コンテンツ
Lifetime Stress Exposure and Health: A Review of Contemporary Assessment Methods and Biological Mechanisms
オンライン版2017 Aug 3. doi: 10.1111/spc3.12335
グラント・S・シールズ1,ジョージ・M・スラヴィッチ2
概要
生活ストレスは、不安障害、うつ病、心血管疾患、自己免疫疾患、アルツハイマー病、ある種のがん、その他の加齢性疾患など、さまざまな精神的・身体的な深刻な健康問題のリスク増大と関連するため、健康研究の中心的な要素となっている。
この総説では、生涯にわたるストレスへの曝露がどのように疾患リスクの上昇に寄与するかを検証し、このテーマに関する現在の測定および科学的課題を探る。
これらの目的を達成するために、まず、知覚されたストレス、自己申告のライフイベント、面接者が評価したライフストレッサー、および生涯にわたるストレス暴露を評価するために開発された既存の尺度をレビューする。次に、心理学的および生物学的なストレス反応性の個人差を明らかにするために用いられてきた実験室ベースの課題について説明する。
これらの方法により、生活ストレスが視床下部-下垂体-副腎軸、視床下部-下垂体-性腺軸、交感神経-副腎-髄質軸、および免疫系の活動にどのように影響するか、また、このようなプロセスがアロスタティック負荷を引き起こし、ヒトの脳やゲノムのレベルでストレス効果が生物学的に埋め込まれることを示す膨大なデータが得られている。
同時に、多くの重要な測定上および科学上の問題が未解決のままであり、これらのトピックについては最後に議論し、ストレスと健康に関する今後の研究における緊急の課題と機会について説明する。
キーワード
人生のストレス、健康、病気、リスク、レジリエンス、メカニズム、測定、STRAIN
はじめに
「ストレス」という概念は、日常生活の中でどこにでもあるものであるが、これはストレス研究者にとって恵みであると同時に災いでもある。一方で、ストレスは長い間、健康に悪影響を及ぼすものとして容易に理解されていた (例えば、Rosengren, Orth-Gomér, Wedel, & Wilhelmsen, 1993)。一方で、「ストレス」という言葉は、人生におけるストレスへの曝露と、そのストレスによる心理的および生物学的な影響など、さまざまなプロセスと関連しており、ストレスに関する文献は不明確で複雑なものとなっている。科学者がストレスへの曝露や反応性をどのように概念化し、評価するかを改善することは、この重要なテーマに関する考え方や研究を改善する可能性があるが、定義や測定に関する重要な問題が見落とされていることが多く、進歩の妨げになっている。
このレビューの目的は、現代の生活ストレス研究における概念および測定上の問題を概観し、ライフ経過上で発生するストレス暴露が健康にどのような影響を及ぼすかについての現在の理解を要約することである。まず、ストレスとそのさまざまな形態を定義する。第二に、ストレスを評価するための自己報告法と面接法について説明する。ここでは、生涯にわたるストレスへの曝露をより低コストで詳細に評価できるようになった新しい技術に注目する。第3に、実験室で急性ストレス反応性の個人差を明らかにするために開発された実験パラダイムについて説明する。第4に、ストレスと健康上の問題との関連を示す現在の文献を概観する。最後に、測定上および科学上の差し迫った問題点を明らかにし、今後の研究の方向性を提案する。
ストレス、その定義、および健康との関連性
研究者たちは、人生におけるストレスへの曝露にはいくつかの異なる形態があり、それぞれの形態が健康に異なる影響を及ぼす可能性があると提唱している。ここでいうストレス要因とは、生物がその状況に適応したり対処したりするために資源を消費しなければならない状況、または一連の外的要求のことを指す (Monroe, 2008)。翻って「ストレスフル」に分類される可能性が高い状況とは、自己を脅かし、個人的な期待に反する状況であり、対処能力の欠如が認識されていることと相まって（Lebois, Hertzog, Slavich, Barrett, & Barsalou, 2016; Slavich & Cole, 2013)このような状況を指す。ストレス要因には、生命を脅かす事故や会社全体の解雇が迫っていることを知るなど、比較的早く発生して収まる急性のライフイベントと、末期の配偶者の介護や安定した生活場所がないことなど、時間をかけて持続する慢性的な困難として発生するものがある(Brown & Harris, 1978; Slavich, 2016)。概念的には別々であるが、これらの形態のストレスはしばしば関連している。例えば、解雇などの急性のライフイベントが、失業の継続やそれに伴う経済的困難などの慢性的な困難を引き起こすことがある（必ずそうなるわけではない）。同様に、低所得者層が住む地域での生活などの慢性的な困難が、大きな犯罪を目撃するなどの特定の急性のライフイベントを引き起こすことがある（必ずそうなるわけではない）。最後に、生涯ストレス暴露とは、人が一生の間に経験した急性ライフイベントと慢性的な困難の総和を意味する。
直感的には、生涯にわたるストレスへの曝露が大きいほど、健康状態が悪くなると考えられるが、研究でもこの考えは概ね支持されている。例えば、ストレスへの曝露が大きいと、うつ病、統合失調症、双極性障害などの精神疾患や、心血管疾患、自己免疫疾患、アルツハイマー病などの身体疾患の発症や悪化が予測されることがわかっている（Bangasser & Valentino, 2014; Juster, McEwen, & Lupien, 2010; G. E. Miller, Chen, & Parker, 2010; G. E. Miller, Chen, & Parker, 2010）。E. Miller, Chen, & Parker, 2011; Myin-Germeys, Krabbendam, Delespaul, & Van Os, 2003; Silverman & Sternberg, 2012; Slavich & Irwin, 2014）。) また、ストレスへの曝露が大きいと、認知機能が損なわれ（Shields, Sazma, & Yonelinas, 2016; Shields, Trainor, Lam, & Yonelinas, 2016)おそらくQOL（生活の質）が低下し（Diamond, 2013)早期死亡の強い予測因子となる（Rosengren er al)。 これらの知見を説明するために複数のモデルが提案されており、これらのモデルはいくつかの優れたレビューで議論されている（例えば、Doom & Gunnar, 2013; Heim & Binder, 2012; Hostinar & Gunnar, 2013; Koenig, Walker, Romeo, & Lupien, 2011; McEwen, 1998; Nederhof & Schmidt, 2012）。同時に、すべての人がストレス後に健康を害するリスクを等しく抱えているわけではないため（例えば、ストレス反応性の個人差による)生涯のストレス暴露とストレス反応性の両方を評価することが重要だ（Boyce & Ellis, 2005; Slavich, 2015）。
生活ストレス暴露の評価
生活ストレスへの曝露は、長年にわたってさまざまな方法で測定されていた。これには、個人が認識している全体的なストレス負荷のほか、特定の生活ストレッサーの経験を評価することも含まれる。一般的に使用されている方法には、自己報告式の知覚ストレス尺度 (例えば、Cohen, Kamarck, & Mermelstein, 1983; Levenstein et al 1993)、自己報告式のライフイベントチェックリスト (例えば、Brugha & Cragg, 1990; Gray, Litz, Hsu, & Lombardo, 2004; Holmes & Rahe, 1967)、および調査員によるライフストレスインタビュー (例えば、Brown & Harris, 1978; Hammen et al 1987) がある。これらのアプローチの長所と短所については、別の場所で広範囲にレビューされている（Cohen, Kessler, & Gordon, 1997; Dohrenwend, 2006; Monroe, 2008）。そのため、ここでは主な問題点の概要のみを表 1 に示し、その後、生涯ストレス暴露を評価する最新の方法について説明する。
表 1 生涯ストレスを評価する既存の尺度の比較
| 楽器 | 利点 | 短所 |
|---|---|---|
| 自己申告による知覚ストレススケール |
|
|
| 自己申告によるライフイベントのチェックリスト対策 |
|
|
| 調査員ベースの面接システム |
|
|
| 自動化された生涯ストレス評価システム |
|
|
知覚されたストレスの自己報告型測定法
Perceived Stress Scale (Cohen et al 1983) などの知覚された生活ストレスを評価する質問票は、非常に安価で簡単に実施できることから、ストレス研究において最も頻繁に使用される尺度のひとつである。これらの質問票は、一定期間における知覚的ストレスレベルを評価するいくつかの異なる質問を参加者に投げかける。例えば、「この1ヶ月間に、困難が積み重なって乗り越えられないと感じたことはどれくらいあるか」というような質問があり、質問票がコンピュータで記入されていれば、結果は自動的に採点される。これらの尺度は、低コストで使いやすいことから、身体的および精神的な健康上の訴え、脳の構造と機能、生物学的老化など、さまざまな健康関連のアウトカムに対して幅広く検証されてきた（Cohen et al 1983年、Epel et al 2004,Gianaros et al 2007）。
皮肉なことに、これらの尺度の主な目的 (すなわち、知覚されたストレスを評価すること) は、その主な限界の 1 つとしてもよく言われている (Monroe, 2008)。ここでの主な懸念は、人々のストレスの認識がすべて自己生成されたものである場合、これらの認識は客観性を欠いたり、人々の生活で発生する実際のストレス要因との関連性が低い可能性があるということである。この批判と一致するのは、神経症や自己効力感などの特定のパーソナリティ特性が、知覚されたストレスレベルと強く相関しているという知見であり (Ebstrup, Eplov, Pisinger, & Jørgensen, 2011)、これらのスコアは、ストレスレベルと同様にパーソナリティの側面を反映している可能性があることを意味している。これらの尺度の第二の限界は、ストレスと健康に関する多くの現代モデルでは、ライフ経過全体で発生するストレス要因が健康に関連するという仮説が立てられているにもかかわらず、比較的短い期間 (例えば、前月) でしかストレスを評価できないことである (Graham, Christian, & Kiecolt-Glaser, 2006; Lupien, McEwen, Gunnar, & Heim, 2009; Malat, Jacquez, & Slavich, in press; McEwen, 1998)。
自己報告型ライフイベントチェックリスト法
個人が認識している全体的なストレスレベルではなく、個人が経験した特定のライフストレッサーをカタログ化することを目的とする研究者は、ストレスの自己報告型ライフイベントチェックリスト尺度を最も頻繁に使用している (Brugha, Bebbington, Tennant, & Hurry, 1985; Crandall, Preisler, & Aussprung, 1992; Gray et al 2004; Holmes & Rahe, 1967) 。この種の自己報告型の尺度は、参加者に、ある期間（例えば、過去1年以内）にさまざまなライフイベントが起こったかどうかを尋ねるものである。このようなライフイベントを検出できることから、これらの尺度は、精神衛生上の問題や精神科の診断、免疫系の機能、乾癬などの自己免疫疾患の診断、早期死亡など、さまざまな健康関連のアウトカムを予測することがわかっている（Naldi et al 2005,Peng et al 2012,Risch et al 2009,Rosengren et al 1993年、Schlesinger & Yodfat、1991）。
しかし、表1にまとめたように、自己報告式のチェックリスト測定にもいくつかの限界がある。第一に、ストレスの自己報告式チェックリスト測定は、知覚的ストレス尺度と同様に、通常、幼児期や前週または前々週などの短い時間枠での生活ストレス暴露を評価する (Gray et al 2004 を参照)。第二に、自分が経験したライフイベントの種類については、個人が間違いなく「専門家」であるにもかかわらず、ライフイベントに関する質問をどのように解釈するかは個人によって大きく異なる。例えば、「最近、親しい人が亡くなったか」という質問に対して、疎遠だった高校時代の友人を「親しい人」と考える人もいれば、肉親以外は「親しい人」とは考えない人もいるであろう。この問題は、カテゴリー内変動問題 (Dohrenwend, 2006) と呼ばれているが、大きな測定誤差の原因となり、これらの尺度と、より詳細な調査員ベースの生活ストレス暴露尺度との同時有効性が低くなる可能性がある (Monroe, 2008)。
調査員ベースの生活ストレス面接
すなわち、Life Events and Difficulties Schedule (LEDS; Brown & Harris, 1978) や UCLA Life Stress Interview (LSI; Hammen et al 1987) などの、調査員ベースの生活ストレス面接である。これらのシステムでは、ライフストレスインタビュアーが採用されている。このインタビュアーは、回答者のユニークな経歴の詳細と、報告された各ライフストレッサーの客観的な特徴に注目するように訓練されている。さらに、これらのシステムは通常、独立したライフストレス評価者のチームを採用している。この評価者は、ストレスの専門的な評価について訓練を受けており、さまざまなライフストレッサーを分類し、その「客観的な重症度」を判断する際に、精巧な評価マニュアルを参照する。
このような特徴から、調査員による生活ストレス面接システムは、現在、ストレス暴露を評価するための「ゴールドスタンダード」の方法として注目されている（Monroe, Slavich, & Georgiades, 2014; Monroe & Slavich, 2016）。とはいえ、これらのシステムには、あまり議論されていないいくつかの限界もある。まず、これらのシステムは高度な訓練を受けた調査員と評価者を必要とし、ライフストレッサー情報の入手と評価のために比較的複雑なルールに従わなければならない。調査員ベースのシステムは、お金と時間の両方の面で非常にコストがかかる。例えば、LEDSの実施には、参加者一人あたり6時間を要する（すなわち、インタビューの完了に2時間、サマリーレポートの作成に1時間、ケースの評価に2時間、データの入力とクロスチェックに1時間）ので、このようなシステムは、このような複雑な機器を採用するのに必要な時間とリソースを持つ、世界でも少数の調査員によってのみ使用されている。第二に、これらのシステムからは非常に高解像度のストレスデータが得られるが、対象となる時間枠は非常に短いものである（すなわち、最長でも1～2）。したがって、捕捉されたライフストレッサーは、大うつ病エピソードの発症など、特定の健康アウトカムの発生を理解するのには適しているかもしれないが、これらのデータは一般的に、メタボリックシンドローム、心血管疾患、がん、アルツハイマー病など、ライフ経過の中でよりゆっくりと進行する疾患状態の発生を予測するのには役立ちません。
生涯にわたるストレス暴露を評価する自動システム
最近では、上述した各方法には限界があることから、生活ストレス面接の深さと精巧さと自己報告法の簡便さを兼ね備えた、生活ストレス暴露を評価する新しい方法の開発が進められている。これらの自動化されたライフストレスインタビューは、インターネットまたはコンピュータをベースにした機器で、分岐論理を利用して、専門のライフストレスインタビュアーが回答者に何が起こったかを正確に確認するために通常尋ねるのと同じ種類のフォローアップ質問を促する（例えば、ストレス要因はいつ起こったか？そのストレス要因を何回経験したか？そのストレス要因はどのくらい続いたか？そのストレス要因は、あなたの将来の目標、計画、または願望をどの程度妨げたか？) したがって、調査員ベースのシステムと同様に、これらの自動化されたシステムは、個人の生涯にわたるストレス暴露の特徴を完全に把握するために重要な情報を提供するが、その方法は、はるかにコスト効率が高く、拡張性のある方法である。同様に、これらのシステムは、生活ストレスの自己報告式チェックリスト測定法と同様に、投与と採点が容易であるという利点があるが、自己報告式チェックリストで得られる情報よりもはるかに微妙で有益な情報が得られる。
現在までに、ライフ経過全体にわたるストレス暴露を簡単に評価できる自動化されたシステムは、Strain (Stress and Adversity Inventory) だけである。STRAINの現在のバージョンでは、健康に影響を与えることが知られている26の急性ライフイベントと29の慢性的な困難を含む55の異なるストレス要因について質問する（http://www.STRAINsetup.com を参照）。これらのストレス要因は、健康、親密な関係、友人関係、教育、仕事、経済、住宅、生活環境、犯罪など、機能的に重要な主要生活領域のすべてをカバーしている。また、生涯にわたる健康に異なる影響を及ぼす可能性のあるいくつかの中核的な社会心理学的特性、すなわち、対人関係の喪失、身体的な危険、屈辱、巻き込み、役割の変更／中断なども含まれている。STRAINは、英語、スペイン語、イタリア語、ドイツ語、高ドイツ語、ブラジルポルトガル語に対応している。また、研究者は、生涯にわたるストレスへの曝露を青年（すなわち、Adolescent STRAIN）と成人（すなわち、Adult STRAIN）のどちらで評価する必要があるかに応じて、2種類のインタビュープラットフォームを選択することができる。
STRAINの重要な特徴の1つは、自己報告による不安や抑うつ症状などの報告バイアスの影響を受ける可能性のある自己報告による健康アウトカムだけでなく、幅広い心理学的、生物学的、臨床的アウトカムを予測する能力である。現在までに、これらのアウトカムには、記憶（Goldfarb, Shields, Daw, Slavich, & Phelps, 2017)日中のコルチゾールレベル（Cuneo et al in press)急性ストレスに対する生物学的反応性（Lam, Shields, Trainor, Slavich, & Yonelinas, 2017)代謝機能（Kurtzman et al, 2012)がんに関連したうつ病や疲労（Bower, Crosswell, & Slavich, 2014; Dooley, Slavich, Moreno, & Bower, 2017)身体的および精神的な健康問題（Shields, Moons, & Slavich, 2017; Toussaint, Shields, Dorn, & Slavich, 2016)ストレス関連の病気や自己免疫疾患と診断される可能性（Slavich & Shields, in press; Slavich & Toussaint, 2014も参照）がある。さらに、一般的に使用されている他のストレス評価尺度、例えば知覚されたストレスやストレスの多いライフイベントの自己報告尺度などと比較すると、STRAINは回答者の健康を比較的強く予測するものとして浮上している（Slavich & Shields, in press）。
これらの技術が改善され、調査員が自動化された面接プラットフォームの威力を理解するようになると、紙と鉛筆で行う簡単な自己報告式の生活ストレス測定や、より時間のかかる調査員ベースのシステムの使用は、STRAINのような洗練されたオンライン面接プラットフォームに取って代わられるだろうと考えている。最終的には、これらのプラットフォームは、LEDSのような集中的な調査員ベースのシステムの代用にはならないが、ライフ経過全体をカバーしており、これは現行のゴールドスタンダードシステムでも達成できないことである。今後、このようなシステムを採用することは、ライフ経過全体で発生するストレス要因がどのように蓄積され、人間の健康や福祉に影響を与えるかを説明することを目的とした既存の理論モデルを実証的に検証する上で重要になると考えられる。
実験室でのストレス反応性の特徴付け
前述のレビューでは、健康障害のリスクがある人をよりよく理解するための手段として、人生におけるストレスへの曝露を評価するために採用されてきた方法をまとめている。しかし、ストレスがすべての人に等しく影響を与えるわけではないことはよく知られている (Boyce & Ellis, 2005; Monroe et al 2014; Slavich & Cole, 2013)。つまり、ストレス反応性の個人差を明らかにすることも重要であり、それによって、ストレス後に病気になる人とならない人がいることを説明することができる。このため、研究者たちは、環境条件を慎重に制御し、心理学的および生物学的な結果を詳細に測定できる実験室で、さまざまな方法を用いて急性ストレスを誘発していた。実験室でストレスを誘発するために最も一般的に使用されている3つの方法の特徴を表2にまとめた（Shields, Sazma, McCullough, & Yonelinas, 2017）。
表2 既存の実験室ベースの心理社会的ストレスタスクの比較
| 妥当性を構築する | 使いやすさ | 生態学的妥当性 | |
|---|---|---|---|
|
|
|||
| トリアー社会的ストレステスト | 高い | 低 | 高い |
| コールドプレッサーテスト | High | 高い | 低 |
| 社会的に評価されたコールドプレッサーテスト | 高い | 中程度 | 中程度 |
トリア式社会的ストレステスト
実験室で急性ストレスを誘発するための標準的な課題は、1990年代初頭に開発されたTrier Social Stress Test (TSST) です (Kirschbaum, Pirke, & Hellhammer, 1993)。TSSTは，1990年に開発された社会的ストレステストである（Kirschbaum, Pirke & Hellhammer, 1993）。このテストでは，被験者を実験室に連れて行き，評価者とビデオカメラの前でスピーチをすることを伝える。この課題では、実験室に連れて行かれ、評価者とビデオカメラの前でスピーチをすることになっていることを告げられる。その後、短い時間（通常5～10分）を与えられ、重要な仕事（学校の事務員など）に就くための資格についてのスピーチを準備する。参加者はさらに、評価者は非言語的行動をモニタリングする訓練を受けており、セッション終了後にはスピーチのビデオ分析が行われることを知らされる。実際には、評価者は研究助手であり、台本通りのセリフを言い、口頭または非言語で承認のサインを出さないように訓練されている。
短い準備段階を経て、参加者はスピーチ課題のために試験室に連れてこられる。発話課題は5分間で、参加者が5分前に話すのをやめた場合、評価者は参加者に続けるように促する。この課題が終わると、被験者は評価者の前で難しい暗算の課題を与えられる。算数課題では、参加者は1,022から 13をできるだけ早く正確に言葉で引くように指示される。評価者はさらに、参加者が間違えるたびに1,022からやり直すように指示する。5分後、算術課題は終了し、参加者は準備室に戻される。
このバージョンのTSSTは、数多くの研究で使用されており、比較的信頼性が高く、人によって大きさが異なる強固な心理的・生物学的反応が得られる（Allen, Kennedy, Cryan, Dinan, & Clarke, 2014; Dickerson & Kemeny, 2004; Kirschbaum et al 1993; Shields, Sazma et al 2017）。さらに、TSSTのグループ版も開発されている（von Dawans, Kirschbaum, & Heinrichs, 2011）。TSSTがストレス反応性のマーカーに確実に強い効果を示すことは、間違いなくその最大の利点である。一方、最大の限界は、TSSTが非常に多くの資源を必要とすることにある。例えば、TSSTでは、訓練を受けた評価者3名と実験者1名が参加者全員に立ち会う必要がある。そのため、データ収集が遅々として進まないか、研究室の数名が毎日または毎週、複数のTSSTセッションを実施することに専念しなければならない。
寒冷圧迫試験
もうひとつの非常に一般的な急性ストレス操作は冷熱反応テスト(CPT)であり、100年近く前から実験室で使用されてきた(Hines & Brown, 1932)。しかし、最近になって、急性ストレスを誘発する方法として注目されるようになった (例: Cahill, Gorski, & Le, 2003; Felmingham, Tran, Fong, & Bryant, 2012; Gluck, Geliebter, Hung, & Yahav, 2004)。この課題では，参加者は利き手ではない方の手を，ストレス条件ではほぼ氷点下の水（通常は0°〜3°C）に，コントロール条件ではぬるま湯に，いずれも1〜3分程度沈めるよう指示される。その後、参加者は腕を水から引き上げるように指示され、タオルで水分を拭き取る。
CPTは、数多くのストレス研究で検証されており、記憶に対するエンコード後のストレス効果を調べるなど、ストレス研究の特定の分野で選択されている課題である（Shields, Sazma er al)。 そのため、CPTは、比較的短時間で、十分に検証されており、リソースに負担をかけないという利点がある（例えば、実験者1人、冷水またはぬるま湯の入ったバケツ1つ、完了まで5分以内で済みます）。しかし、CPTはTSSTよりも弱いコルチゾール反応を誘導し（Shields, Sazma et al 2017)このストレス反応の低下はTSSTのような他のタスクと比較して限界がある。CPTのもう1つの限界は、強いコルチゾール反応や炎症反応を確実に誘発する実験室のストレス要因の重要な特徴であることがわかっている社会的評価要素が含まれていないことである(Dickerson & Kemeny, 2004; Slavich, Way, Eisenberger, & Taylor, 2010)。
社会的に評価される冷間圧迫試験
CPTのこれらの限界を解決するために、TSSTとCPTの両方の要素を取り入れたハイブリッドストレス因子課題を開発した研究者もいる。そのような課題のひとつであるSocially Evaluated Cold Pressor Testは、厳しい評価者とビデオカメラ(TSSTと同様)を組み込むことで、古典的なCPTよりも大きな生物学的ストレス反応を生じさせるものである(Schwabe, Haddad, & Schachinger, 2008)。Maastricht Acute Stress Testと呼ばれる別の課題では、被験者は、評価者に見守られ、ビデオカメラで撮影されながら、氷水に手を浸す作業とTSSTのような演算作業を交互に行う必要がある(Smeets et al 2012)。この課題は、CPTよりも大きなストレス反応を引き起こし、TSSTと同程度のストレス反応を引き起こす。これらのハイブリッド課題を総合的に考えると、CPTよりも若干リソースを必要とするが、比較的大きなストレス反応を引き起こすことができるという利点があり、リソースを追加する価値がある。限界という点では、ハイブリッドストレッサーは、日常生活では遭遇しない身体的および社会的な課題を組み合わせているため（例：社会的評価を受けながら手を氷水に浸す)TSSTよりも生態学的な妥当性が低いと考えられている。
生涯にわたるストレス暴露と健康を結びつける生物学的メカニズム
人生におけるストレスへの曝露と反応性を評価する上述のような方法を組み合わせることで、ストレスと健康を結びつける生物学的プロセスに関する膨大な量のデータが得られた。これらの経路については、別の場所で詳細に説明されている (例えば、Graham et al 2006; Irwin & Cole 2011; Lupien et al 2009; McEwen、1998; G. Miller, Chen, & Cole 2009; Slavich & Cole 2013; Slavich & Irwin 2014)。そこで、このセクションでは、ストレスが脳にどのように表現されるか、また、脳が健康に影響を与える末梢の生理的プロセスや免疫系プロセスをどのように制御するかについて、現時点でわかっている最も重要な内容のみをまとめる。
ストレス反応の神経および末梢のメカニズム
ストレス要因に反応して、脳は複雑なイベントの連鎖を開始し、一般的に生物学的ストレス反応と呼ばれるものに到達すると考えられている。後述するように、一般的には、少なくとも4つの主要なシステム、すなわち、
- 視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸
- 視床下部-下垂体-性腺（HPG）軸
- 交感神経-副腎-髄質（SAM）軸
- 免疫系
が関与している（Allen er al 2014; Lennartsson, Kushnir, Bergquist, Billig, & Jonsdottir, 2012; Segerstrom & Miller, 2004）。
HPA軸は、グルココルチコイドであるコルチゾールなどのホルモンの分泌を調節している（Dedovic, Duchesne, Andrews, Engert, & Pruessner, 2009; Sapolsky, Rivier, Yamamoto, Plotsky, & Vale, 1987; Sapolsky, Romero, & Munck, 2000）。ストレス下では、背側前帯状皮質や扁桃体など、社会的・環境的な経験の処理に関与する脳の部位の活動が視床下部に信号を送り（Dedovic er al)。 コルチコトロピン放出ホルモンは、下垂体を刺激して副腎皮質刺激ホルモンを分泌させる（Lovallo & Thomas, 2000; Sawchenko et al 2000）。放出された副腎皮質刺激ホルモンは、血流に入って副腎に移動し、副腎を刺激してコルチゾールを産生して血流に放出する（Sapolsky er al)。
HPG軸の活性化は、ゴナドトロピン放出ホルモンを分泌する視床下部から始まるという点で、HPA軸の活性化と似ている（Millar er al)。 ゴナドトロピン放出ホルモンは、下垂体に黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンを分泌させる（Meethal & Atwood, 2005; Millar et al 2004）。そして、これらのホルモンが生殖腺に作用して、テストステロンやエストロゲンなどの性ホルモンの産生を亢進させ、血流に放出される（Meethal & Atwood, 2005）。
一方、SAM軸の活性化は、副腎髄質を支配する交感神経系を刺激する青斑核や脳幹の他の領域の神経活動から始まる（Allen er al)。 そして副腎髄質は、ノルエピネフーリンとエピネフーリンの産生をアップレギュレートし、血流中に放出する。
最後に、ストレス時の免疫系の活性化には、主にSAM軸が関与していると考えられている。SAM軸の活性化の最終産物であるノルエピネフーリンは体内を循環し、免疫細胞の受容体に作用して、転写因子である核内因子-κB (NF-κB; Bierhaus et al 2003) の活性をアップレギュレートする。NF-κBの活性化は、複雑な細胞内イベントを経て、炎症性サイトカインの合成を促進し、血中に放出される。コルチゾールも炎症活動の強力な制御因子であるため（Slavich & Irwin, 2014)ストレスが免疫系に影響を与える方法はこれだけではないが（Silverman & Sternberg, 2012)ストレスが免疫や健康に影響を与える主要な経路を示している。
ストレスの影響を受けるのは、上述のシステムだけではない。例えば、ストレスはオピオイド系にも影響を与え、オピオイド系によって調節される可能性があり、これらの影響によって一部の認知機能が損なわれる可能性がある(Laredo et al 2015; Slavich, Tartter, Brennan, & Hammen, 2014)。グルココルチコイド、性ホルモン、交感神経系の活性化、免疫系は、いずれも健康への影響が十分に証明されているため、ここではそれらに焦点を当てた。
アロスタティック・ロード
これらのストレス応答システムは、環境変化時の生物学的安定性を促進することを目的としている。例えば、ノルエピネフーリンとコルチゾールのアップレギュレーションは、ストレス要因から「戦うか逃げるか」を体に促し(McEwen & Sapolsky, 1995)、一方、免疫系の活性化は、ストレス要因や関連する脅威の結果として傷害や感染症が発生した場合の治癒を促進する(Dhabhar, 2002)。このような「変化による安定」のプロセスは、アロスタシスと呼ばれ(McEwen, 1998; Sterling & Eyer, 1988)、変化し続ける、時には脅威となる環境に身体が対処するためのメカニズムとして確立されているものである。
しかし、時間が経過し、活性化が繰り返されると、これらのストレス応答システムの機能が変化し、健康に影響を及ぼす生物学的な「消耗」、すなわちアロスタティック負荷が生じることがある (Juster et al 2010; McEwen, 1998, 2005, 2007)。例えば、生活ストレスへの曝露が大きいと、急性ストレスに対するHPA軸の反応の低下（Carpenter et al 2007年)慢性的な低悪性度の炎症活動（Slavich & Irwin 2014年)およびコルチゾールによる炎症活動の適切な制御能力の低下（Cohen et al 2012,Silverman & Sternberg 2012）と関連しているとされる。さらに、これらの変化は、疾患の発症に直接関与している（Cohen et al 2012,Silverman & Sternberg 2012,Slavich & Irwin 2014）。
上記のデータの一つの解釈として、これらの生理的変化は、慢性的に不安定な環境に対処するための適応であると考えられる。この解釈は、初期の環境が後期の環境よりもストレスが多いか少ないかのいずれかである場合に、ストレスが健康上の負の転帰につながると主張するマッチ／ミスマッチ仮説に似ている（Nederhof & Schmidt, 2012; Santarelli et al 2014; Zalosnik, Pollano, Trujillo, Suárez, & Durando, 2014）。この定式化と一致して、脳も免疫系も環境に合わせてキャリブレーションを行い、将来の課題や脅威を予測しようとする予測システムとなっている（Chiel & Beer, 1997; Dhabhar, 2002; Schultz, Dayan, & Montague, 1997）。このような力学の結果、免疫系は、身体的な損傷や感染に対して比較的迅速に反応することができ、場合によっては実際に身体的または生物学的な損傷が発生する前に反応することもある (Dhabhar, 2002)。
生涯にわたるストレスへの曝露とアロスタティック・ロードの結果
環境の不確実性に適応することは生物学的に有益であるが、長期的には健康を悪化させる生理的コストも伴う。特に、グルココルチコイドの繰り返しの上昇に適応することで、免疫系細胞などの体内の特定の細胞がグルココルチコイドに対して鈍感になり、これはグルココルチコイド耐性と呼ばれている (Cohen et al 2012; A. H. Miller, Pariante, & Pearce, 1999; Pariante, 1999; Silverman & Sternberg, 2012; Wang, Wu, & Miller, 2004)。グルココルチコイドは、炎症活動の主要な調節因子であるため（Auphan, DiDonato, Rosette, Helmberg, & Karin, 1995; Silverman & Sternberg, 2012)グルココルチコイド抵抗性は、免疫細胞からの炎症性タンパク質の放出を抑制し、慢性的な低悪性度の炎症を引き起こす（Cohen et al 2012; A. H. Miller et al 1999; Silverman & Sternberg, 2012; Slavich & Irwin, 2014）。この慢性的な低級炎症状態は、今度は、自己免疫疾患、関節リウマチ、アルツハイマー病、心血管疾患、うつ病などの複数の疾患の発症または悪化を促進すると考えられている（Akiyama et al, 2000; Couzin-Frankel, 2010; Feigenson, Kusnecov, & Silverstein, 2014; Libby, 2002; Ridker, Cushman, Stampfer, Tracy, & Hennekens, 1997; Silverman & Sternberg, 2012; Slavich & Irwin, 2014）。)
生活ストレスの生物学的定着
生涯にわたるストレスへの曝露とアロスタティック荷重の増大がもたらす上記の結果は、生涯にわたるストレスへの曝露が神経およびゲノムレベルで埋め込まれるという事実にも起因している。例えば、ストレスは、脳内のカテコラミン作動性機能およびコリン作動性機能に持続的な変化をもたらす (Sabban & Kvetňanský, 2001; Soreq, Kaufer, Friedman, & Seidman, 1998)。また、生涯にわたって発生するストレスは、特に、日常生活に重要な認知プロセスを支える前頭前野 (Dias-Ferreira et al 2009; Hinwood et al 2013; Hinwood, Morandini, Day, & Walker, 2012) や海馬 (McEwen & Sapolsky, 1995; McEwen, 2007; Zalosnik et al 2014) などの領域で、脳内の持続的な構造変化を促進する。このようなストレスに関連した神経の変化は、上述した生理的ストレスシステムの機能を変化させるだけでなく、その後の人生におけるストレス要因をどのように認識し、対処するかにも影響を与える。
また、生涯にわたるストレスへの曝露は、ヒトゲノムのレベルで組み込まれることによって、健康に持続的な影響を及ぼす可能性がある (Slavich & Cole, 2013)。例えば、ストレスは、炎症性サイトカインをコードする遺伝子の発現を上昇させ、抗ウイルス性サイトカインをコードする遺伝子の発現を低下させることが知られている。このような変化は、炎症が持続的に亢進し、ウイルス感染に適切に対処できない状態を助長し、炎症に関連する疾患とウイルス感染の両方のリスクを高めることになる（Slavich & Cole, 2013）。また、慢性的または反復的なストレスにさらされると、海馬や小脳のグルココルチコイド受容体の発現が低下するなど、脳内のグルココルチコイド受容体遺伝子の発現が持続的に変化する（Kitraki, Karandrea, & Kittas, 1999; Liu er al)。 これらの変化は、グルココルチコイドの産生を減少させる海馬での負のフィードバックループを開始する能力を低下させ、最終的には、炎症を促進し、病気を引き起こす可能性のあるストレスに対するグルココルチコイドの反応が制御されなくなる(Liu et al 1997)。
喫緊の課題と今後の方向性
ストレスと健康に関する研究は数多く行われており、その重要性と公衆衛生上の関連性は依然として高いものの、ストレス研究の大部分は、重大な限界のある評価方法を採用している。その結果、多くの重要な疑問が解決されていない。以下では、これらの問題点のうち、まず測定上の課題に焦点を当て、次に残された科学的疑問に焦点を当てる。
測定に関する問題
ストレス測定における現在の最大の課題の一つは、人生におけるストレスへの曝露を評価するための、安価で容易に拡張でき、かつ有効なツールがないことである。現在、生活ストレスを評価するために存在するほとんどの機器は、コストと有効性の間にトレードオフが存在する。例えば、紙と鉛筆で行う測定法は安価であるが、その有効性は限られている。一方、調査員ベースのインタビューシステムは有効性が十分に確認されているが、非常に高価である。STRAINのようなオンラインシステムは、調査員ベースのインタビューシステムの洗練さと自己報告式の尺度の簡便さを組み合わせたもので、大きな進歩を遂げているが、研究者のストレス評価方法を改善するためには、このような方法論のさらなる進歩が必要である。
第二に、ストレスは、瞬間的なストレスから、日単位、週単位、生涯にわたるストレスへの曝露まで、さまざまなタイムスケールで生じる可能性がある。しかし、現在のところ、複数のタイムスケールでストレスを評価するための測定システムは存在しない。そのため、研究では、1つのタイムスケール (例えば、日々の煩わしさや主要なライフイベント) のストレスを評価することはよくあるが、この情報を他のタイムスケールと組み合わせることはなく、個人のストレスプロファイルは不完全なものになっている。このようなニーズには、ストレス反応性やストレス暴露を継続的に評価するツールを開発することで対応できるが、ここでの課題は、個人が喜んで使用し、非侵襲的であると感じるツールを作成することである。
第三に、生活ストレスへの曝露とストレス反応性の両方を評価することは、ストレスに対する回復力を特徴づけるためにも、また、健康障害のリスクが最も高い人を特定するためにも重要である。しかし、現在の研究および測定方法では、ストレスプロセスの両方の側面を考慮していないのが一般的である。この測定目標を今後の研究に取り入れることは、方法論的に重要な進展となるが、この進展により、ストレス、コーピング、レジリエンスに関する重要な新発見が得られる可能性もある。
最後に、生活ストレスを評価するための既存のコンピュータベースの尺度をさらに検証し、個人のストレス管理を支援するための新しいアプリケーションを開発する必要がある。第一の目標に関しては、自動化されたシステムが紙と鉛筆を使ったストレス評価システムを凌駕する可能性があるが、これらのシステムを有用なものにするためには、すべての主要な分析レベル（心理学的、神経学的、生理学的、分子学的、ゲノム学的など）で、また異なる人口集団や文化で検証される必要がある。2つ目の目標に関しては、アクセプタンス＆コミットメントベースのスマートフォンアプリ（Ly, Asplund, & Andersson, 2014）やBeWellスマートフォンアプリ（Lane et al 2014）など、個人がストレスに対処するための自動化システムが現在開発されているが、これらのツールの開発はまだ初期段階にあり、どのツールが最もストレスを軽減する効果があるかを検討するためには、さらなる研究が必要である。
科学的課題
このような測定上の問題があることもあって、ストレス研究は、公衆衛生に関連する多くの重要な科学的問題にまだ取り組んでいない。例えば、人生における大きなストレスは、なぜある人には病気を引き起こし、他の人には起こらないのであろうか。また、発症するストレス関連疾患のタイプを決定する要因は何か？これらの疑問には、部分的には答えが出ている（例えば、Elliott, Ezra-Nevo, Regev, Neufeld-Coen, & Chen, 2010; Santarelli et al 2014; Shansky, 2015; Slavich & Irwin, 2014）。しかし残念なことに、これらの研究では、医療従事者が臨床で予測できるようなトランスレーショナルモデルはまだ生み出されておらず、これこそがストレス関連疾患の負担を予防・軽減するために最も有用なものであると考えられる。
さらに、特定の精神疾患や身体疾患、およびこれらの疾患の併発の原因となるメカニズムをよりよく理解することが急務となっている。最近では、炎症などの生物学的プロセスが、特定の疾患の発症の基礎となっている可能性や、一般的な不健康のリスクを高める共通のメカニズムを表していることが報告されている（Couzin-Frankel, 2010; Slavich, 2015）。しかし、なぜ個人が特定の炎症関連の健康問題（例えば、心血管疾患）と他の問題（例えば、がん）を発症するのか、炎症そのものでは十分に説明できない。
他にもいくつかの科学的な問題があり、調査が必要とされている。例えば、人間には、ストレスの影響を受けやすい時期があることが提唱されている（Andersen & Teicher, 2008）。しかし、そのような敏感な時期がいつであるのか、また、どのようなプロセスがストレスの健康への影響を高めるのかについては、まだ明らかになっていない。次に、ストレスに対するレジリエンスは多くの研究対象となっているが（Baratta, Rozeske, & Maier, 2013; Charney, 2004; Dooley et al 2017; Elliott et al 2010; Shansky, 2015; van der Werff, van den Berg, Pannekoek, Elzinga, & van der Wee, 2013)ストレスに対するレジリエンスを付与する心理学的および生物学的な要因については、まだ完全には理解されていない。最後に、心理学的および精神薬理学的な介入は、ストレスを軽減し、人間の健康を増進するための大きな可能性を秘めていると言われているが、費用対効果が高く、拡張性があり、ストレスが健康に関連する心理学的、生物学的、および臨床的なアウトカムに及ぼす悪影響を軽減することが示されている介入方法はまだない。
要約と結論
要約すると、生涯ストレス被曝とは、人が一生の間に経験した急性ストレス性のライフイベントと慢性的な困難の総和を指す。理論家たちは、生涯にわたるストレスへの曝露が、うつ病、がん、統合失調症、アルツハイマー病、自己免疫疾患など、さまざまな心身の健康問題のリスクを高めると提唱している（Juster et al 2010,McEwen、1998年、G. E. Miller et al 2011,Silverman & Sternberg 2012,Slavich & Cole 2013,Slavich & Irwin 2014,Slavich, O’Donovan, Epel, & Kemeny 2010,Slavich 2015）。しかし、これまでのところ、生涯のストレス暴露を実際に測定した研究はわずかしかない。実際、ストレスと健康に関する膨大な文献の残りの部分は、自己報告式のチェックリスト測定法や、短期間（例えば、過去1週間や1）のストレスを評価する調査員ベースのインタビュー法を用いてストレス暴露を評価しており、生涯ストレス暴露と健康に関する既存の理論を検証するには十分ではない。
今後は、ストレス暴露を評価するための新しいオンラインシステムが開発される予定である。このシステムは、生活ストレス面接の徹底性と自己報告式チェックリスト尺度の投与の容易さを兼ね備えている。しかし、現在、生涯ストレス暴露を評価する唯一のオンラインシステムはSTRAINであり、このシステムはよく機能しているが、他の集団で、また他の心理学的、生物学的、臨床的なアウトカムとの関連でテストする必要がある。このような方法論の進歩は、最終的には、ストレスを軽減するための革新的な新しいツールと相まって、人々の健康に大きな影響を与えることになるであろう。しかし、世界中でストレスに起因する健康問題によって引き起こされている膨大な疾病負担に対処するために、これらの手段を開発するには、さらに多くの研究が必要である。