログリアを活性化するメディエーターを放出し、視床下部に炎症を引き起こすことで、神経炎症が引き起こされると考えられる。これらのプロセスは、天然フラボノイドであるルテオリンのフィトソーム化(オリーブの搾油)によって緩和される可能性がある。
略語
- AD Alzheimer’s disease(アルツハイマー病
- ACE2 Angotensin converting enzyme 2(アンジオテンシン変換酵素2
- BBB 血液脳関門
- CRH コルチコトロピン放出ホルモン(corticotropin-releasing hormone
- DAMPs 損傷関連分子パターン(damage-associated molecular patterns
- HPA 視床下部-下垂体-副腎
- MCAS 肥満細胞活性化症候群
- MCI 軽度認知障害
- mtDNA mitochondrial DNA
- ME/CFS 筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群
- PAMPs pathogen-associated molecular patterns(病原体関連分子パターン
- PAF 血小板活性化因子
- SP サブスタンスP
- SM 全身性肥満細胞症
- TLCOVID-19 toll-like receptor
1 はじめに
最近のコロナウイルス(重症急性呼吸器症候群[SARS]-CoV-2)に感染すると、COVID-19が発症する。COVID-19の重症度は、炎症性サイトカイン1-7,特にインターロイキン-6(IL-6)8-11,およびIL-1の放出を伴う宿主の炎症反応によって決まる12, 13。
小児のSARS-CoV-2感染に伴う症状は軽度であるが、最近の多くの論文では、年長児14-16および青年期17に多臓器炎症症候群(MIA-C)を発症し、しばしば川崎病を連想させる症状を示すことが報告されている16。MIA-Cの症状は、通常、感染後4~6週間で発症し、炎症マーカー18の上昇と複数の自己抗体の存在が特徴である。18成人における同様の疾患は、多系統炎症症候群(MIA-A)と名付けられ、米国疾病対策センター(CDC、米国)によって認識されている(https://www.cdc.gov/mis-c/)。実際、COVID-19に続いて、自己免疫疾患や炎症性疾患が確認されることが多くなった19。MIAの病因はいまだ不明である。
サイトカインストームは、さまざまな「謎の」病気にも関係している。20 そのような病気のひとつに、COVID-19の生存者が罹患し、重度の疲労と神経精神症状(https://www.health.harvard.edu/blog/the-tragedy-of-the-post-covid-long-haulers-2020101521173)、特に「ブレイン・フォグ」として知られる認知機能の障害を伴うものがある(https://www.nytimes.com/2020/10/11/health/covid-survivors.html)。このような患者は「Long-haulers」(https://directorsblog.nih.gov/tag/post-covid-syndrome/)と呼ばれ、この病気は「long-COVID syndrome」(https://directorsblog.nih.gov/2021/01/19/trying-to-make-sense-of-long-covid-syndrome/)と呼ばれている。実際、米国国立衛生研究所(NIH)は最近、この病気の疫学と病態生理学に関する2日間の会議を開催した(https://www.niaid.nih.gov/news-events/workshop-post-acute-sequelae-COVID-19)。この病気には、他にも「慢性コービッド症候群」、「ポストコービッド症候群」、「long haulers コービッド症候群」などの名称が使われている21。
SARS-CoV-2に感染すると、上述の重篤な呼吸器系および炎症系の問題に加えて、神経系22-25および精神系26-30の障害を引き起こす可能性がある。このため、NIHはCOVID-19の中枢神経系(CNS)への影響に関する1日ワークショップを開催し(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/search/research-news/11277/ )最近ではCOVID-19に関連する神経学的症状を追跡するデータベースを立ち上げた(https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-launches-database-track-neurological-symptoms-associated-COVID-19)。COVID-19の脳への影響の重要性は、NIH所長が最近投稿したブログでも強調されている(https://directorsblog.nih.gov/2021/01/14/taking-a-closer-look-at-the-effects-of-COVID-19-on-the-brain/)。
しかし、初期症状の重さとは関係なく、明らかに持続的な疲労感が存在することを報告した論文など、long-COVID syndrome(https://www.nytimes.com/2021/01/21/magazine/covid-aftereffects.html)について論じた科学論文はこれまでほとんどなかった31。Long-COVID症候群の患者が経験する症状(表1)は、固有の組織免疫細胞であるマスト細胞が環境刺激、病原刺激、ストレス刺激によって刺激される筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)33,34マスト細胞活性化症候群(MCAS)35,36または全身性肥満細胞症(SM)37の患者が経験する症状と非常によく似ている。さらに、IL-6はCOVID-198,12に関与しているだけでなく、ME/CFS38やSMでも上昇していた39-41。
表1 Long-COVID症候群で見られる症状
- 血管性浮腫
- ブレインフォグ
- 錯乱
- マルチタスキングの困難
- めまい
- 自律神経失調症
- 疲労感
- 胃腸の不調
- 頭痛
- 低血圧
- 不眠症
- イライラ
- ふらつき(失神)
- 適切な言葉を見つけられない
- 記憶喪失
- 筋痛
- 動悸
- 短時間の息切れ
- 体力低下
注:ここに挙げた症状、特に太字の症状は、多くの長期にわたるコービッド症候群の患者さんや、化学療法を受けている、あるいは受けた後の患者さんが経験する症状である。
2 化学療法
化学療法を受けている患者さんは、COVID-19に感染しやすいと言われている。
さらに、化学療法中または化学療法後の患者の50%以上が、上述のLong-COVID症候群と同様の症状(表1)特に認知機能障害44-47を発症しており、この症状は「ケモフォグ」48,49または「ケモブレイン」50-54と呼ばれ、独特の神経画像所見と関連している55。56 多くの薬剤が「ケモブレイン」に関与しているとされており(表2)特にドキソルビシン、57-59 メトトレキサート、60,61 レナリドミド、62 リツキシマブ、62 トラスツザマブが有名である63。
表2 ケモフォグに関与する化学療法剤
- ブレオマイシン
- カルボプラチン
- シスプラチン
- シクロホスファミド
- シタラビン
- ドキセタキセル
- ドキソルビシン
- レナリドミド
- メトトレキサート
- タキソール
- トラスツズマブ
注:ここに挙げた薬剤、特に太字の薬剤は、「ケモフォッグ」または「ケモブレイン」を誘発することが報告されている。
ケモブレインの原因となる生化学的64または細胞学的44, 65, 66メカニズムを理解するための努力がなされてきた。ケモブレインの原因としては、神経新生の阻害67,異常な髄鞘形成68,69,前頭前野の活動の阻害70などが挙げられるが、最も重要なのは、サイトカインの調節異常を伴う神経炎症66である69,71。
3 脳の炎症
ミクログリアは、中枢神経系において重要な機能を有しており72,特に神経炎症72-74や神経変性疾患75-77に関して重要な役割を果たしている。ミクログリアはToll様受容体(TLR)を発現しており78 、損傷関連分子パターン(DAMPs)によって活性化され、最近ではCOVID-19にも関与しているとされている79, 80。COVID-19は、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸にも影響を及す81 。 82, 83 ミクログリアは、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)84の受容体も発現しており、特にCOVID-19に関連したストレスによってさらに活性化される可能性がある85。
ミクログリアは、脳内の特異な免疫細胞であるマスト細胞86と相互作用し、マスト細胞87の活性化と神経炎症を引き起こす。88 視床下部33におけるマスト細胞89,90およびミクログリア91の活性化は、MCAS93,94の患者にもよく見られる認知機能障害92につながる可能性がある(図1)。このプロセスはまた、IL-699やCRHの放出を介して血液脳関門(BBB)97,98の崩壊につながり、100,さらに多くのウイルス粒子、サイトカイン、その他の毒性物質の脳への侵入を可能にすることで、脳の炎症をさらに悪化させる(表1)。最近のNIHの研究では、COVID-19の患者の脳では、血管の損傷と炎症が見られたが、感染は見られなかったと報告されている101(https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-uncovers-blood-vessel-damage-inflammation-COVID-19-patients-brains-noinfection#:~:text=In%20an%20Ddepth%20study,because%20after%20contract%the%20dise.)。これらの知見は、COVID-19患者やLong-COVID症候群患者において、神経疾患102や精神疾患103が有意に増加しているという最近の包括的な報告を説明するものと思われる104。
図1
SARS-CoV-2が視床下部のマスト細胞とミクログリアを刺激し、ルテオリンによって抑制される様子を図式化したもの。SARS-CoV-2は、嗅覚神経路を経由して脳に侵入し、視床下部に到達すると、脳のマスト細胞やミクログリアを活性化して炎症性分子を放出させ、脳の炎症やブレイン・フォグの原因となる。SARS-CoV-2の影響は、化学療法や、ストレス下で放出されるサイトカインやmtDNA、神経ペプチドなどによっても誇張される可能性がある(thunderbolt)。これらの処理は、Long-COVID症候群や「ケモブレイン」の病因や症状に寄与している可能性があり、フラボノイドのルテオリンで予防できる可能性がある
マスト細胞は、体内のいたるところに存在し37,アレルギー疾患105だけでなく、炎症にも重要な役割を果たしている。106マスト細胞は、脳にも存在し、特に視床下部の正中乳頭には、CRH陽性の神経終末に近い血管周囲に存在している107。肥満細胞は、SARS-CoV-2を含むウイルス108によっても誘発される。109, 110 正常な口腔粘膜を用いた最近の論文では、SARS-CoV-2の受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)の遺伝子発現が肥満細胞に見られないことが報告されている111。しかし、肥満細胞は「可塑的」であり、その表面受容体はさまざまな条件で誘導される。例えば、私たちは神経ペプチドのニューロテンシン112やサブスタンスP(SP)113がCRHR-1を誘導することを報告した。さらに、SPはIL-33のST2受容体を誘導することができる114。実際、ACE2遺伝子の発現はインターフェロンによって誘導されることが最近示され115,マスト細胞はウイルスに反応して強い炎症誘発性のI型インターフェロン反応を引き起こすことができ116,ACE2の発現に対するオートクライン作用を示唆している。もちろん、死亡したCOVID-19患者の肺および/または脳のマスト細胞がどの程度ACE2を発現しているかはまだ不明である。
肥満細胞は、刺激を受けると、ヒスタミン、トリプターゼ、ケモカイン(CCL2,CCXL8など)などの炎症性メディエーター117を放出する。ヒスタミンは、マクロファージを刺激してIL-1を放出させ、123 マスト細胞を刺激してIL-6を放出させる。119 マスト細胞はまた、ミトコンドリアDNA(mtDNA)を分泌することができる124 。さらに、マスト細胞は血小板活性化因子(PAF)を合成・放出し、COVID-19の特徴である炎症128や微小血栓129に関与していると考えられている。
4 治療アプローチ
また、抗体産生やT細胞は保護的であるのに対し、炎症性サイトカインは破壊的であるため、免疫系を刺激するのが良いのか抑制するのが良いのかを判断するのは難しい132, 133。134, 135 特に、コービッド症候群、ME/CFS、MCAS、化学療法による「ケモブレイン」に伴うブレイン・フォグに対しては、マスト細胞に関連した神経炎症を抑制することが妥当なアプローチであろう。
COVID-19やLong-COVID症候群では、マスト細胞の抑制が有効であるにもかかわらず、有効なマスト細胞抑制剤は存在しない136。その代わりに、構造的に関連のある天然フラボノイドのルテオリンとケルセチン137-141を用いてマスト細胞を抑制することができる。両フラボノイドは、幅広い抗ウイルス作用を持ち、ウイルスの宿主細胞への侵入を抑制し、108, 147, 148神経炎症を抑制し、149認知機能の低下を抑制する150。さらに、ルテオリンは、脳内への浸透性が高く、ミクログリア151, 152およびマスト細胞153, 154の両方を抑制し、ヒト159, 160および動物モデルにおいて、神経炎症145, 155, 156およびアルツハイマー病を含む認知機能障害157, 158を抑制することが報告されている161。
ルテオリンとケルセチンは、経口投与では吸収されにくい物質であるが、オリーブオイルを用いたリポソーム製剤では、その薬物動態が大幅に改善される163。実際に、オリーブオイルを用いたルテオリン製剤(NeuroProtek®)は、自閉症スペクトラム障害の改善に有効に用いられており144, 164,別の製剤(BrainGain®)は、ブレイン・フォグを軽減した157。これらのリポソーム製剤は、経口吸収性とバイオアベイラビリティを向上させるだけでなく、オリーブポマースオイルポリフェノールの神経保護作用165-170,抗炎症作用171,172や、BrainGain®に含まれるオリーブヒドロキシチロソール169,173による記憶力の向上などの効果も期待できる。
しかし、現在、ルテオリンは、紛らわしい名称(例:「ルテオリン複合体」)で多くの栄養補助食品に含まれており、ルテオリンの供給源、含有量、純度に大きな違いがある(全く開示されていない場合も多い)という事実に注意する必要がある163。
5 おわりに
COVID-19の症例数は少なく、それに伴う医療制度への負担はLong-COVID症候群の方が大きいことが判明するかもしれない174。一方で、Long-COVID症候群や化学療法の使用に伴うブレイン・フォグは、適切なルテオリン製剤によって予防/軽減できるかもしれない。
表3 Long-COVID症候群に関する重要な事実と問題点
- Long-COVID症候群は深刻な問題である
- Long-COVID症候群の症状は、ME/CFS、MCAS、化学療法中または後の症状に類似している。
- 最も厄介な症状は、慢性的な肉体的・精神的疲労(ブレイン・フォグ)である。
- これらの症状のメカニズムは現在のところ不明である
- ストレス関連の神経ペプチドやインターフェロンは、肥満細胞やミクログリアにACE2の発現を誘導する可能性がある
- SARS-CoV-2が視床下部のマスト細胞やミクログリアを刺激することで、炎症性メディエーターが放出される可能性がある
- 脳の局所的な炎症は、適切なリポソームルテオリン製剤によって予防/軽減される可能性がある
略語の説明 ACE2,アンジオテンシン変換酵素2,MCAS、肥満細胞活性化症候群、ME/CFS、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群。