論文：リノール酸　標準的なアメリカ人の食事における摂取量の増加と慢性疾患との関連についての物語的レビュー（2023）

Linoleic Acid: A Narrative Review of the Effects of Increased Intake in the Standard American Diet and Associations with Chronic Disease

栄養素。2023年7月13日;15(14):3129. doi: 10.3390/nu15143129

ジョセフ・メルコラ1、*、クリストファー・R・ダダモ2

編集者：リンゼイ・ブラウン、マノハー・ガルグ

PMCID: PMC10386285 PMID: 37513547

要約

リノール酸（LA）の摂取量は、標準的なアメリカ人の食事において劇的に増加している。LAは一般的に人間の健康をサポートするものとして推奨されているが、標準的なアメリカ人の食事で現在消費されているLAの量が人間の健康をサポートしているかどうかについては、議論の余地がある。

本論説の目的は、過剰なLA摂取が人間の健康に害を及ぼす可能性があるという仮説の根拠となるメカニズムを調査することである。

LAは必須脂肪酸であり、適度な量であれば健康をサポートすると考えられているが、LAの過剰摂取は酸化リノール酸代謝物（OXLAM）の形成、カルジオリピンの組成の不均衡によるミトコンドリア機能の低下につながり、20世紀に流行し、その蔓延率が増加し続けている多くの慢性疾患の一因となっている可能性が高い。

標準的なアメリカ人の食事では、オメガ-3脂肪酸よりもオメガ-6脂肪酸が14～25倍も多く含まれており、オメガ-6脂肪酸の摂取の大半はLAに由来する。LAの摂取量が増えれば、OXLAMの形成の可能性も高まる。OXLAMは、心臓血管疾患、癌、アルツハイマー病など、さまざまな疾患と関連している。

食事から摂取するLAの量を減らすことで、慢性疾患に関与するOXLAMの生成と蓄積を減らすことができる。 標準的なアメリカ人の食事には他にも問題となる成分が含まれているが、LAの半減期は約2年であるため、他の食事要因よりもはるかに持続的なダメージとなり、LAの過剰摂取を減らすことによる影響が出るには時間がかかる。 したがって、LAの摂取に伴うOXLAMの生成とカルジオリピンの異常を減らすためのアプローチを評価するさらなる研究が必要である。

キーワード：リノール酸（LA）、種子油、カルジオリピン、酸化リノール酸代謝物（OXLAMs）、4-ヒドロキシノネナール（HNE）、オメガ-3、オメガ-6

1. はじめに

多価不飽和脂肪酸（PUFA）は、細胞膜の構造と機能に関与する基本成分であり、いくつかの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。 PUFAs は細胞シグナル伝達のための内因性メディエーターであり、遺伝子発現の制御に関与している。 また、プロスタグランジンやロイコトリエンなどのエイコサノイド、プロテクションやレゾルビンなどのドコサノイドの代謝前駆体でもある[1]。

今日、人間の食生活において最も一般的な多価不飽和脂肪酸の供給源は、オメガ6脂肪酸であるリノール酸（LA）を含む植物油や種子油である。LAは人間の組織の主要構成要素であり[2]、必須脂肪酸であると考えられている。成人における必須脂肪酸の摂取不足は、数十年にわたって記録されている。[3,4] さらに、動物および人間の生理学におけるLAの重要な効果は数十年にわたって研究されており [5,6,7,8,9]、進化論的に一貫した適度な量のLAの摂取は、動脈硬化 [10]、高コレステロール血症 [11,12]、オメガ3脂肪酸の補給と併用した場合の頭痛 [13]、およびその他の慢性疾患のリスク低下と関連している。

しかし、食事からの摂取により血中のLAの濃度が推奨量を大幅に上回るほどに極端に高くなると、このPUFAは酸化LA代謝物（OXLAM）の前駆体となる。例えば、4-ヒドロキシノネナール（HNE）、 -および13-ヒドロキシ-オクタデカジエン酸（9-および13-HODE）、9-および13-オキソ-オクタデカジエン酸（9-および13-oxoODE）などの酸化LA代謝物（OXLAM）の前駆体となる。 OXLAMについては、この総説の後のセクションで詳しく説明する。

さらに、LAの変換は、8-ヒドロキシオクタン酸やヘプタン酸などのフリーラジカルの形成につながる可能性がある[14]。さらに、いくつかのケースでは、LAはさらに代謝されてアラキドン酸（AA）となり、5-、8-、9-、11-、12-、15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE）などの酸化AA代謝物（OXAAM）の前駆体となる場合がある[15]。酸化代謝物およびフリーラジカルの循環量の増加は、さまざまな種類の疾患（例えば、心血管系疾患、動脈硬化、肝臓疾患など）と関連していることが分かっている[16]。

LAの摂取については、健康的な脂肪として広く推奨されているにもかかわらず、その摂取量は過去の基準値と比較して飛躍的に増加しており、有害で慢性疾患の要因となる可能性があることを示す証拠が増えていることから、ますます論争の的となっている。本総説では、LAを必須脂肪酸として考えるに至った根拠、ヒトの食事におけるLAの作用機序、そして、現在の標準的なアメリカ人の食事で典型的に見られるような、推奨量をはるかに超える量のLAが摂取された場合、ヒトの健康に有害な影響を及ぼすという仮説について評価する。

2. ヒトの食事において必要なLAの量はどの程度か？

動物食における必須の必須脂肪酸要件の最初の証明は、1929年から1930年にかけてBurrとBurrによって行われた[13]。彼らは、総食事カロリーの0.6%をLAとして摂取したラットは、トータル脂肪欠乏ラットと比較して体重が30%高く、皮膚剥離や尾の壊死を発症しないことを示した[17,18,19]。

これにより、1日の総カロリーの1%をオメガ6脂肪酸で摂取する必要性が確立された。その後、十分な量を確保するために、ヒトの1日の総カロリー摂取量の2%にまで拡大された。これは、皮膚の剥離により確認されたヒトの乳児におけるオメガ6脂肪酸欠乏の生理学的症状が、2つの研究により解消されたことで確認された[20]。

しかし、食事に必須であるとされるLAを立証するために使用されたデータの慎重な再調査により、この結論はオメガ6脂肪酸だけでなくオメガ3脂肪酸も欠乏した対照食を用いて確立されたことが判明した。この対照食における二重の欠乏により、これらのデータからオメガ6脂肪酸の必要性が立証されたことは無効となったようである[21]。

当初、LAを必須脂肪酸として分類するために使用されたものと同様のラットモデルを用いたその後の研究では、食事から摂取するオメガ3脂肪酸であるα-リノレン酸（ALA）がLA欠乏の症状を軽減できることが示されている[22]。このことは、当初の研究でALAが欠如していたために、LA欠乏による生理学的症状の重大性が実際よりも強調された可能性が高いことを強く示唆している。少なくともラットモデルに関しては、LAの栄養所要量は恐らく大幅に過大評価されていたと思われる。LAのより正確な所要量は、食事エネルギーの2%ではなく、75%削減、すなわち0.5%削減に近いと思われる[23]。

このことは、LAが人間の食事においてどれぐらいが「不可欠」なのかという疑問を投げかける。特に、研究室や非経口栄養以外では、今日の世界各地の食事において生理学的ニーズを満たすのに十分な量のLAを摂取しないようにすることは事実上不可能である。現在、ほとんどの米国の成人は、推奨量よりもはるかに多くのLAを摂取している。米国医学研究所（IOM）によると、LA摂取に関する食事ガイドラインでは上限を10%と推奨しているが、これは最適レベルである1～2%よりもはるかに高い値である[24]。IOMの食事ガイドラインでは最適レベルよりも高い値が推奨されているにもかかわらず、米国農務省（USDA）の報告によると、ほとんどの成人は依然としてその上限をはるかに超える量を摂取している[26]。

3. 人乳中のLAの存在と、ヒト栄養学との関連性

LAは人乳中にさまざまな量で存在している。数十年にわたる確固とした証拠の蓄積により、人乳中のLAの量は、母親が摂取するLAの量と、母親の脂肪組織中のLAの存在に大きく依存することが明らかになっている。

1959年に実施された画期的な研究 [27] では、授乳中の女性に、一般的な米国の食事に含まれるLA含有量にほぼ等しい、総カロリーの約15～30%がLA由来となるラード、コーン油、またはアマニ油由来の脂肪からなる高LA食が提供された。通常の食事をLA高含有食に変えてから2～3日で、母乳中のLA含有量が8～10%から42%に増加した。この研究は、主に消費される脂肪の性質が著しく変化したことにより、ヒトの母乳中の LA 含有量が大幅に増加したことを強調している。米国では、1950年代には脂肪酸全体の5%未満であったものが、現在では15～25%以上となっている[28]。

この画期的な研究と関連して、他の研究では母乳の成分は母親の食事によって決定されることが分かっている[29,30]。また、母乳中のLAの存在率が高いことは、食品供給におけるLAの広範な存在を示すものであると示唆している。アフリカや南米のさまざまな国々におけるヒトの母乳脂肪酸に関する膨大な文献も、母乳中のLA含有量は母親の脂質栄養によって大きく異なることを示している[31,32]。

母乳中の LA は、妊娠前および妊娠中に一部が構成される脂肪組織の動員からも生じる [33]。 このように、LA は適度な量であれば乳児に栄養価をもたらすが、世界中で指摘されている母乳中の LA 含有量のばらつきは、母親の食事と母親の脂肪組織の両方がその要因となっているようだ。

4. 摂取パターンの歴史と現在の供給源

20世紀以前は、LAの平均摂取量は1日の総カロリー摂取量の2%未満であった。生物学的に最適な範囲はおよそ1%から2%であるが、現在のLAの摂取量は平均的な人では総カロリー摂取量の25%以上である[34]。このレベルのLAの摂取は代謝率を低下させ[35,36]、組織の酸化的損傷を増大させ、慢性疾患に対する感受性を高める。LAの摂取量が常に高いと、体内時計が早まる可能性が高くなり、早老や早死につながる[37]。

歴史的に見ると、LAの摂取量は1865年の1日あたり約2gから1909年には1日あたり5gに増加し、1999年には1日あたり18g、さらに最近では2008年には1日あたり29gにまで増加した。1865年には、LAの消費量は総カロリー摂取量のわずか100分の1（1%）ほどであったが、2010年には総カロリー摂取量の4分の1以上増加し、25倍に増加したことが示されている[38]。

米国における種子油のLA消費量

1866年以前の西洋の食生活は、主に獣脂（牛脂）、スエット（羊肉、牛脂、子羊肉）、ラード（豚脂）、バター（乳脂）などの動物性脂肪で構成されていた [39]。 さらに、東洋社会では、ココナッツ油やパーム油などの冷間圧搾油が使用されていた。今日、日常的に消費されている植物油や種子油は、1800年代後半までは存在していなかった。

農業の歴史における根本的な変化は、南北戦争後に、植物油や種子油の低温圧搾による抽出から、工業的に加工された種子油へと移行したことである[40,41]。しかし、この新しい技術の使用は、戦略的なマーケティング戦略を展開しても、すぐに人気が高まることはなかった。1900年代半ばには、動物性食品が依然として人間の食生活で追加される脂肪の99%を占めていたが、2005年には追加される脂肪の86%が種子油から供給されていた。

現在、世界全体での種子油の消費量は年間約2億トンであり、2026年には2億5840万トンに達すると予測されている[42]。今日、ポテトチップス、クッキー、ペストリー、パンなど、大半の高度加工食品には、1種類以上の工業的に加工された種子油が含まれている。あまり目立たず、巧妙な供給源としては、主に加工種子油を調理に使用しているため、ほとんどの食品施設（レストランなど）が挙げられる。

長鎖脂肪酸の主な現在の供給源は、魚介類（魚）、甲殻類（ロブスター）、軟体動物（イカや牡蠣）に含まれるオメガ3系オイル（EPAやDHAなど）である。牧草で飼育された牛などの一部の陸生動物も、海洋生物よりも少量ではあるが長鎖オメガ3脂肪酸を供給している [43]。 カノーラ、アマニ、大豆、綿実などの植物由来の供給源には少量のオメガ3脂肪酸が含まれているが、これらは有益な長鎖脂肪酸ではない。

さらに、植物や種子に含まれる短鎖オメガ3脂肪酸は、長鎖オメガ3脂肪酸と同じ健康効果をもたらさない。その主な理由は、このPUFAが血液や人体組織に蓄積し始めると健康問題を引き起こすLA成分が含まれているためである[44]。

5. オメガ3:6の比率

オメガ3脂肪酸には多くの種類があるが、最も重要なものはエイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）という「長鎖」オメガ3脂肪酸、そして「短鎖」オメガ3脂肪酸であるα-リノレン酸（ALA）の3つである。人体は必須脂肪酸を内因的に生成することができない。

そのため、オメガ3脂肪酸は食事から定期的に摂取する必要がある。EPAとDHAの理想的な供給源は冷水魚などの動物性食品であり、ALAは主に植物由来である。EPAとDHAには抗炎症作用があり、ALAはEPHとDHAに変換されなければならない。この変換は効率の悪いプロセスであり、特に男性では20%未満しか変換されない[45]。そのため、EPAとDHAを食事やサプリメントで摂取する際には特に注意が必要である。

オメガ3とオメガ6の適切な比率を維持することの利点は、十分に立証されている。身体の組織は主に飽和脂肪酸と一価不飽和脂肪酸で構成されており、これらは細胞の成長と維持を支える栄養源として容易に利用される。食事から摂取する主な多価不飽和脂肪酸はオメガ3とオメガ6の脂肪であり、身体はこれらを比較的少量必要とする。

健康を維持するには、オメガ3脂肪酸を十分な量摂取することが重要であり、1日あたりの推奨摂取量は500～1000ミリグラムである[47,48]。しかし、これまでの認識とは逆に、オメガ3脂肪酸を大量に摂取しても理想的な比率にはならない。むしろ、オメガ3脂肪酸を過剰に摂取すると、代謝にさらなるダメージを与える可能性がある。これは、LA値の上昇による代謝へのダメージと同様のものだ。

さらに、オメガ3脂肪酸の摂取量に関わらず、血中の過剰なLAの循環は病気の病理学的要因となる。体内のオメガ3脂肪酸の量を増やし、オメガ3:6の比率を健康的に維持するのに役立つアプローチは、LAを含むオメガ6脂肪酸の摂取量を減らすことである[49]。

オメガ3脂肪酸が特に有益である理由のひとつは、抗炎症作用、特に動物由来の抗炎症作用によるものである[50]。 体内組織のDHAは、マクロファージによる老廃物の貪食作用を高め、炎症誘発性分子を中和することで炎症を軽減する、レゾルビンと呼ばれる化合物の合成の前駆体である[51]。

同様に、合成由来の食品ではなく、自然食品を豊富に含む食事は、血中脂質や中性脂肪値の低下、血液粘度の減少、血小板凝集（血栓形成）の減少、心臓発作のリスク低下などにより、心血管の健康を強化することが示されている [52,53]。

6. LA値上昇の病態生理学的メカニズム

図1で示されているように、体内でLAが過剰になると細胞組織が損傷する主な理由は、この非常に壊れやすいPUFAが酸化によって容易に変化してしまうためである。他の種類のPUFAと同様に、LAは酸化による損傷を受けやすい壊れやすい二重結合で構成されている[54]。

図1.

多価不飽和脂肪の酸化により発生する酸化ストレスのメカニズム。

二重結合は、多価不飽和脂肪が酸化されやすく、変質しやすい理由を理解する鍵となる。LAは、Δ6デサチュラーゼ酵素の活性によってγ-リノレン酸（GLA）に変換され、多段階経路を経てアラキドン酸（AA）に代謝される。GLAはジホモ-γ-リノレン酸（DGLA）に変換され、これはAAの直接の前駆体である。AAの慢性的な増加は慢性炎症の状態を引き起こす可能性があり、自己免疫とも関連している[55]。このため、LAの摂取がAAのレベルに及ぼす影響については、いくつかの議論が交わされている。最近の論文では、LAの過剰摂取はAA由来の侵害受容性脂質メディエーターの蓄積につながり、オメガ3脂肪酸から得られる鎮痛性脂質メディエーターが減少する可能性を示唆している[56,57]。しかし、系統的レビューでは、LAの摂取はヒトの組織におけるAA濃度とは関連性がないことが分かった[58]。したがって、適度な摂取量であれば、LAからAAへの変換はヒトにとって懸念事項とはならない可能性が高い。

しかし、代謝プロセス（エネルギー生産や利用など）においては、LAの二重結合は酸素、熱、圧力による損傷を受けやすくなる。損傷または酸化を受けると、有害な代謝物（例えば、OXLAMsやOXAAMs）に変換される。健康に深刻な悪影響を及ぼすのは、これらの代謝物であり、PUFAsそのものではない。

6.1. LAの過剰摂取が健康に及ぼす影響

前述の通り、LAからAAへの変換は、LAの過剰摂取に関連する病理学において主要な役割を果たしている可能性は低い。LAが脂質過酸化を促進し、酸化されたLA由来の脂質代謝物（OXLAM）の形成を促す傾向があることは十分に立証されており、その有害な影響に大きく寄与している可能性が高い。

脂質過酸化は、さまざまな慢性疾患と関連する確立されたプロセスである。例えば、過剰な鉄はフェロトーシスと呼ばれるプロセスを通じてこの損傷の一因となる。フェロトーシスは、鉄依存性脂質過酸化物の蓄積によって特徴づけられ、膜損傷と細胞死を引き起こす。このメカニズムは、がん、心血管疾患、神経変性、老化の発症に重要な役割を果たしている。

LAなどの多価不飽和脂肪酸を含む膜脂質は、隣接するC=C二重結合間の弱いC-H結合により、特に過酸化を受けやすい。脂質過酸化の過程では、脂質ヒドロペルオキシドなどの一次生成物が形成され、さらに酸化されて反応性のアルデヒドが生成される。4-ヒドロキシノネナール（4-HNE）は、LAの過酸化で生成される生成物の中で最も広く研究され、生物学的に関連性の高い物質である。4-HNEを含む過酸化脂質の蓄積は、その濃度に応じて、細胞増殖からアポトーシス、ネクローシスに至るまで、細胞プロセスに影響を与える可能性がある。

4-ヒドロキシノネナール（4-HNE）は、非常に反応性の高い化合物であり、最も研究が進み、生物学的に関連性が高いと思われる脂質過酸化物の1つである。また、LA過酸化物の生成物でもある。過酸化脂質は生物活性を持つ。 低濃度では細胞増殖を促進し、高濃度では増殖を阻害し、さらに高濃度では細胞死や壊死を誘発する。 4-HNEは細胞内の水分よりも生体膜に集中する傾向がある。

組織中の LA レベルが高い場合、未加工のホールフードからでも LA を過剰に摂取すると、代謝障害が加速される可能性がある。これは、LA が OXLAM または OXAAM に変換されやすく、DNA、ミトコンドリア、細胞膜、タンパク質、幹細胞などの構造を損傷する可能性があるためである [59,60,61]。

LAなどのPUFAのもう一つの問題は、化学的に不安定であることである。エネルギー代謝が過剰なLAの酸化種への変換と関連していることはよく知られている[62]。これらの酸化反応性の高い代謝物は、病理学的状態において観察される酸化損傷のほとんどの原因となっている。

加工種子油の摂取後に生成される代謝物は、ミトコンドリア機能不全 [63,64,65,66,67]、炎症の異常なレベル、内皮細胞の損傷 [68] に関連している。 OXLAMの形成は、記憶障害やアルツハイマー病のリスク増加とも関連している。 特に、キャノーラ油はアルツハイマー病と関連している [69]。

さらに、酸化代謝物は肝臓のグルタチオンレベルを低下させ、抗酸化防御力を低下させ、免疫機能を損ない、死亡率を高める[70]。さらに、酸化種は脂肪細胞のインスリン抵抗性[71]、およびミトコンドリア内膜に存在する重要な脂質であるカルジオリピンの阻害[72]を引き起こす。

さらに、体内にはデルタ-デサチュラーゼおよびエロンガースと呼ばれる酵素があり、ALA（一般的に植物に含まれる成分、例えばチアシード、亜麻仁、クルミなど）などの短鎖オメガ3脂肪酸を長鎖脂肪酸（DHAやEPAなど）に変換する。人体は植物由来の短鎖オメガ3脂肪酸を平均約5%の効率で長鎖脂肪酸に変換する[74]。

動物性食品に一般的に含まれる長鎖脂肪酸は、より効率的に体内で利用される（例えば、冷水魚や牧草飼育牛肉など）。DHAとEPAを十分に摂取できるためである。特定の大型藻類（海藻や海苔など）や微細藻類（スピルリナやクロレラなど）もEPAとDHAを大量に生成する[75]。

しかし、食事から大量のLAが摂取されると、デルタデサチュラーゼ酵素の活性が阻害され、ALAのような短鎖オメガ3脂肪酸を長鎖オメガ3脂肪酸に変換することが体内で困難になる[76,77,78]。このプロセスにより、EPAとDHAの供給源として動物性食品や食用藻類への依存度が高まる。

6.2. LAは長期間にわたって組織内に留まる

種子油が健康全般に有害であるもう一つの主な理由は、体内に長期間留まることである。 LAの半減期は約680日、すなわち約2年である[79]。 つまり、体内のLAの95%を健康的な脂肪で置き換えるには約6年かかるということになり、これがLAの摂取量を低く抑えるべき主な理由となる。DHAやEPAなどのオメガ3脂肪酸の半減期はそれぞれ2.5年と数か月である[80,81]。また、体内ではDHAがEPAに変換される。

さらに、多くの超加工食品に含まれる精製糖は、シードオイルがなければほとんど存在しない。体内で糖質として蓄えられるのは、グリコーゲンと呼ばれる糖分の限られた量のみであり、主に肝臓と筋肉に蓄えられる。十分な糖分や炭水化物の摂取がない場合、ほとんどの人は数日でグリコーゲンの貯蔵を使い果たしてしまう。 理想的な状態ではないが、大量の添加糖分を摂取しても、それが何年も体内に蓄積されることはない。 これとは対照的に、種子油由来のリノール酸は体内に最大6年間留まり、多くの慢性変性疾患の原因となる[82]。

6.3. カルジオリピン：ミトコンドリアのステルス脂肪

ミトコンドリアは細胞小器官であり、アデノシン三リン酸（ATP）という形で、体内の細胞エネルギーの大部分を生産する役割を担っている[83]。ミトコンドリアの存在が、ヒトなどの哺乳類を細菌と区別し、生命を多細胞にしている。

これらの細胞小器官は、酸化的リン酸化の過程でATPを生成することにより、体内のエネルギーの約85%を生産している。ミトコンドリアの機能不全が生じると、慢性疲労などの身体的症状が現れる可能性があり、病気にかかりやすくなる。ミトコンドリアの健康状態を改善し、維持するための予防措置を取ることは、寿命に多大な影響を与えるため、非常に重要である。カルジオリピンの最適化は、ミトコンドリアの活性とエネルギー生産の強化につながる。

分子レベルでは、LAの過剰摂取はミトコンドリアの代謝を損傷し、ATPを生成する身体の能力を妨げる。カルジオリピンはミトコンドリアにのみ存在するリン脂質であり、その最も高いレベルは図2に示されているように、ミトコンドリア内膜に局在している。

図2.

ミトコンドリアの構造（左）：（a）カルジオリピンの分子図、（b）4つの脂肪酸、（c）ミトコンドリアのクリステに曲線を与えるホスファチジルコリン（PC）とCLの折りたたみパターン[84]。

このリン脂質の重要性を強調するために、ミトコンドリア内の脂肪の20%はカルジオリピンという形で存在している[85]。人体には10万兆個以上のミトコンドリアが存在しており、ミトコンドリアの健康状態は、これらの特殊な細胞小器官内でカルジオリピンを合成するために利用可能な食事性脂肪の種類に大きく依存している。

カルジオリピンは4つの脂肪酸で構成されているが [86] 、3つの脂肪酸で構成される中性脂肪とは異なり、カルジオリピンを構成する個々の脂肪は多岐にわたる。例としては、LA、パルミチン酸、魚油に含まれる脂肪酸（DHAやEPAなど）が挙げられる。 カルジオリピンは食事によって摂取された脂肪酸から合成されるため、種子油の形でLAを過剰に摂取すると、ミトコンドリア内膜、クリステ、複合体IVの形成に変化が生じる可能性がある。

これらの脂肪酸はそれぞれミトコンドリア機能に異なる影響を及ぼし、また、各脂肪酸のタイプによる影響はミトコンドリアが存在する器官によっても異なる。図1は典型的なミトコンドリアを示しており、カルジオリピンの折りたたみパターンがミトコンドリアのクリステの湾曲した形成につながることを示している。この折りたたみにより、電子伝達系の超複合体が互いに近づき、より効率的に電子を伝達し、最終的にATPの生産につながる。

1つ以上のLA脂肪酸を含むカルジオリピン分子は、フリーラジカルによる脂質過酸化に非常に影響を受けやすい。カルジオリピンの酸化は、アポトーシス、ミトファジー、その他の細胞機能の制御に関与している。興味深いことに、LAを含むカルジオリピンは、アラキドン酸などの酸化されやすい脂肪酸が存在する場合でも、ミトコンドリア内膜の他のリン脂質よりも優先的に酸化される。

これは重要なことで、ミトコンドリアの脂質はミトコンドリアの構造的完全性と適切な機能を維持するために必要だからである。カルジオリピンは、最大4本のLA鎖が存在するために、フリーラジカルによる脂質過酸化を受けやすい。カルジオリピンの酸化は、アポトーシス、ミトファジー、およびその他の細胞機能の制御において重要な役割を果たしている。

カルジオリピンの酸化は、アポトーシス、ミトファジー、その他の細胞機能の制御において重要な役割を果たしている。 LAを含むカルジオリピンは、ミトコンドリア内膜に存在する他のリン脂質、例えばホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミンよりも優先的に酸化される。これは、アラキドン酸などの酸化されやすい脂肪酸が存在する場合でも起こる。

新たな証拠が示唆しているのは、ミトコンドリアの脂質過酸化はミトコンドリアの構造的完全性だけでなく、タンパク質の輸送、ATP生成のための呼吸代謝、ミトコンドリアの分裂と融合によるミトコンドリアのダイナミクスと品質管理、ミトファジーなどのミトコンドリア機能にも影響を与えるということである。

ミトコンドリア内膜内のタンパク質の大部分を占めるミトコンドリアタンパク質は、4-HNEによる修飾の影響を非常に受けやすい。4-HNEによって修飾されるタンパク質の約30%がミトコンドリアタンパク質である。その結果、酸化ストレスによって生体内で生成された4-HNEは、生理学的および病理学的状態の両方において、さまざまな細胞や臓器のミトコンドリアの機能不全を引き起こすことが示されている。ミトコンドリアタンパク質の4-HNE修飾に対するこの脆弱性は、ミトコンドリア機能不全の発生における重要な役割の一因となっている。

研究により、カルジオリピン合成に関与する食事性脂肪は、食事で摂取される脂肪の種類によって直接的に制御されていることが示されている[87]。LAは、カルジオリピン分子に組み込まれていると特に酸化を受けやすい。心臓はカルジオリピンを含むLAを優先的に蓄積し、脳はDHA由来のカルジオリピンを優先的に蓄積する。LAの供給源（例えば、工業的に加工された種子油）を避けるなど脂肪酸の摂取を変化させることで、全身のカルジオリピン組成が徐々に改善され、長期的な健康が強化される可能性がある。この仮説を評価するには、さらなる前向き研究が必要である。

7. LA摂取と慢性疾患との関連

過剰なLAによる酸化ストレス、組織損傷、ミトコンドリア機能不全は、心臓血管疾患やアルツハイマー病の発症の原因となるだけでなく、がん、認知症、肥満、糖尿病などの慢性疾患にも酸化代謝物が関連している。LA摂取とこれらの慢性疾患の多くとの関連性については、相反する証拠がある。以下に表1としてまとめる。

表1.リノール酸の健康効果のまとめ。

証拠はまだ一致していない部分もあるが、LAの過剰摂取の根底にあるメカニズムは、多種多様な慢性疾患に反映されている。最近の研究 [99] では、高脂肪食が眼組織におけるビタミンAの分解生成物（ビスレチノイドとして知られる）の形成を増加させることが分かった。これらの分解生成物は網膜に直接損傷を与えることが知られているが、網膜におけるリポフスチンの形成にも関与している。リポフスチンはPUFAの過酸化反応の副産物である。この研究では、PUFAのリノール酸が眼の損傷の原因となることが分かった。

大豆油は、米国で最も広く生産・消費されている種子油である。2020年の研究では、マウスを使った実験で、大豆油を多く摂取すると肥満や糖尿病になるだけでなく、自閉症、アルツハイマー病、不安、うつ病などの神経疾患にも影響を及ぼす可能性があることが分かった[100]。同じ研究チームは2015年の研究で、大豆油がマウスに肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、脂肪肝を引き起こすことを発見した[101]。そして2017年の研究では、同じグループが大豆油を低リノール酸に遺伝子操作すると、肥満とインスリン抵抗性がより少なくなることを発見した[102]。

1型糖尿病は自己免疫疾患である。膵臓のβ細胞は免疫系の抗体によって攻撃され、やがて破壊されてインスリンを産生できなくなる。ある研究 [103] では、抗体が産生される理由は、酵素である12/15-リポキシゲナーゼの過剰発現であることが判明した。この酵素は、炎症性のロイコトリエンの合成だけでなく、転移性癌にも関与している。

ロイコトリエンは多価不飽和脂肪酸の代謝物であり、1型糖尿病の発症の原因となる。このことから、12/15-LOX阻害剤が治療に有効である可能性が示唆される。この研究ではロイコトリエン阻害剤を投与し、β細胞の自己免疫性の発症を予防する効果があることが分かった。より根本的なアプローチとしては、ロイコトリエンの供給源を避けるか、または代用することである。

7.1. 肥満と LA

米国では、20歳以上の成人の約43%が肥満である[104]。また、全成人の約74%が過体重または肥満である[105]。これらの統計は憂慮すべきものであるが、米国肥満学会は、2025年までに米国人の50%が肥満になる可能性があると指摘している。また、2030年までにその割合は60%にまで上昇する可能性が高いという予測もある[106]。動物実験に基づく証拠が増えつつあり、植物油に含まれる多価不飽和脂肪酸（PUFA）が肥満の蔓延に寄与している可能性を示唆している[107,108,109,110]。

また、米国は先進国の中で最も肥満率が高く [111] 、また、1人当たりの種子油の消費量が世界で最も多い国であることも注目に値する [112]。図3は、20世紀初頭に始まった植物油消費の変化を示している。工業的に加工された植物油や種子油が食料供給に登場し、天然の動物性脂肪を徐々に駆逐していった。

図3.

1909年から2019年までの米国における植物油の消費量の変化。

図4は、LA摂取量の増加の主な原因である植物油と種子油の摂取量の増加と時を同じくして、米国成人の肥満率が徐々に上昇していることを示している。肥満の割合は2030年まで増加し続けると予測されており、LAの摂取量を減らすためのアプローチを評価することの重要性が強調されている。また、2030年までに予測される肥満の割合とともに、青少年および成人の肥満率の上昇も示されている。

図4

米国疾病管理予防センター（CDC）のデータ。

LAを含む種子油の消費と肥満の増加には、偶然の一致があるように見えるが、因果関係があることを意味するものではないことに留意すべきである。この期間に増加した他の多くの食事（例：精製糖、高度加工食品など）および非食事（例：運動不足、環境有害物質、質の悪い睡眠など）のリスク要因がある。しかし、LAも考慮に値するリスク要因のひとつである。

7.2. 心血管疾患とLA

19世紀には、心血管疾患の診断はまれであり [113,114]、心血管疾患を記録した文献は9件のみであった。さらに、米国で初めて報告された心臓発作は1912年であり [115]、この疾患がより一般的になるのは1920年になってからで、米国心臓協会（AHA）が設立されたのは1920年であった [116]。

動脈硬化は、心臓血管疾患の前兆となるが、その初期に起こる変化のひとつにマクロファージの変化がある。動脈硬化状態では、マクロファージは脂肪細胞に変化する。脂肪細胞とは、本質的には脂肪とコレステロールが蓄積したマクロファージである。したがって、動脈硬化プラークは、死んだマクロファージと、コレステロールと脂肪が蓄積した他の種類の細胞から構成される。

これが、心血管疾患が食事性コレステロール（低密度リポタンパク質（LDL））や脂肪と関連することが多い主な理由のひとつである。しかし、研究者は、泡沫細胞が形成されるには、LDLコレステロールが酸化によって変化しなければならないことを観察しており、これは過剰なシードオイルが消費されたときに起こる。工業的に処理されたシードオイルはLDLを酸化させ、それによって泡沫細胞の形成を促進する。

LAはLDLを低下させるため、心臓病のリスクを低減させるものとして多くの専門家から推奨されている。これは、動脈硬化性プラークは血中のLDLおよびコレステロールの高濃度によって引き起こされるという、広く行き渡っている誤解と関連している。しかし、動脈硬化を引き起こすメカニズムは、LDL膜中のPUFA、特にLAの酸化である可能性が高いことが研究から示唆されている。これは、過剰なPUFAが酸化によって容易に損傷する脆弱な細胞膜の原因となるためである[117,118]。

この観察結果は、シドニー食心臓研究（Sydney Diet Heart Study）のデータを再分析したRamsdenの研究によっても裏付けられている。この研究は、飽和脂肪を低く、LAを含む多価不飽和脂肪酸（PUFA）を多く含む食事介入が心臓病の発生に及ぼす影響を調査した無作為化対照試験である。この研究では、介入群は対照群と比較して、全死亡および心血管疾患による死亡のリスクが有意に高いことが分かった[119]。

Wu 氏らは、米国の高齢者を対象とした前向きコホート研究である心血管健康調査（Cardiovascular Health Study）のデータを分析し、血中 LA 値が高いと、全死因死亡率および心血管疾患およびがんによる死亡率が高くなることを明らかにした [120]。 Li 氏らは、看護師健康調査（Nurses’ Health Study）と医療従事者追跡調査（Health Professionals Follow-up Study）のデータを分析した。この2つの大規模な前向きコホート研究は米国で実施され、LAの摂取量が多いと冠動脈性心疾患による死亡リスクが高くなることが分かった[121]。

これはまた、スタチン系薬剤などの従来の治療法が推奨される場合、プラークの蓄積を効果的に減少させるが、根本的な問題には対処しないため、LDLと高密度リポタンパク質（HDL）のレベルを適切に管理できないことを意味する。長期的には、やはり心不全のリスクを高める可能性がある。酸化LDLはLDLよりも心血管疾患の予測因子として優れているという研究結果も示されている[122,123]。したがって、LDLが動脈硬化を引き起こすようには見えない。LDLが酸化プロセスを受けやすいかどうかは、食事から摂取するLAの量によって左右される。

1961年には、AHAが初めて勧告を発表し、動物性食品に含まれる飽和脂肪とコレステロールの摂取量を減らし、そのような脂肪を種子油などの多価不飽和脂肪酸で置き換えるよう呼びかけた[85,86]。この勧告は1977年に米国の「米国人のための食事指針」に採用された。その結果、工業的に加工された種子油が健康食品として販売され、その消費量は徐々に増加した。さらに、公衆衛生当局が動物性脂肪を軽蔑したため、飽和脂肪に対する否定的な見方がほぼ一様に広まった。

他の団体も、パーム油やココナッツ油の低温圧搾油など、種子油の残る競合品を排除し、その信用を失墜させるために、多価不飽和脂肪酸（PUFA）をベースとする種子油の利用を推進し始めた。この動きに先立ち、米国大豆協会は1930年代に議会へのロビー活動を成功させ、アジア製の食用油と油脂への課税を強化させた[124]。

さらに、アメリカ油脂協会も、1980年代に低温圧搾油が人気を取り戻し始めた際に、信用を落とすキャンペーンを開始した。当時、マレーシアやフィリピンでは、低温圧搾のパーム油やヤシ油が大量に消費されていたが、これらの国々では心臓血管系の疾患発生率は非常に低かった。

低温圧搾の熱帯産食用油や飽和脂肪が健康に良いという証拠があるにもかかわらず、アメリカでは過去75年にわたり、動物性飽和脂肪を中傷するプロパガンダが流されてきた [125,126]。従来の医学では、動物性食品に含まれる飽和脂肪を加工種子油に置き換えることで心臓血管系疾患のリスクを低減できると一般市民に助言してきたが、ヒトを対象とした臨床試験では、工業的に加工された種子油は動脈硬化の発生率や心臓血管系疾患による死亡率を低下させないことが実証されている [127]。

動脈硬化の変化の主な原因は、オキサラム（OXLAM）である [128]。 オキサラムの一種である4-ヒドロキシノネナール（HNE）は、DNA損傷の原因となることが知られている変異原および酸化ストレスのバイオマーカーである [129]。4-HNEのレベルは比較的簡単に測定でき、4-HNEレベルの上昇と心不全との関連性が研究により示されている[130,131]。 注目すべきは、シードオイルが加熱されると、LAが4-HNEに分解される速度が速くなることである。このため、ほとんどの心臓専門医が揚げ物の摂取を避けるよう推奨している。

7.3. 癌とLA

LAの過剰摂取とそれに続くオキサラムの生成によって引き起こされるのは、心血管疾患だけではない。酸化代謝物は、米国で死因の第2位を占める癌にも重要な役割を果たしている[132]。動物モデルでは、シードオイルの摂取後に癌の発生率が増加することが示されている[133]。動物は一般的に、食事中のLA摂取量がエネルギー摂取量の4%から10%に達すると癌を発症する。

さらに、オメガ6脂肪酸の形で摂取されるLAと皮膚癌のリスク増加との関連性を示す研究結果も発表されている[134]。また、種子油を食事から排除することで紫外線（UV）による日焼けのリスクを劇的に減らすことができるという証拠もある[135]。皮膚の紫外線ダメージに対する感受性は、食事中のLAの量に直接影響を受ける[136,137]。

また、PUFAは発がん性の「感作剤」として機能し、それ自体は無害であるが環境中に広く存在する合成化学物質の存在下で、がんの発生を誘発する可能性もある。ある研究では、食事から摂取したPUFAが、ほとんど無害な複素環アミンのごく低用量でさえ、強い発がん性物質に変えることが示されている[138]。

8. LAの食事源と緩和策

以下の表2は、最もよく消費される食用油と、そのおおよそのLA含有量の包括的なリストである[139,140,141]。一般的に、LA含有量が最も少ない脂肪が、食事中のLA負荷を低減させるために選択すべき脂肪となる。オリーブオイルは地中海式ダイエットで広く使用されている人気の食用油であり、オリーブオイルの使用量が多いことを考慮すると、一般的に種子油の使用量はかなり少ない。

表2 最も一般的に使用されている食用油とリノール酸含有率

調理油	リノール酸(LA)含有率 平均値 (範囲)
サフラワー油	70%
グレープシード油	70%
ヒマワリ油	68%
コーン油	54%
綿実油	52%
大豆油	51%
米ぬか油	33%
ピーナッツ油	32%
キャノーラ油	19%
オリーブ油	10% (3-27%)
アボカド油	10%
ラード	10%
パーム油	10%
獣脂（工場畜産）	3%
ギー/バター（工場畜産）	2%
ココナッツ油	2%
獣脂（グラスフェッド）	1%
バター（グラスフェッド）	1%

赤—リノール酸高含有、黄色—リノール酸中程度含有、緑—リノール酸低含有。

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しかし、オリーブオイルはリノール酸の含有率にほぼ10倍のばらつきがあり、市販されているオリーブオイルの大半は、アボカドオイルは種子油で偽和されている。最近の研究では、89種類のオリーブ品種を評価し、リノール酸の含有率が3%から27%の範囲にあることが分かった[142]。また、アメリカの食料品店やレストランで販売されているオリーブオイルの60～90%は、ひまわり油やピーナッツ油などの安価で酸化したオメガ6系植物油、あるいは非食用グレードのオリーブオイルで偽和されていることが、テストで明らかになっている。後者は健康に有害な影響を及ぼす可能性がある[143]。

この問題は懸念すべきものだが、植物油や種子油などすべての食用油を避けるのではなく、バターや牛脂など、何世紀にもわたって使用されてきたものを選ぶのがより健康的な選択である。これらの脂肪源は、LA含有量が最も少ないだけでなく、脂溶性ビタミンであるビタミンA、D、K2も供給する。

こうした脂肪源が容易に入手できるにもかかわらず、ほとんどのアメリカ人は食事から十分な前駆体ビタミンAを摂取できていない。これは、心臓血管疾患 [144] や癌 [145] を含む多くの慢性疾患の一因となる可能性がある。種子油の摂取量が多いことも、健康、生存率、視力に悪影響を及ぼす [146]。ココナッツオイルもLAが非常に少ないが、獣脂やバターに含まれる必須の脂溶性ビタミンは含まれていない。

ナッツや種子は「心臓に良い」と宣伝されることが多い [147]。しかし、表3は、ほとんどのナッツや種子にリノール酸が非常に多く含まれていることを示している。例えば、ペカンには50%のリノール酸が含まれている [148]。この含有量は、多くの種子油に含まれるリノール酸の量とほぼ同じである。唯一の例外はマカダミアナッツである。

表3. 一般的に消費される種子とナッツ、およびリノール酸の含有率。

種実類	リノール酸(LA)含有率 平均値 (範囲)
ポピーシード	62%
麻の実	57%
小麦胚芽	55%
クルミ	53%
ピーカンナッツ	50%
カボチャの種	45%
ブラジルナッツ	43%
ゴマ	41%
ピーナッツ	32%
松の実	33%
チアシード	16%
アーモンド	16%
亜麻仁	14%
ピスタチオ	13%
ヘーゼルナッツ	12%
カシューナッツ	8%
マカダミアナッツ	2%

赤—リノール酸を多く含む；黄色—リノール酸を中程度含む；緑—リノール酸をあまり含まない。

さらに、ナッツや種子は未加工の状態で食べられることが多く、4-HNEなどの高度な脂質酸化最終生成物（ALEs）をあまり含まないが、高PUFAの種子油とは異なり、食事中のLA含有量を増加させる。つまり、ナッツや種子はオメガ6脂肪酸を摂取するのに最適な食品であるが、1日に5g未満のLAしか摂取しないのでない限り、摂取量を制限することが望ましい。

ナッツ類や種子類は、LAの1日の総摂取量が1日の総カロリーの2%以下であれば問題ないと思われる。 重要なのは、マカダミアナッツの脂肪の2%のみがLAの形であるということだ。つまり、マカダミアナッツを摂取してもLA値は上昇しないということである。 しかし、それでも通常は、マカダミアナッツの摂取量を1日数オンス以下に抑えることが推奨される。

8.1. 動物性タンパク質の供給源と異なる LA 含有量

動物は通常、トウモロコシ、大豆、その他の種子や穀物を与えられているが、これは本来の伝統的、あるいは先祖伝来の食生活とは根本的に異なる。与えられる種子や穀物に LA が集中しているため、反芻動物でない動物にとっては問題となる。反芻動物とは、胃が複数に分かれている動物のことである。これには、牛、水牛、羊、子羊、ヤギ、シカ、ヘラジカ、その他多くの狩猟動物が含まれる。

反芻動物の肉や乳には、何を食べても低レベルのLAが含まれる。これは、反芻動物の胃には「バイオ水素化室」と呼ばれる部位があり、穀物や種子から摂取した高 LA 脂肪を、飽和および一価不飽和脂肪に変換する細菌が存在しているためである。これは、鶏や豚など、胃が1つしかない動物とは対照的である。これらの動物は、トウモロコシや大豆など、高 LA 脂肪を含む飼料を与えられると、ヒトで観察されたプロセスと同様に、組織内の高 LA 脂肪が増加する。

バイオ水素化チャンバーが、高 LA 脂肪を飽和脂肪および一価不飽和脂肪に効率的に変換する能力はよく知られている。なぜなら、100%牧草で飼育された反芻動物とトウモロコシと大豆で飼育された反芻動物との LA の差は、わずか約 0.5% であるからだ。これが、LA 摂取の観点から見ると、集約的畜産（CAFO）牛肉と牧草飼育牛肉との間にそれほど違いがない理由である。しかし、グラスフェッドの牛肉の方が好まれるのは、グリホサートやその他の毒素、ホルモンがより少ないからである。

反芻動物の動物性タンパク質を摂取することが最適であり、理想的にはタンパク源は有機であるべきである。さらに、グリホサート、ホルモン、その他の農薬に汚染された食品を動物に与えてはならない。また、ほとんどの慣行飼育の鶏や豚には、通常、グリホサートが散布された遺伝子組み換え作物（GMO）である大豆やトウモロコシが与えられているため、鶏肉や豚肉の摂取量を減らすことも重要である。

たとえ鶏や豚に有機大豆や有機トウモロコシを与えていたとしても、通常、相当量のLAが含まれているため、ほとんどの鶏肉や豚肉には25%以上のLAが含まれている。 肉とは対照的に、鶏卵は許容範囲内である。LAの濃度が高い市販飼料を与えられていなければ、1個の卵に含まれるLAは1g未満である。 鶏は、飼料摂取量を管理し、LAの含有量を減らすために、農場での飼育や放し飼いにすることもできる。

8.2. カルノシンはLAによる酸化ダメージを軽減する

カルノシンは体内で生成されるジペプチドであり、β-アラニンとヒスチジンという2種類のアミノ酸のみで構成されている[151]。 強力な抗酸化物質であるカルノシンは、ALEと結合することで過剰なLAによるダメージを抑制する。図5に示されているように、カルノシンは活性酸素（ROS）とALEの犠牲となる受容体として機能し、これらの有害分子がミトコンドリア、DNA、タンパク質ではなくカルノシンを破壊するようにしている。

図5.

カルノシンは、酸化ストレス下で脂肪酸細胞膜が酸化される際に生成される4-HNEなどの活性酸素とALEを除去する。

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カルノシンの最も高い濃度は筋肉と脳に存在する[153]。 カルノシンは肉類にも含まれるが、植物性食品には含まれていない。 そのため、菜食主義者やビーガン（完全菜食主義者）の筋肉内カルノシン濃度は一般的に低い。 また、肉類からのカルノシン摂取量の低さやその他の栄養不足を適切に補わない厳格なビーガンは、筋肉の増強が難しい場合がある。

しかし、カルノシン自体は、特定の酵素によってベータアラニンやヒスチジンなどの構成アミノ酸に急速に分解されるため、栄養補助食品としてはそれほど有用ではないかもしれない。その後、これらのアミノ酸は再びカルノシンに再合成され、筋肉組織に蓄えられる。

さらに、カルノシンをサプリメントとして摂取すると費用がかさむうえ、ベータアラニンを摂取するよりも効率が悪い。はるかに効率的な代替策は、食事にベータアラニンを補うことである。ベータアラニンは、カルノシンの生成における律速アミノ酸であると考えられている。動物性タンパク質を摂取することも、筋肉内のカルノシン濃度を効率的に上昇させることが知られている[154]。そのため、ベータアラニンの補給は、ベジタリアンやビーガンにとって特に重要であると考えられる。

9. 限界

この総説には、言及する価値のあるいくつかの重要な限界がある。この総説の意図は、標準的な米国の食事におけるリノール酸の摂取と、長期的な慢性疾患の増加に寄与する可能性がある関連メカニズムについて、一時的な概説を提供することであるが、個々の疾患に関するより正式な系統的レビューは、本論文で説明されている関連性について、さらに正確性と再現性を高めるであろう。さらに、リノール酸を必須脂肪酸として分類し、健康への有害な影響を緩和する研究の多くは動物モデルで実施されている。そのため、ヒトを対象としたより詳細な研究が必要である。

10. 結論

標準的なアメリカ人の食事におけるリノール酸の摂取量の劇的な増加は、さまざまな慢性疾患の同時増加に寄与していると思われる。適量のLAは人間の健康をサポートするが、LAの過剰摂取による有害なメカニズムには、酸化リノール酸代謝物（OXLAM）の形成やカルジオリピンの組成の不均衡などが含まれる。こうした最適な生理機能の乱れは、ミトコンドリア機能の低下、代謝機能の低下、過剰な炎症を引き起こし、これらはすべて肥満、心血管疾患、癌、そして医療制度を悩ませる多くの他の慢性疾患の原因となる。

精製糖や高度加工食品などの他の食事要因も、より一般的に慢性疾患の増加に寄与しているが、とりわけ、LAの半減期が長く、過剰摂取によりカルジオリピンに統合されることが有害である。ヒトを対象とした低LA食に関する将来のプロスペクティブ研究は正当化されると思われ、LAの過剰摂取による弊害を低減させるには比較的長い期間を考慮すべきである。さらに、標準的なアメリカ食は中国やインドを含む世界中に広まっているが、本レビューで検討された、過剰な LA 摂取が慢性疾患の一因となっている可能性があるという仮説は、米国以外の集団でもより詳細に評価されるべきである。

利益相反に関する声明

著者は利益相反がないことを宣言する。

資金源に関する声明

本研究は外部資金を受けていない。