Lithium as a Treatment for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26402004/
2015年6月10日に受諾
要旨
背景
本試験は，アルツハイマー病（AD）患者および軽度認知障害（MCI）患者に対する治療薬としてリチウムを試験した無作為化プラセボ対照試験の初のメタ解析である。
方法
主要評価項目は、アルツハイマー病評価尺度（Alzheimer’s Disease Assessment Scale）認知サブスケールまたはミニ精神状態検査（Mini-Mental State Examination）で測定された認知能力に対する有効性であった。その他のアウトカム指標は、薬剤の中止率、副作用、脳脊髄液（脳脊髄液）中の生物学的マーカー（リン酸化タウ181,総タウ、アミロイド-b42）であった。
結果
232人の参加者を含む3つの臨床試験のうち、本試験の組み入れ基準を満たした232人の参加者が特定された。リチウムはプラセボと比較して認知機能の低下を有意に減少させた（標準化平均差=-0.41,95%信頼区間=-0.81～-0.02,p=0.04,I2=47%、3試験、n=199）。治療群間では、中止率、全原因または有害事象による中止、または脳脊髄液バイオマーカーに有意差は認められなかった。
結論
以上の結果から、リチウム治療はMCIおよびAD認知症の対象者の認知パフォーマンスに有益な効果をもたらす可能性があることが示唆された。
キーワード
アルツハイマー病、リチウム、メタ解析、軽度認知障害、システマティックレビュー
はじめに
リチウムは、GSK3aおよびGSK3βを阻害し[1-3]、生体内試験および試験管内試験でタウのリン酸化を減少させ[4-6]、アルツハイマー病（AD）トランスジェニックマウスモデルにおいてアミロイド-b（Ab）産生および記憶障害を減少させることが示されている[7]。また、あるコホート研究では、双極性障害患者において、リチウムは抗けいれん薬、抗うつ薬、抗精神病薬と比較して認知症の発症を予防する効果があることが示されている[8]。
最近、AD認知症患者および軽度認知障害（MCI）患者に対するリチウムの無作為化プラセボ対照臨床試験（RCT）の3つの結果が発表された[9-11]。ある研究[10]では、MCI患者のアルツハイマー病評価尺度認知機能サブスケール（ADAS-cog）[12]で測定される認知機能の低下の遅さにおいて、リチウムはプラセボよりも優れていることが報告されている。ヨーロッパの10週間のRCT [9]では、ADAS-cogとMini-Mental State Examination（MMSE）[13]で測定される認知機能に関して、リチウム投与はプラセボに比べて統計学的に優れていないことが示された。注目すべきは、ADAS-Cog尺度で4ポイント以上の改善を示した患者は、プラセボ群の15%に対し、リチウム群の28%であったことである。この改善は臨床的には有意であると考えられるが、その差は統計的には有意ではなかった（p=0.11）。これはverumへの曝露が比較的短期間であったことが影響していると考えられる[9]。3つ目の研究[11]では、MMSEで測定した認知パフォーマンスに対するリチウムの効果は、AD認知症患者においてプラセボよりも優れていることが示された。脳脊髄液（脳脊髄液）中のリン酸化タウ181（P-tau 181）に関しては、結果は幾分矛盾している。ある研究[10]では、MCI患者においてリチウム治療はプラセボと比較してP-tau 181を減少させたが、別の研究[9]では、アルツハイマー病患者においてリチウムはプラセボと比較してP-tau 181を減少させなかったと報告している。
これらの不一致した結果は、前述の3つの試験におけるサンプル数の少なさ、達成されたリチウムレベルと暴露期間、および試験期間に起因していると考えられる。メタアナリシスでは、より大規模な研究ほど重み付けされた要約結果が得られる。複数の研究からの結果を組み合わせることで、メタアナリシスには統計的な力を高めるという利点があるが、これはサンプルサイズが小さい研究ではしばしば不十分である[14]。さらに、標準化平均差（SMD）分析を用いて、異なる検定結果を組み合わせることができる [15]。AD認知症患者およびMCI患者に対してリチウム治療がプラセボと比較して有益であるかどうかを明らかにするために、我々は合計232人の患者を対象とした3つの研究を含むリチウムのメタアナリシスを計画した。
材料および方法
本メタアナリシスは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドライン[16]に従って実施した。我々はPICO戦略に従ってシステマティックな文献レビューを行った（Patients. 患者：ADまたはMCI、介入：リチウム、比較対照：プラセボ、アウトカム：認知機能、薬剤中止率、個別の副作用、脳脊髄液中のバイオマーカー）に基づいてシステマティックな文献レビューを構成した。)
含有基準、検索戦略、データ抽出、アウトカム対策
アルツハイマー病患者およびMCI患者を対象としたリチウムを対象とした盲検および非盲検のRCTのうち、発表されたもののみを対象とした。関連する研究を同定するために、PubMed、コクラン図書館のデータベース、EMBASE、CINAHL、PsycINFOの引用文献を検索した。言語制限はなく 2015年6月1日までに発表されたすべての研究を考慮した。以下のキーワードを使用した。”リチウム」 AND 「アルツハイマー病」 OR 「アルツハイマー病」 OR 「認知症」 OR 「軽度認知障害」。追加の適格な研究については、一次論文および関連するレビューの参考文献リストを検索した。
このメタアナリシスの最初の2人の著者（S.M.とT.K.）は、同定された研究の患者包含基準と除外基準を精査した。次に、メタアナリシスに必要なデータが不足している場合は、エンドポイントスコアを含む追加情報を得るために、それらの研究の最初の著者および/または共著者に連絡を取った。最後に、今回の研究の著者2名が独立してデータを抽出、レビューし、Review Manager (Version 5.3 for Windows, Cochrane Collaboration, ims.cochrane.org/revman)に入力した。
データの合成と統計解析
報告された各アウトカム指標は、対象となった3つの研究のうち少なくとも2つの研究で使用された。有効性の主要アウトカム指標は、認知機能であった。認知機能はADAS-cogまたはMMSEを用いて測定された。さらに、1つのRCT [9]では2つの認知機能尺度（ADAS-cogとMMSE）が使用された。認知機能を評価するために cur-rent メタアナリシスに含まれる研究では ADAS-cog が最も一般的な認知機能検査であったため、両尺度のデータがある場合には ADAS-cog のデータを使用した。副次的転帰指標は、原因を問わず薬剤を中止した率、有害事象による中止、有効性がないことによる中止、すべての有害事象、および脳脊髄液中のバイオマーカー[P-tau 181,Total tau（T-tau)Ab42]であった。
我々は、intent-to-treat（ITT）または修正ITTデータ（すなわち、少なくとも1回の投与または少なくとも1回のフォローアップ評価）に基づいて解析を行った。しかし、可能な限り多くの情報が利用可能であることを確認するために、補完解析データは除外しなかった（[9]：ADAS-cog、[11]：MMSE）。
メタアナリシスは Review Manager を用いて実施した。研究を組み合わせるために、DerSimonian and Lairdによるランダム効果モデルを使用した [15]。ランダム効果モデルは固定効果モデルよりも保守的で、信頼区間（CI）が広くなる。連続データについては、効果量データ（Hedgesのg）を組み合わせたSMDを使用した。0.2,0.5,0.8のESはそれぞれ小効果、中効果、大効果に対応するというCohenのガイドライン[17]。二項データについては、リスク比（RR）を95%CIで推定した。I2 統計量を用いて研究の不均一性を調査し、50%以上の値はかなりの不均一性を反映していると考えた [18]。主要アウトカム指標のI2値が50%以上の症例では、感度分析を実施して不均一性の理由を明らかにすることを計画した。しかし、同じ主要アウトカムを用いた研究間では有意な異質性が認められなかったため、このような解析は行わなかった。また、メタ解析に含まれる論文の方法論の質については、コクラン・バイアスのリスク基準（コクラン・コラボレーショ ン、http://www.cochrane.org/）に基づいて評価した。また、ADとMCIを組み合わせたため、診断別の主要アウトカム（AD対MCI）についてもサブグループ分析を行った。メタ解析の対象となった研究は3研究のみであったため、出版バイアスの有無は評価しなかった。
結果
研究特性
検索の結果、合計964件の文献が得られたが、そのうち355件は重複していた（補足図1）。ADまたはMCI患者にリチウムを投与した3件のRCT [9-11] が今回のメタアナリシスに採用された。タイトルと要旨のレビュー後に597件の参考文献を除外し、さらに9件の参考文献をフルテキストレビュー後に除外したのは、レビューアーティクル（n = 4)我々のメタアナリシスに含まれている研究と同じ研究（n = 3)および非RCT（n = 2）のためであった。合計で232人のADまたはMCI患者を3つのRCTで同定したが、その中で我々の包含基準を満たしていた[9-11]。平均試験期間は42週間で、1つの試験が10週間、1つの試験が12ヵ月、1つの試験が15ヵ月であった。各研究の総サンプル数
患者数は45～113人であった。研究集団の平均年齢は74歳であった。3件の研究[9]のうち1件は製薬企業がスポンサーとなっていた。3件の研究[10,11]のうち2件はブラジルで実施され、別の研究[9]はドイツで実施された。各研究の結果をまとめると 3件の研究[10,11]のうち2件では、認知機能が主要なアウトカム指標であり、リチウムはプラセボよりも優れていると報告されていた。対照的に、別の研究[9]では、リチウム群とプラセボ群の間に臨床的には有意差はなかったが、統計学的には有意差があったと報告している。脳脊髄液中のP-tau 181に関しては、ある研究[10]では、リチウムはプラセボと比較してP-tau 181を減少させたと報告している。一方、別の研究[9]では、リチウムはプラセボと比較してP-tau 181を減少させなかったと報告されている。脳脊髄液中のT-tauについては、2つの研究[9,10]で、リチウムはプラセボと比較してT-tauを減少させなかったと報告されている。脳脊髄液中のAb42については、リチウムはプラセボと比較してAb42を減少させなかったと報告した2件の研究[9,10]があった。本研究に含まれた試験の特徴を表1
に示す。方法論の質については、Cochrane risk of bias基準（補足図2）を用いて全試験の評価を行った。
主要アウトカムに関するメタ解析の結果
リチウムを投与された患者は、プラセボを投与された患者に比べて有意に障害が減少した（SMD=-0.41,95%CI=-0.81～-0.02,Z=2.03,=0.04,I2=47%、3試験、n=199,図1）。さらに、MCIとADのサブグループ分析を行ったが、MCIのサブグループでは有意差は認められなかった（SMD=-0.17,95%CI=-0.78～0.45,Z=0.54,p=0． 59,I2 = not applica-ble、1つの研究、n = 41)ADサブグループではわずかに有意であった（SMD = -0.50,95%CI = -1.03 to 0.04,Z = 1.81,p = 0.07,I2 = 64%、2つの研究、n = 158）。とした（補足図3）。しかし、これら、2群の結果に有意差はなかった（I2=0%、p=0.43）（Supplementary図3）。
副次的アウトカムに関するメタ解析の結果
リチウムは、脳脊髄液中のP-tau 181を有意に減少させなかった（重量平均値（WMD）=4.15,95%CI=-21.33～29.64,Z=0.32,p=0.75,I2=71%、2つの研究、n=102;図2)脳脊髄液中のT-tau（WMD=68.07,95%CI=-77.09～213.24,Z=0.92,p=0.36,I2=74%、2つの研究、n=102）。 07,95%CI=-77.09〜213.24,Z=0.92,p=0.36 I2=74%、2つの研究、n=102;図3)および脳脊髄液中のAb42（SMD=-30.31,95%CI=-96.62〜36.01,Z=0.90,p=0.37,I2=0%、2つの研究、n=102;図4）。
表1 含有試験の特徴
原文参照
AD：アルツハイマー病、ADAS-cog. アルツハイマー病評価尺度認知サブスケール、ALP：アルカリホスファターゼ、ALT：アラニン・トランスアミナーゼ、aMCI:無症候性軽度認知障害。
AST：アスパラギン酸トランスアミナーゼ、Ab. アミロイド-b、CDR-SB: Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes score、脳脊髄液: cerebrospinal fluid、DRS. 遅延想起スコア，DSM-IV-TR：診断と統計
Manual of Mental Disorders-4th edition-text revision, ECG: Electtrocardiogram, FRS. 図形想起スコア，GSK-3：グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3，MEM：メマンチン，MMSE：Mini-Mental State
検査、n：患者数、NINCDS-ADRDA。National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke（国立神経・コミュニケーション障害・脳卒中研究所）とAlzheimer’s Disease and Related Disorders Association（アルツハイマー病と関連障害協会）。
NPI：neuro-psychiatric inventory、NR：Not report、PLA：プラセボ、P-tau：リン酸化タウ、SD：標準偏差、SLN：Sequence of Letters and Numbers score、TMT：Trial Making Test、T-tau.
総タウ、VAL：バルプロ酸。
図1 認知機能のフォレストプロット（3研究、n = 199）
図2 脳脊髄液中のリン酸化タウ181のフォレストプロット（2研究、n = 102）
図3 脳脊髄液中の総タウのフォレストプロット（2つの研究、n = 102）
図4 アミロイド-b42のフォレストプロット（2つの研究、n = 102）
図5 全原因による中止のフォレストプロット（3試験、n = 232）
図6 有害事象による中止のフォレストプロット（3試験、n = 232）
図7 死亡による中止のフォレストプロット（3試験、n = 232）
図8 少なくとも1つの有害事象のフォレストプロット（2試験、n = 114）
全原因による中止率（図5)有害事象（図6)死亡（図7）は、リチウム群とプラセボ群の間で類似していた。少なくとも1つの有害事象の発生率については、群間で有意差は認められなかったが、リチウム投与群ではプラセボ投与群と比較して、少なくとも1つの有害事象の発生率に限界的な傾向が認められた（RR=1.47,95%CI=0.95～2.27,Z=1.74,=0.08,I2=0%、2つの研究、n=114,図8）。その他の個別の有害事象の発生率を報告したのは1件の研究[9]のみであった。
考察
我々の知る限りでは、本試験は、AD認知症患者およびMCI患者を対象としたリチウム治療における有効性、忍容性、および脳脊髄液バイオマーカーの使用に焦点を当てたRCTの最初のメタ解析である。
主な結果は、リチウムはプラセボと比較して中等度の効果量（SMD = -0.41）で認知機能低下の進行を有意に抑制したことを示した。最近のメタアナリシスによると、現在承認されている抗認知症薬の効果の大きさ（メタアナリシスに含まれている試験の平均期間は約6ヶ月、ドネペジル。SMD = -0.38,95%CI = -0.43～-0.33,p = 0.00001;ガランタミン。SMD = -0.46,95% CI = -0.52～-0.41,p = 0.00001; リバスチグミン。SMD = -0.30,95%CI = -0.35～-0.25,p = 0.00001;メマンチン。SMD = -0.21,95%CI = -0.30～-0.12,p = 0.0001）[19]。
認知機能のサブグループ解析では、ADサブグループでわずかに有意な結果が得られたことから、リチウムはMCIサブグループよりもADサブグループの方が認知機能に有意な影響を与えている可能性があると考えられる。また、主要アウトカムについて、Nunesらの研究と他の研究に分けて別のサブグループ解析を行った。その理由は、表1に示すように、Nunesらの研究では他の研究と方法論的に異なる点がいくつかあったためである（用量、認知機能の測定方法、教育レベル、期間など）。Nunes研究と他の研究を別々に分析したところ、Nunes研究のみでリチウムとプラセボの認知機能に有意差が認められた（SMD=-0.75,95%CI=-1.17～-0.33,Z=3.52,p=0.0004,I2=該当しない。 0004,I2=該当なし、1研究、n=94)他の研究サブグループでは有意差は認められなかった（SMD=-0.19,95%CI=-0.58～0.19,Z=0.97,=0.33,I2=0%、2研究、n=105）（補足図4）。主要アウトカム指標には研究間の異質性は認められなかったが（I2 = 47%)これら、2つのサブグループのメタ解析結果にはわずかに有意な差が認められた（I2 = 73.4%、p = 0.05）（補足図4）。このように、研究間の方法論の違いが、主要アウトカムに関するメタ解析結果に影響を与えている可能性がある。
脳脊髄液バイオマーカー（P-tau、T-tau、Ab42）については、リチウム投与群とプラセボ投与群で有意差は認められなかった。これらの否定的な結果は、以下の理由により説明できる可能性がある。1）リチウムとプラセボの間のこれらの転帰のわずかな差を検出するのに十分なサンプルサイズではなかった;2）本メタアナリシスの各研究における研究期間、リチウムの投与量、および病期の不均一性。我々は、脳脊髄液バイオマーカーに関する現在のメタアナリシスに2つのRCT [9,10]を含めた。Hampelらによる10週間の研究[9]では、リチウムを目標とする血清レベル0.5～0.8mmol/lに漸増し、アルツハイマー病患者では有意ではない脳脊髄液バイオマーカーの変化が確認された。しかし、Forlenzaらによる12ヵ月間の試験[10]では、リチウムは目標血清濃度0.25～0.5mmol/lまで滴定され、MCI患者ではP-tauの脳脊髄液濃度の有意な低下が確認された。
安全性アウトカムでは、全原因による中止率、有害事象、死亡率には、リチウム投与群とプラセボ投与群で有意差は認められなかった。しかし、リチウム群ではプラセボ群と比較して少なくとも1つの有害事象の発生率に限界的な傾向が認められた。また、Forlenzaら[10]の拡張試験であるAprahamianら[20]では、4年間のRCTにおいて、リチウム群ではプラセボ群と比較して有意な体重増加と糖尿病・不整脈の発症が認められたと報告している。また、今回のメタアナリシスの対象となった当初の研究では精神症状の悪化に関する報告がなかったため、リチウムが神経精神症状に悪影響を及ぼすことはないと考えられる。しかし、安全性の転帰については、メタアナリシスに含まれていたRCTは2件のみであった。
しかし、これらの結論は、いくつかの研究の限界を考慮して検討しなければならない。主な制限は、含まれている研究の少なさである。MCIを対象とした研究は1件のみで、ADを対象とした研究は2件であった。リチウムの治療効果の可能性についての今後の研究では、より大きなサンプルサイズの研究が必要である。そのため、Funnel plotを用いて広報バイアスの有無を評価することはできなかった。もう一つの限界は、認知症患者は服薬コンプライアンスが悪いことが知られており[21]、測定された有効性が低下することである。3つ目の制限は、1つの研究でしか副作用が報告されていなかったため、個々の副作用についてのメタ解析を行っていないことである。第四の制限は、含まれている研究にはいくつかのバイアスのリスクがあったことである（補足図2）。5つ目の制限は、MCI被験者とアルツハイマー病患者をプールしたため、患者の特徴に関して不均一性があるかもしれないということであった。一般的にMCIは認知症症候群を発症するリスクを高めるが、MCIのすべての人が最終的に悪化したり衰えたりするわけではない[22]。第6の制限は、ADのステージングや教育レベルに関係する可能性があることである。第7の制限は、メタ解析に含まれた研究の特徴によるものである[研究期間やリチウムの投与量が異なっていた（表1）]。最後の制限は、我々がメタ解析に補完解析データ [9, 11] を含めたことである。
結論として、我々の結果は、リチウム治療がMCIおよびAD認知症の対象者の認知機能に有益な効果をもたらす可能性を示している。しかしながら、我々のデータの解釈は、実施された研究の数が少ないこと、被験者の数が少ないこと、研究デザインの制限や試験間の違いにより制限されている。