私たちが食べるものと私たちの気分をリンクさせる:ダイエット、食事抗酸化物質、うつ病のレビュー

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Linking What We Eat to Our Mood: A Review of Diet, Dietary Antioxidants, and Depression

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6769512/

オンラインで公開2019年9月5日

要旨

うつ病の予防とその臨床治療において、食事と栄養が重要な役割を果たしていることが研究で明らかになっている。今回のレビューでは、食事パターン、特定の食品、抗酸化物質などの栄養素、うつ病との関連性を明確に理解することを目的としている。その結果、地中海式食生活や魚、新鮮な野菜、果物などの特定の食品など、バランスのとれた食事パターンは、うつ病や抑うつ症状のリスクが低いとされている一方で、高脂肪の欧米式食生活や糖分の多い飲料は、うつ病や抑うつ症状のリスクが高いとされている。緑茶ポリフェノールやイソフラボノイドの摂取などの食事抗酸化物質は、うつ病や抑うつ症状と否定的に関連している。食事パターンや特定の食品、抗酸化物質がうつ病の予防や臨床治療に重要な役割を果たすことが結論づけられた。

キーワード:うつ病、食物、食事パターン、栄養、酸化ストレス、炎症、サイトカイン

1. はじめに

世界保健機関(WHO)が2017年に発表した世界保健報告書では 2005年から 2015年の間に世界のうつ病の罹患率が18%を超えていることが明らかになった[1]。うつ病は現在、世界で4番目の主要疾患となっており[2] 2020年までに虚血性心疾患に次ぐ世界第2位の疾病負担要因となると予測されている[3]。うつ病患者は、生産性の低下、心理社会的状態の悪化、生活の質と幸福度の低下に悩まされている[4]。

Global Burden of Disease(GBD)2017年調査では、精神・行動障害が障害を伴う全生存年数(YLDs)の22.6%を占めていることが示された[1]。主なカテゴリーはうつ病性障害で、大うつ病性障害(MDD)は6,300万人のYLDsを引き起こし、ジスフィミアは1,100万人のYLDsを引き起こしており、ともにYLDs全体の9.6%を占めている[1]。競争の激しい現代社会において、うつ病は無視できない社会問題となっている。若年層を対象とした研究では、思春期や10代のうつ病の有病率が増加することで、近い将来、この状況がさらに悪化する可能性があることが示唆されている。最近の研究によると、思春期うつ病の累積罹患率は5%から 20%に増加している[5,6]。関連する研究では、この段階で形成された食生活が10代の若者の感情にも影響を与え、さらに数年後には精神的な健康にも影響を与えることが示されている[7]。

米国精神医学会(APA)が発表した「MDD患者のための実践ガイドライン」では、薬物療法、心理療法、または併用療法が推奨されている。しかし、薬物療法や心理療法には限界がある。また、経済的な負担以外にも、抗うつ薬の副作用は深刻な問題を引き起こす。抗うつ薬の一般的な副作用には、吐き気、食欲増進および体重増加、勃起不全およびオーガズムの減少などの性的問題、疲労および眠気、不眠などがある。さらに、新たなデータでは、抗うつ薬が自殺を促進する可能性があることも示されている[8]。このように、人々は現在、MDDの予防と治療のために代替的な方法を使用することを考えている。最も魅力的なアイデアの1つは、代替手段としての適切な食事の摂取である。さらに、適切に設計された食事は、自分の悪い日への執着を止めることができるので、病気になるリスクを下げたり、病気の進行を遅らせたりすることができるかもしれない。

バランスのとれた栄養は、私たちの思考モデルや行動に重要な役割を果たしている。バランスのとれた食事に加えて、分離された栄養素も、MDDと戦うための栄養戦略を採用する際のもう一つの要素である。神経伝達物質は、脳のさまざまな領域で活性化された物質が神経インパルスの生成に積極的に関与し、それによって私たちの精神的能力と感情を調節する主要な主題である。異なる食品とこれらの神経伝達物質との相互作用により、異なる感情が引き起こされる[9]。研究では、私たちが食べる食品が脳の化学組成に影響を与え、気分を変化させる可能性があることが示されている。例えば、高麗人参エキスG115とプロバイオティクスの一部であるビフィドバクテリウム・アドレスセンティスNK98とラクトバチルス・ロイテリNK33は、脳由来神経栄養因子(BDNF)の含有量を増加させることで、うつ病の行動を減衰させることが示されている[10,11]。ビタミンDとその代謝物であるカルシトリオールは、ドーパミンとセロトニンの枯渇から脳を保護し、脳の健康に寄与する可能性がある[12,13]。MDDは酸化ストレスも伴うため、抗酸化物質はMDDから私たちを守るのに貢献する可能性がある[14]。うつ病症状における食事要因の役割の可能性に関する研究は、公衆衛生上の共通の問題である[4]。

MooDFOOD

さらに、欧州8カ国の13の組織が参加するMulti-country cOllaborative project on the role of Diet, Food-related behavior, and Obesity in the prevention of Depression (MooDFOOD)と名付けられたプロジェクトでは、栄養戦略を通じたうつ病の予防を探求するために、独自の統合的アプローチを採用している。このアプローチは、栄養学、消費者行動、精神医学、予防的健康心理学の専門知識を組み合わせたものである。このプロジェクトでは、約900万ユーロの資金が提供され、5年間にわたり、食物摂取量、栄養状態/摂取量、食物関連行動、肥満とうつ病の因果関係を調査した。関連する結果は、多国籍ランダム化比較試験の開発に利用されている。MooDFOODは、すべての欧州連合(EU)市民の食生活を持続可能な方法で改善し、うつ病を予防するための実現可能で効果的な栄養戦略を実施する初の多国籍プロジェクトとなる[15]。近年、世界ではうつ病と食事や栄養との関係の重要性が認識されてきていることがわかる。

簡単に言えば、MDD は健康と経済的負担が大きいため、世界的な公衆衛生の優先事項として扱われなければならない。摂食や気分に関する研究は数多くあるが、今回のナラティブレビューでは、食事パターン、食事抗酸化物質を含む特定の食品や栄養素、うつ病との関係を垣間見て、うつ病のアジュバント治療のための予防的・治療的アプローチの可能性を提示したいと思う。

2. うつ病の定義といくつかの仮説的なメカニズム

MDDは、日常的な要求やストレスの多い状況に対する気持ちの持ち方に影響を与え、ネガティブな思考や行動を引き起こす、一般的で重篤な医学的疾患である[16]。最近ではMDDは治療可能と思われているが、医学的治療がすべての患者に適用されるわけではなく、副作用も厄介である。そのため、どのようにしてMDDを効果的に予防するかが重要な課題となっている。

うつ病とは、異常なまでにネガティブな気分のことで、誰にでもいつでも起こりうるもので、ほとんどの場合、自然に回復することができる。うつ病は、比較的理想的な環境で生活しているように見える人でも、誰にでも影響を与える可能性があり、女性は男性よりもうつ病を経験する可能性が高い[17]。

しかし、複雑な神経伝達物質ネットワークが病的な異常を達成した場合、患者は医学的な提案を求めることが奨励されるが、最初の徴候は通常10代後半から 20代半ばに現れる。思春期はうつ病予防の重要な時期であるだけでなく、現在および将来の病状にも関連しており、青年期の自殺のリスクを高める [9]。うつ病の病因学的仮説では、いくつかの因子が役割を果たしており、複数の起源を持つ疾患であることが示されている。

1つ目は生化学に関するもので、脳内の特定の化学物質の違いがうつ病の症状に寄与している可能性があるというものである[18]。

758人の一卵性双生児と306人の二卵性女性の集団において、二変量構造方程式モデルは、うつ病の20%が共有遺伝子によって引き起こされると推定した[19]。

第三の要因は性格であり、ストレスに圧倒されやすい自尊心の低い人、または一般的に悲観的な人は、うつ病を経験する可能性が高いようである。

環境因子または医学的状態(例えば、暴力、ネグレクト、虐待または貧困に継続的にさらされていること、または甲状腺機能障害または脳機能障害)もまた、一部の人をうつ病になりやすくする [20,21,22,23,24]。

 

日常生活からの社会的・心理的ストレス、内分泌異常、薬物消費の結果などはすべてうつ病の発症に関与しており、その根底にある神経生物学的・細胞学的・分子学的メカニズムを明らかにすることは常に大きな課題であった。日常生活でのストレスは、いくつかの相互に関連した経路を通じて脳に影響を与え、うつ病を引き起こす可能性がある。ストレスは、交感神経系と副交感神経系の経路を調節し、ストレスによって誘発される炎症性反応を介して、うつ病を促進する役割も果たしている[25,26]。炎症反応は、うつ病を含む多くの精神疾患の病態生理において重要な役割を果たしている。動物実験では、TLR(toll-like receptors)は炎症反応を媒介する代表的な自然免疫受容体である。TLR2 および TLR4 欠損マウスでは、社会的敗北ストレス誘発行動を示さなかったことから、自然免疫系が MDD の発症に重要な役割を果たしていることが示され、うつ病の緩和における抗炎症治療の重要性が指摘されている [27]。実際、これまでに、インターロイキン(IL)-6やC反応性タンパク質などの典型的な炎症性サイトカインやケモカインのレベルの上昇が、うつ病患者の血清や血漿中で頻繁に観察されている[28,29,30]。正確には、うつ病時には、TLR2やTLR4のスイッチが入ることで脳の免疫細胞ミクログリア細胞が活性化され、その後の炎症反応を誘発し、うつ病症状を引き起こす[27]。ヒトの脳を用いた死後の研究では、活性化されたミクログリアの数が最も多かったのは、うつ病になった人であった[31,32]。さらに、うつ病患者の血液脳関門(BBB)は弱く、血液から脳組織、および前頭前野(PFC)海馬(HIPP)足底核(NAc)などの脳構造物への単球/マクロファージや好中球の浸潤に有利な高い透過性をもたらしている[33,34,35,36]。これらすべての脳領域は高度に相互に関連しており、うつ病治療の複雑さを浮き彫りにしている。

慢性的なストレス因子は脳をリモデリングし、指定された脳領域の神経新生を低下させ、その結果、PFC、HIPP、およびNAc核を含む複数の機能領域において慢性的で継続的な病理学的変化を引き起こす可能性がある。前述のように、重要な調節タンパク質であるBDNFは、うつ病に寄与するだけでなく、慢性うつ病時にも減少することが報告されており、悪循環に陥り、時間の経過とともにうつ病が悪化することが報告されている[37]。実際、いくつかの無作為化比較試験やメタアナリシスにおいて、MDD患者では血清BDNFの低下が認められており、抗うつ薬の有効性の指標となることが示唆されている[38,39,40,41]。また、BDNFの減少は、脳領域の慢性炎症やその他の損傷を誘発することが示唆されている[42,43,44,45]。ストレス因子とサイトカインはともに視床下部(および視床外)のコルチコトロピン放出ホルモン(CRH)の放出を増加させ、ボンベシン様ペプチドを活性化させる。その後、γ-アミノ酪酸(GABA)受容体を媒介として、CRHは5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)の分泌にも影響を与える。異常な5-HT産生は、うつ病の病理学的プロセスにも関与しているか、または間接的に神経可塑性プロセスを損なう。これらの過程では、炎症も誘発され、その後、多数の経路を介してサイトカイン-うつ病サイクルに影響を与えることがあることは注目に値する。その一つはNF-κB経路であり、そこからMAPK、JAK/STAT、JNK、またはERKが活性化されるかもしれない;そして腫瘍壊死因子(TNF)α、IL-1β、およびIL-6産生などのうつ病関連サイトカインが増加するかもしれない[46,47,48]。セロトニンシグナル伝達、CRH、アルギニンバソプレシン、ボンベシン、レプチン、およびGABAは、このプロセスを調節する主要な伝達物質である。これらは再び神経機能の障害を助長し、MDDを悪化させる [49,50,51]。

医学の父、ヒポクラテスはかつて言った。「あなたの食べ物をあなたの薬とし、あなたの薬をあなたの食べ物としよう」。食事によるうつ病の改善効果は、以下の3つの仮説として結論づけることができる。

  1. 抗炎症作用のある食事は、炎症性サイトカインの分泌を抑え、脳内の炎症を抑え、うつ病の緩和に寄与する、
  2. 抗酸化作用のある食事は、特定の脳領域の酸化ストレスを減少させ、うつ病の症状を緩和する、
  3. BDNFの能力を高める食事は、BDNFのアップレギュレーションにより、患者の状態を直接改善する可能性がある、

というものである。要するに、うつ病の原因は、社会的・心理的ストレス、免疫や神経伝達物質の異常など、複数の原因があると考えられている。これらのプロセスをさらに解明するためには、大規模なサンプルサイズでの研究と相互作用アプローチによる研究が必要である。近年、うつ病の生理的・病理学的基盤における中枢モノアミン神経伝達物質系の機能不全が最も代表的であると考えられている。人間の身体機能の主要なエネルギー源としての食事栄養は、脳の健康にも直接的または間接的に影響を与えている。様々な食品の摂取は、関連する神経伝達物質の合成や代謝に直接関与しており、人間の心理や感情に重要な影響を与えている。したがって、食生活や食事の栄養とうつ病との関係については、議論の余地がある。

3. 食事とうつ病

食事パターンまたは特定の食品を含む食事、および栄養学的アプローチは、うつ病と密接に関連している。食事パターンとは、様々な形態で組み合わせて消費される様々な食品の組み合わせを指す[52]。さらに、飲料(例えば、コーヒー、紅茶、炭酸飲料)新鮮な果物や野菜、魚、乳製品、チョコレートを含むいくつかの特定の食品カテゴリーが、うつ病の原因やうつ病を支える病理学的プロセスと関連していることがわかっている[53,54,55,56]。食事パターンや特定の食品がうつ病とどのように相互作用するかについては、以下の部分で述べる。

3.1. 食事パターンとうつ病

食事パターンは通常、食事中の異なる食物および飲料の数、種類、割合、または組み合わせ、およびそれらが習慣的に消費される頻度として交互に定義される [57]。一般的に、研究者は食事パターンを決定するために2つの方法を持っている。1つ目は、既存の食事ガイドまたはその他の科学的な食事アドバイスに基づくプリオリアプローチであり、個人の実際の食事を食事ガイドまたは食事アドバイスと比較してコンプライアンスを測定する。2つ目は、食事のパターンの種類を決定するために因子分析やクラスター分析などの統計的手法を使用して、食事調査データに基づいている事後アプローチである。栄養疫学研究で最も一般的に使用されている食事パターンは、地中海式食事パターン(MD) 西洋式食事パターン(WD) 東洋式食事パターンの3つである。最初の2つの食事パターンとうつ病との関係は非常に注目されている[58]。

地中海食(MD)のようなバランスのとれた食事パターンは、2件の観察的プロスペクティブ研究と1件のランダム化比較試験において、うつ病または抑うつ症状のリスク低下と特異的に関連している [59,60,61,62]。

魚油をサプリメントとして使用した最後の試験では、肯定的な結果が得られた。この研究では、対照被験者は「より健康的な」食品を選択する傾向があり、うつ病の有意な減少が観察された(t = -2.24,p = 0.03)。

同時に、MD+魚油補給により、メンタルヘルススコアが改善された(t=2.10,p=0.04)。この補食の効果は6ヶ月間持続した。

Sánchez-Villegasらは後に、MDにナッツ類を補充すると、Cox回帰モデルを用いて糖尿病(DM)2型患者の抑うつリスクに有益な効果があることを明らかにした[63]。SMILEs(Supporting the Modification of lifestyle In Lowered Emotional States)と略されるプロジェクトでは、成人うつ病患者への個別化された介入アプローチに焦点を当て、修正されたMDが成人うつ病の抑うつ症状を軽減することが臨床で示された[64]。しかし、SMILEs試験は最初の無作為化対照試験としては不十分であると指摘されている:他の研究者は、かなりの数のデザインの欠陥と募集時の操作の不備がすべて信頼性の低い結論につながると指摘している[65]。

オーストラリア人女性のコホート研究では、調理野菜、果物、MDパターン、肉と加工肉、乳製品、高脂肪高グルコース食の6つの食生活パターンが研究された。その結果、MDパターンのみが3年間、うつ病の発症率を低下させることがわかった[59]。MDパターンと心血管疾患の治療との関係を調査した別の研究では、うつ病の予防にも同様の効果があった[60]。反対に、WDはうつ病の増悪因子と考えられている。The Seguimiento Universidad de Navarra/University of Navarra follow-up(SUN)コホートプロジェクトでは、総参加者数8964人のうち493人のうつ病症例が報告されている。典型的なWDではファーストフードの消費とうつ病のリスクが高いことが報告された。第5分位対第1分位:ハザード比(HR)=1.36;95%CI 1.02,1.81;pトレンド=0.003)[66]。実際、典型的なWDにおける飽和脂肪および精製炭水化物は、炎症および酸化ストレスを誘発し、腸内マイクロバイオームと腸脳の相互作用を乱し、海馬の変性を引き起こし、栄養不足につながる可能性があり、これらはすべてうつ病の危険因子である[67,68,69]。

実際、食事性炎症性指数(DII)とうつ病に関する新たに実施されたメタアナリシスは、うつ病と闘うために何を食べればよいのか、そしてなぜこのような状況下でWDよりもMDの方がよい選択であるのかについて新たな光を与えている[70]。この研究では、合計49,584人の被験者を登録した4つの前向きコホート研究と2つの横断的研究が分析された。最高DIIの人は、最低DIIの人よりも高いうつ病リスクを示した(リスク比(RR)=1.23;95%CI 1.12,1.35)。興味深いことに、性別別分析では、この関連は女性では統計的に有意に観察されたが(RR = 1.25;95%CI 1.09,1.42)男性では観察されなかった(RR = 1.15;95%CI 0.83,1.59)。この結果は、DIIスコアが高いほど、特に女性におけるうつ病リスクの増加と独立して関連していることを示唆している[70]。

明らかに、これら2つの食事パターンとは別に、他の食事パターンも気分を連続的に調節することが報告されている。野菜、果物、およびキノコ、海藻類、大豆製品、緑茶などの日本の代表的な食品を豊富に含む食事の順守は、抑うつ症状を持つ確率の低下と関連している[71]。9年間の食生活パターンと抑うつ症状との関係を調べるために還元順位回帰を用いた研究では、野菜、オリーブオイル、穀物、果物、魚を豊富に含み、ワインと赤身および加工肉を控えめに摂取する典型的なトスカーナの食生活が抑うつ症状から保護される可能性があることが明らかにされた [72]。

抑うつ症状は思春期の食事パターンと密接に関連していた[73]。Molendijkらは、合計1,959,217人の参加者からなる24の独立したコホートからデータを収集し、種類を問わず(すなわち、健康的/慎重な食生活、または(地中海性食生活)質の高い食生活の順守が、時間の経過とともに抑うつ症状のリスク低下と関連していることを確認した(オッズ比は0.64~0.78の範囲)。比較的低い食餌性炎症性指数もまた、用量反応型ではなかったが、抑うつ症状の発生率がやや低いことと関連していた(オッズ比=0.81)。同様の関連は、魚と野菜の消費(それぞれオッズ比0.86と0.82)には見られたが、他の高品質の食物群(例:果物)には見られなかった[74]。ハーブや豆類の摂取によるインドの伝統的な隔離食の順守、および果物、野菜、魚類の摂取によるイートアウト食とスープ・野菜・果物食の順守は、それぞれ産後うつおよび産後不安を減少させることが示されている[75]。

果物、野菜、オリーブオイル、ナッツ、魚、全粒粉の摂取量が多く、肉、肉製品、市販のベーカリー、トランス脂肪、および糖分の多いデザート/飲料の摂取量が少ない食事パターンが、うつ病のリスクを減少させる可能性があることを支持する健康疫学的証拠が増えてきている。これらの食事パターンのうち、いくつかの微量栄養素や多量栄養素の摂取量の違いが、うつ病のリスク低下との関連性に違いをもたらすかどうかについては、調査が必要である[76]。上で述べたように、悪い食事パターンは腸内フローラを台無しにし、神経内分泌機能を損なう可能性がある。糞便微生物叢移植は、クロストリジウム・ディフィシル感染症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、インスリン抵抗性、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病などのさまざまな疾患に適用されている[77]。また、糞便微生物移植の応用は、うつ病の治療法としての有望性を示す可能性がある。

3.2. 特定の食品とうつ病

食物は健康や幸福に影響を与えると信じられていた。Forthwith、人々は特定の食品が気分や脳機能にどのように影響を与えるかに大きな関心を示し始め、医学的な料理の教科書は、それらの間の関係を説明している。例えば、卵、孔雀、牛肉、ザクロ、リンゴはエロティックな刺激剤であると考えられ、カリン、デーツ、エルダーベリーは気分を高めるものとして、レタスやチコリは精神安定剤として使用されていた[52]。以下では、魚、新鮮な果物や野菜、砂糖入り飲料とうつ病との関連について考察することを目的とする。

3.2.1. 魚の消費とうつ病

魚の摂取頻度の低さがうつ病症状につながる可能性があることは、数十年前から多くの研究で報告されている[78,79]。過去3年間で、いくつかの研究でこの相関関係が検証された。Grossoらは、255,076人の個人と20,000人以上のうつ病症例を含む31の研究を調査した。魚の消費とうつ病との関係を調査した21のデータセットを分析したところ、リスクが有意に減少した(RR = 0.78,95%CI: 0.69,0.89)[54]。

Liのメタアナリシス[55]もまた、魚の大量消費がうつ病のリスクを減少させる可能性があることを示した。妊娠中の抑うつ症状についても、魚の摂取量と抑うつ症状との間に同様の負の相関が認められた[56]。

興味深いことに、魚の消費とうつ病の関連には性別が重要な役割を果たしているようである。フィンランドの成人では、魚を週に1回以上摂取している女性は、摂取していない女性に比べて抑うつ症状が少なかった(27.0%対34.2%;χ2 = 9.05,df = 1,p < 0.01)[80]。

北フィンランドの別の研究では、まれに魚を食べる人(月に1回未満)では、通常の魚を食べる人と比較して、うつ病を発症するリスクが最大2.6倍(95%信頼区間1.4-5.1)に増加した [81];

オーストラリアの若年成人(26-36歳)では、ベースラインで魚を週2回以上食べる女性は、週2回未満の魚を食べる女性と比較して、追跡調査期間中のうつ病のリスクが25%低かった(調整後相対リスク=0.75,95%信頼区間:0.57,0.99)[82]。しかし、上記の研究では、男性の魚消費とうつ病が関連しているとの報告はなかった[80,81,82]。

3.2.2. 新鮮な果物および/または野菜の消費とうつ病

新鮮な果物や野菜には、抗酸化物質を含む栄養素が豊富に含まれている。果物や野菜は、他の炭水化物を多く含む食品と同様に、脳のセロトニン作動性状態を修飾し、気分にプラスの影響を与える可能性があると報告されている[83]。

2002/2003年から 2010/2011年の18歳以上の参加者8353人を含むカナダ人を対象とした大規模な全国調査では、参加者は毎日の果物や野菜の消費量、身体活動、喫煙行動、うつ病、心理的苦痛の症状について質問紙に記入するように求められた。その結果、1周期あたりの果物と野菜の消費量と次の周期のうつ病(β=-0.03,95%CI -0.05~-0.01)および心理的苦痛(β=-0.03,95%CI -0.05~-0.02)との間に負の相関関係が示された[84]。

また、Liuのチームは、新鮮な果物と抑うつ症状との間には有意な負の相関があるが、すぐに食べられる食品(ファーストフードと抑うつ症状との間には有意な正の相関があることを発見した[85]。WurtmanとWurtmanは、炭水化物がうつ病を緩和する可能性を示唆した[86]。実際 2019年には、観察研究の最新のアンブレラレビューがあり、果物や野菜の消費と全体的な健康アウトカムとの間の相関関係をメタ分析した。この研究では、果物または野菜の摂取がそれぞれ、うつ病のリスク低下と関連していることを示す可能性のある証拠が発見された[87]。別のメタアナリシスでもこの結論を検証した:果物摂取については22万7,852人が参加した10件の研究と、野菜摂取については21万8,699人が参加した8件の研究が含まれている。果物(0.83(0.77,0.91;p=0.006))および野菜(0.88(0.79,0.96;p=0.007))の摂取とうつ病のリスクとの逆相関が観察された [88]。複雑な人口統計学に基づいて様々な分類基準を採用した研究もあるが、既存のデータに基づいて、果物や野菜をできるだけ頻繁に摂取することが推奨されている[83,84,85,86,87,88]。

3.2.3. 砂糖飲料の消費とうつ病

砂糖の摂取はエンドルフィンレベルや酸化ストレスを変化させるため、うつ病と関連していることが報告されている[89]。現代の食品産業は砂糖入り飲料で私たちの食の嗜好を搾取しているが、砂糖入り清涼飲料水の消費とうつ病との間に関連性があることがエビデンスで示されている。

中国天津の成人3667人を対象とした横断的調査が実施され、有効な自己記入式食物頻度質問票を用いて食事摂取量が評価された [90]。抑うつ症状は、Zung’s Self-Rating Depression Scale(SDS)を用いて評価した。その結果、清涼飲料水消費量の増加により抑うつ症状が上昇するオッズ比(95%CI)は、潜在的な交絡因子を調整した後、1.00,1.43(1.01,2.01)および2.00(1.15,3.37)であったことが示された [90]。

甘い食品/一般食品からの糖分摂取と再発性気分障害との関連に関するプロスペクティブ解析では、甘い食品/一般食品からの糖分摂取は、5年後の再発性うつ病と正の関連があることが示された(最高値対最下層オッズ比:1.81;95%CI:1.23,2.66) [91]。

若年者では、清涼飲料水を週7回以上飲む中国人学生8226人を対象に行った調査では、清涼飲料水をほとんど飲まない学生に比べて、うつ病スコアが有意に高い(平均差;95%CI)(2項目のGeneralized Anxiety Disorder:0.15;0.07)。0.15;0.07,0.23(平均差;95%CI);2項目の患者健康質問票。0.27; 0.19, 0.35) [92].

10件の観察研究のメタアナリシスでは、砂糖入り飲料の摂取はうつ病リスクの増加と関連している可能性があり、その閾値はコーラ1日2杯分程度であり、これを超えるとうつ病リスクが明らかに増加する可能性があるとまとめられている[93]。しかし、スペインの大学卒業者15,416人を対象に実施された別の研究では、最高四分位の糖質消費量の参加者はうつ病リスクの有意な増加を示したが(HR = 1.35; 95% CI 1.09, 1.67, p = 0.034)加糖飲料の消費量とうつ病リスクとの間に有意な関連は認められなかった[94]。混合した結果に基づいて、砂糖入り飲料とうつ病との関連についてはさらなる研究が奨励されており、結果は炭水化物の含有量に依存する可能性がある。

3.3. 食物中毒とうつ病 メニューを拡張して脳の健康を豊かにする

Yale Food Addiction Scale(YFAS)は、食物中毒と精神的な健康症状との関係を決定するためのツールである。YFASを使用した51の研究を対象としたメタアナリシスでは、食物中毒の診断の平均有病率は16.2%であり、減量のための治療を求める集団における食物中毒症状の平均数は3.01(範囲2.65-3.37)であり、これは摂食障害のある集団でより高くなっていた(平均5.2,範囲3.6-6.7)ことが示された。うつ病と食中毒の間には有意な正の相関があった(平均r = 0.459(0.358-0.550))。[95]. 食物中毒とうつ病に関する別の研究では、うつ病、睡眠の質、「食物中毒」、体格指数との関係を議論するために、Night Eating Diagnostic Questionnaireと呼ばれる質問票が採用された。学生(n=254)と地域住民(n=468)を対象に、夜食診断質問票、NEDQ、Pittsburgh Sleep Quality Index、Zung’s Self-report Depression Scale(SDS)YFASを実施した。NEDQスコアが高いほどSDSリスクおよびYFASスコアが高いことが示され、間接的にうつ病のリスクと食中毒になる可能性が交互に現れる共通のパターンがあることが示された[96]。

 

これらの知見は、うつ病が多くの単一食品と表裏一体の関係にある可能性を示唆している。しかし、栄養疫学では、2つの異なる状況を区別する必要がある。うつ病の状態の変化は時に単一の食物に関連することがあるが、実際の生活では、人は1回の食事で1種類の食物だけを食べることはできず、多くの種類の食物を同時に摂取することが多い。そのため、食品間には相乗効果や阻害効果などの相互作用がある場合がある。また、ある一つの食品や栄養素の効果が、他の食品や栄養素によって排除されることもある。このように、単一の食品とうつ病の関係は、本当の意味ではなく、表面的な現象である可能性がある。単一の食品に焦点を当てることは一方的であり、単一の評価では異なる食品間の相互作用を考慮することができない。

このような状況の中で、食事パターンに基づく方法は、より科学的で正確なアプローチであるべきである。食事パターンは食品を超えて、異なる食品間の様々な潜在的相互作用を捉えながら、モデル全体の影響をカバーしている。したがって、単一の食品と比較して、全体的な食事パターンを研究することは、より意味のあることである。うつ病の病理学的進行において炎症が大きな役割を果たしていることから、抗炎症性または抗高脂血症性を有するいくつかの特定の食品が、うつ病の予防および治療において有望であることに取り組むべきである。例えば、特定の食物繊維(米ぬか)は、高脂肪食によって誘発された脳の炎症および機能不全における抗高脂血症機能について報告されており、短鎖脂肪酸(SCFA)は、様々なモデルにおいて神経炎症を減衰させることが示されている[97,98]。オメガ3系多価不飽和脂肪酸(PUFA)特にエイコサペンタエン酸の補給は、うつ病の発症率を減少させることができる[99,100,101]。しかし、SCFAの一種であるプロピオン酸の静脈内注入では、酸化や炎症が誘導され、病理学的状態を誘発する可能性がある[102]。これらの食品の有効性については、さらなる検討が必要である。

4. 栄養素とうつ病 食事性抗酸化物質を中心に

うつ病は抗酸化防御の欠陥と関連しており、血清スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)と血清マロンジアルデヒド(MDA)のレベルが上昇し、血漿アスコルビン酸とビタミンEのレベルの低下もMDD患者で見られることはよく知られている[103,104]。実際、成人のうつ病患者では抗酸化物質の摂取量が低いことが報告されている[105]。そのため、うつ病症状における栄養の役割の可能性についての研究では、近年、栄養成分、特にn-3 PUFA、葉酸、ビタミンB12,ビタミンD、ポリフェノールなどの抗酸化栄養素に注目が集まっている。

うつ病患者と対照者のPUFAのレベルを比較した14の研究のメタ分析では、EPA、DHA、総n-3 PUFAのレベルが対照者よりもうつ病患者の方が有意に低いことが明らかになった[100]。アラキドン酸や総n-6 PUFAには有意な変化は見られなかった。この結果から、n-3 PUFAがうつ病の病態に重要な役割を果たしていることが確認された[101]。上述したように、うつ病の発症率と一人当たりの魚の消費量との間には有意な負の相関があった[78,79,80,81,82]。これらのデータから、うつ病とn-3 PUFAとの間に負の関係があることの証拠を得ることはできるが、両者の因果関係を断定することはできない。PUFAがうつ病と密接に関連しているため、うつ病に対するn-3 PUFAの効果を探るために多くの臨床試験が実施されている。例えば、通常の抗うつ薬を消費する以外は、患者にn-3 PUFA(EPA 740mg、DHA 400mg)を毎日、またはプラセボを毎日16週間投与した[106]。その結果、n-3 PUFAを摂取していた患者の抑うつ症状は、Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS)の合計スコア(治療ごとの相互作用、p=0.0184)によると、有意に改善していたことが示された[106]。さらに、他の臨床試験では、オメガ3 PUFAはプラセボ[107,108,109]よりも効果的であるか、または大うつ病の患者を治療する上で従来の抗うつ薬フルオキセチン[110]と同じくらい効果的であることが示されている。その抗酸化特性に加えて、n-3 PUFAの抗うつ効果はまた、セロトニン系[111]、プロ炎症性サイトカイン[112,113]、BDNF[114,115]の調整能力に関連している可能性がある。n-3 PUFAsレベルと抑うつ症状の間の関連付けの根底にあるメカニズムは完全に理解されていないが、Suらによるレビューは、4つの要因が関与しているかもしれないことを示唆した;神経伝達物質、炎症、酸化、および神経可塑性[116]。例えば、n-3 PUFAとその対応するもの、n-6 PUFAは、炎症経路を介してうつ病に関連している可能性がある。n-6 PUFAは、エイコサノイドのプロ炎症性シリーズの前駆体であり得るのに対し、n-3由来の代謝物はエイコサノイドの抗炎症性シリーズの前駆体である[115]。

葉酸はビタミンB複合体の1つであり、ビタミンB12やホモシステインと同じ炭素単位に属している;一方、ホモシステイン濃度が高いのは通常、葉酸、ビタミンB6,またはB12の不足が原因である。葉酸とビタミンB12は、モノアミン神経伝達物質や脳内の他の重要なメチル化反応の生産に直接関係する単一炭素代謝のプロセスに関与している。研究では、体内の葉酸のレベルが低いと、うつ病の発症率が高くなることが示された[117]。その後の研究では、葉酸だけでなく、血漿中のビタミンB12の低濃度やホモシステインの高濃度もうつ病のリスク上昇と関連していることが示された[118,119,120]。その理由は、葉酸とビタミンB12の低濃度がホモシステインの高濃度につながるためと考えられる。ホモシステインは硫黄を含むアミノ酸であり、酸化ストレスを増加させ、DNA鎖の切断やアポトーシスを誘発する傾向があることから、前駆性、前血栓性、細胞毒性がある[121]。しかし、葉酸のうつ病への影響を調査した研究では、一貫性のない結果が得られている。女性の健康と加齢に関する研究 [122] では、ホモシステインと葉酸の血清レベルおよび葉酸欠乏の有病率はうつ病の状態とは関連していなかったが、代謝的に有意なビタミンB12の欠乏は重度のうつ病の2倍のリスクと関連していた。葉酸/ビタミンB12とうつ病との間に密接な関係があることから、葉酸サプリメントはうつ病の治療に長く使用されており、葉酸とビタミンB12を豊富に含む食事はうつ病のリスクを有意に減少させる可能性がある[123,124,125]。

研究により、うつ病の発生はニューロンにおけるCa2+の異常な増加と関連していることが明らかにされた[126]。疫学的証拠から、ビタミンDの欠乏はうつ病の8~14%の増加と関連していることが示された[127,128,129]、自殺率の50%の増加と関連していることが示された[130]。同様に、ビタミンDの欠乏は若年層のうつ病と関連していることが明らかになった[131]。うつ病の気分症状は、ビタミンDによる治療後に改善された[132,133]。ビタミンDは、主にCa2+濃度とセロトニン合成を調節することにより、うつ病を改善する可能性がある。ビタミンDは、Ca2+を押し出す細胞膜Ca2+-ATPase(PMCA)およびNa+/Ca2+交換体1(NCX1)Ca2+を緩衝するカルビンジンD-9k、カルビンジンD-28k、およびパルバルベンの発現を増加させる可能性がある [134,135]。また、ビタミンDはセロトニン合成遺伝子のセロトニン水酸化酵素2の発現を誘導し、同時にトリプトファン水酸化酵素1の発現を阻害する可能性があった。したがって、ビタミンDはセロトニン濃度を正常に保つことで、うつ病を予防することができる可能性がある[136]。

植物ポリフェノールとその抗うつ作用が最近注目されている。最も広く普及している抗酸化物質の一つである茶ポリフェノールは、その抗うつ効果についてヒト試験で報告された[137]。この試験では、20歳から68歳までの日本人男女537名が募集された。緑茶の消費量が多いほど、抑うつ症状の有病率が低いことと関連していた。1日1杯以下の緑茶摂取者と比較して、1日4杯以上の緑茶摂取者は、抑うつ症状の有病率オッズが51%有意に低かった(pは傾向=0.01)[137]。メタアナリシスでは、お茶の消費量とうつ病のリスクとの間に境界線上の有意ではない関連が認められたと結論づけている(RR 0.70,95%CI 0.48,1.01)[56]。

中高年女性を対象に実施された別の研究では、ベースライン時にうつ病の既往歴のない女性82,643人が募集された。10年間の追跡調査の後、合計10,752例のうつ病発症例が報告された。フラボノイドの摂取量とうつ病リスクとの間には逆の相関が観察された(p-傾向=0.0004)。フラバン-3-オールを除くすべてのフラボノイドサブクラスの高摂取量は、有意に低いうつ病リスクと関連していた;フラボンおよびプロアントシアニジンは最も強い関連を示した(両者のHR:0.83;95%CI:0.77,0.90)[138]。

2018年にイタリアの研究では、南イタリアの成人1572人において、フェノール酸(OR = 0.64,95% CI: 0.44,0.93)フラバノン(OR = 0.54,95% CI: 0.32,0.91)アントシアニン(OR = 0.61,95% CI: 0.42,0.89)の食事摂取が、用量反応的に抑うつ症状との有意な逆相関を示したことが報告された[139]。

2019年に発表された横断的研究では、合計488人の女性参加者において、より高い食事性フィトケミカル摂取量が抑うつ症状の有病率の低下と関連していることが報告された(OR 0.22;95%CI 0.12, 0.38)[140]。

抗酸化物質は、1回の投与でも抑うつ症状を改善する可能性がある。別の研究では、子どもと若年成人にフラボノイドを豊富に含むブルーベリー飲料を摂取させ、飲料摂取前と摂取後2時間後にポジティブ・ネガティブ影響スケジュールを用いて気分を評価した。その結果、ブルーベリーの急性介入により、ポジティブ効果が増加した[141]。特定の種類の抗酸化物質については、日本人妊婦1745人を対象に、食事性イソフラボンの摂取量が多いほど、妊娠中の抑うつ症状の有病率が低いことと独立して関連していた(95%CI 0.46-0.86,p = 0.002)[142]。メカニズムの研究には動物実験がよく用いられる。アピゲニンフラボノイドは植物に広く分布しており、グルタミン酸N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)経路やGABA経路の拮抗を介して鎮静作用、神経保護作用、抗うつ作用を有することが報告されている[143]。

イカリインは、大脳辺縁系-視床下部-下垂体-副腎軸のセロトニン作動性との相互作用に影響を与え、それによって中枢性コルチコトロピン放出因子系を調節し、抗うつ効果を発揮する可能性がある[144]。

Scutellaria baicalensis (コガネバナ)の総フラボノイドは、血液の粘度を抑制し、抑うつラットの粘性血漿の粘度を上げることができる。フリーラジカルや抗酸化酵素防御システムの機能の変化はうつ病の発症と関連しており、重度のうつ病患者ではより多くの脂質過酸化生成物が存在していた[145]。

最近の実験では、レスベラトロールが海馬のWnt/β-カテニン経路を調節し、ラットの抑うつ行動を減少させることが明らかになった[146]。ラットのうつ病モデルにプロシアニジンを介入させたところ、リン酸化されたcAMP応答エレメント結合タンパク質(p-CREB)とBDNFの発現がHIPPと前頭前野で有意に増加した。このように、プロシアニジンは、cAMP-CREB-BDNFシグナル伝達経路を強化することで、ラットのうつ病や不安行動様行動を改善する可能性があると考えられる。

また、レモン精油、ペクチン、カフェイン、紅参サポニン、D-セリンなどがうつ病の改善に関係していることが研究で明らかになっている。レモン精油は、脳内、特に線条体と海馬において、セロトニン作動系とドーパミン作動系の両方に変調効果を誘導することにより、抗うつ剤様作用を有する[147]。ペクチンはうつ病を改善する可能性があり、これはマウスの海馬におけるIL-6濃度とJAK-STATシグナル伝達経路の影響によるものと考えられる[148]。カフェイン入りコーヒーは、抗炎症経路を介してリポ多糖類(LPS)投与の24時間後に観察されたうつ病様行動を減少させる[149]。紅参由来の最もポピュラーなサポニンの一つであるRg3は、マウスの全身性炎症誘発性抑うつ様行動において有益な効果を発揮した。これらの保護効果は、神経炎症性障害の抑制と脳と末梢の両方でのTRP-KYN代謝の調節によって部分的に達成された[150]。D-セリンは、急速に活性化されたAMPA-MTORシグナル伝達経路を介して抗うつ作用を果たす[151]。しかし、動物がうつ病様の行動を示すことはあっても、動物試験はヒト試験とは平行していないことを認めざるを得ない。潜在的な抗うつ薬の有効性は、ヒト種を用いて検証されるべきである。

まとめると、天然の抗うつ薬が新しい抗うつ薬の開発のトレンドになっている。植物化学物質はその安全性と毒性の低さから、将来的には天然の抗うつ薬の良い供給源になる可能性があり、現在では抗うつ薬の開発に広く利用されている。

5. 結論

現代社会では、人々に多大なプレッシャーがかかる中、精神疾患の発症率が増加している。食事と栄養がうつ病の予防と臨床治療に重要な役割を果たしていることが研究で明らかになっており、食事と栄養の概念が将来のうつ病介入プログラムに取り入れられる可能性があることを示唆している。

食事と栄養は、うつ病の問題を予防するための包括的な戦略の一部として利用することができる。さらに、薬物療法や心理療法に適さないうつ病患者は、食事と栄養の調整を代替治療として利用することができる。

したがって、今後の研究では、食品や食事パターンのうつ病に対する有効性と用量反応を理解し、異なるタイプのうつ病患者に対する異なる食事パターンの効果を探ることにもっと焦点を当てるべきである。一方、精神的な健康を維持する上での食事や栄養素の役割についての国民や臨床医のためのより良い教育を提供するための重要な必要性がある。

今後は、食事だけでなく、運動や好ましい生活習慣因子との組み合わせにも着目して、メンタルヘルスの予防、補完的治療、維持のための食事療法を確立することにさらに注目すべきである[151,152]。

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