論文：健康的な認知老化のためのライフスタイル医学 ナラティブレビュー | ポール・マリック博士

1. はじめに

神経変性疾患や認知症は医療費を著しく増加させ、介護者に大きな課題をもたらす。 認知症患者のケアは他のケアとは異なる課題をもたらし、家族に大きな負担をかける（Smith et al、 2022）と有償介護者（Greenwood et al、 2018, Posner et al.） また、認知症の高齢者は虐待を受けやすい（Fang and Yan、 2018）、自立能力が低い（Cipriani et al., 2012）、他者から低く見られる（Klůzová Kráčmarová et al、 2022）、幸福感と自尊心の低下を助長している（dos Santos et al., 2018）。

欧米諸国は偏った年齢ピラミッドに直面しており、これが将来の退職後の資金調達を困難にしている（Bonoli and Shinkawa, 2006）。 アメリカの社会保障基金は、財源に変更を加えない限り、2033年までにゼロになると予想されており、そのためには給付の削減、基金の増額、定年年齢の引き上げを組み合わせる必要がある（CBO’s, 2022）。 欧州連合（EU）加盟国にも同様の問題がある（Heer et al.）

高齢化の問題は、高齢者介護に関連する介護費用の増加によって悪化している。 この問題は、後期高齢者の認知的健康を改善し、高齢者の健康的な自立を維持することができる介入の研究を動機づける。

加齢に伴う認知機能の低下は、社会に甚大な被害をもたらす。 認知症発症から死亡までの生存期間中央値は5.0年であるのに対し、年齢をマッチさせた対照群では9.6年である（Joling et al.） 認知症を経験した人は、診断後3.9年（中央値）で施設に入所し、死亡までに約1.1年の施設入所が残る（Joling et al.） 認知症の重症度はQOLと強い逆相関がある（Castro-Monteiro et al.） 施設入所は非常にコストがかかり、かなりの資源を消費する。 また、介護者のQOLは神経精神症状の程度と逆相関している（Takai et al、 2011, Andrén and Elmståhl, 2007). 認知症の成人の家族介護者になる可能性は、男性の2倍である（Andrén and Elmståhl, 2007）、 また、介護者の負担は低所得家庭の上昇志向を大きく後退させる要因になりうる（Martinez-Martin et al., 2019）。

認知症は、2010年に世界で6,040億ドルの費用がかかると推定され、その70％は西ヨーロッパと北米が負担している（Wimo et al.、2013）。 介護の必要性（すべての状態に対して）は、有給労働力全体の労働時間の5分の1から5分の2を占めると推定されている。もし補償されれば、これは国内総生産（GDP）の16～32パーセントに相当する（King et al.、2021）。

Covid-19の大流行も神経変性疾患の発生率に影響を与えている可能性がある。 SARS-CoV-2は、血液脳関門を破壊するウイルスタンパク質の能力により、脳の病理学的変化を引き起こすという仮説が立てられている（Song et al.、2023）。 アルツハイマー病は高齢者のCOVID-19疾患と関連している（Wang et al、 2022）、記憶障害はCovid-19後の一般的な症状である（Ahmed et al、 2022, Ding and Zhao, 2023).

SARS-CoV-2のスパイクタンパク質がアミロイド形成能を持つことが提唱されている（Seneff et al、 2022）、これは計算予測によって支持されている（Tetz and Tetz, 2022）、 また、SARS-CoV-2スパイクタンパク質（S）ペプチド（Nyström and Hammarström, 2022）によるin vitro凝集を示す研究もある。スパイクはまた、凝集体を形成するために他のタンパク質と相互作用するという仮説もある(Liu et al、 2021, Idrees and Kumar, 2021)、 そして修飾されたSARS-CoVスパイクタンパク質はそれ自身の他のコピーとオリゴマー化することができる（Song et al., 2004）。 スパイクタンパク質自体は血液脳関門を通過することができ、アミロイド生成の種として機能するという仮説がある（Nyström and Hammarström、 2022, Oldfield et al., 2021, Seneff et al、）、感染後の認知障害の症例も出現している（Dubey et al、 2023）やワクチン接種（SARS-CoV-2スパイク蛋白も産生する）（Chakrabarti et al., 2022）がある。

2. 認知症の発症

2.1. 生物学的メカニズム

アルツハイマー病では、アミロイド斑と神経原線維のもつれの発生が、神経細胞の機能喪失の主な原因と考えられている。 アミロイド斑はアミロイドβペプチドの凝集からなる細胞外形成物であり、神経原線維もつれはタンパク質タウの凝集によって形成される神経細胞内の線維状構造物である（Stefanoskaら、n.d）。 これら2種類の凝集は、アルツハイマー病が最初に検討されて以来、潜在的な治療法を定義するための主要な標的であった。 近年、β-アミロイド斑とその予防法の研究に特別な注意が払われてきたが、残念ながら大きな成功はなく、その結果、この疾患の進行においてタンパク質タウが果たす役割の研究にも焦点が移っている（Zhang et al.） 現在、このような凝集体の成長を止めたり遅らせたりする方法を知るために、いくつかの研究が行われており、本論文の研究はこの概念に直接基づいている。

ADは非可逆的な認知症の一種であり、その症状には、言葉の使用、知覚、記憶障害、認知能力など、精神機能の多くの障害が含まれる。 発症した脳内に細胞外のアミロイド斑と細胞内の神経原線維のもつれが存在することが特徴である（Hampel et al.）

AD発症の背後にある主要な仮説の一つは、アミロイドカスケード仮説であり、Aβモノマーが凝集してオリゴマーやフィブリルになる傾向があり、神経毒性や認知症につながるという考えに基づいている。 Aβモノマーは、それぞれ40残基（Aβ 1-40）と42残基（Aβ 1-42）で構成される2つの主要な形態に分類することができる： 後者が最も細胞毒性が強い（Findeis, 2007）。

2.1.1. アミロイド・カスケード仮説：凝集過程

アミロイドから臨床症状への進行は、しばしば10年以上かかることがある（Davies et al.） この間、凝集は進行している。

アミロイドβモノマーがシナプス間隙に放出されると、オリゴマー、プロトフィブリル、アミロイド線維、アモルファス凝集体など、さまざまなタイプの構造に会合し始める。 オリゴマーはADにおいて最も神経毒性が強いことが明らかになっている（Diociaiuti et al、 2014）、実際、可溶性であるため脳に広がることができる（Walsh and Selkoe, 2004）； しかし、フィブリルはより大きく、不溶性であり、さらにアミロイド斑に集合し、細胞内環境に沈着して神経伝達を阻害する（Stromer and Serpell, 2005）。

2.1.2. タンパク質タウの役割

タウオパチーとして知られる神経変性疾患群は、ヒトの脳におけるリン酸化タウ蛋白質の異常濃度を特徴とする。 アルツハイマー病を含む多くの臨床病理学的疾患がタウオパチーに関連している。 タウに加えられる一連の翻訳後変化は、タンパク質の構造、機能、代謝を低下させ、さらには多量体の凝集を引き起こす。 これらの変化には、リン酸化に加えて、アセチル化、メチル化、ニトロ化、グリコシル化、スモイル化も含まれる（Muralidar et al.） 翻訳後リン酸化は、すべてのタウオパチーの特徴であると考えられているため、現在でもほとんどの研究の対象になっているのはタウの変化である。

アルツハイマー病発症の主な要因の一つは、タンパク質タウであり、特にそのリン酸化亢進であることが同定されている。 タンパク質タウは、チューブリン二量体との直接的な相互作用によって、細胞骨格や有糸分裂期の微小管（MT）の安定化に最も強く関係している、本質的に無秩序なタンパク質である。

細胞の細胞骨格は主に微小管からなり、細胞内運動、シグナル伝達、細胞分裂に極めて重要な構造要素である。 各チューブリンタンパク質は、明確に定義された球状ドメイン（コア）と、無秩序で負に帯電したC末端尾部（CTT）から構成されており、多数の翻訳後変化（PTM）の標的となっている（Marien et al., 2023）。 タウは、軸索の伸長を制御し、軸索細胞骨格の完全性と輸送を維持する上で重要な役割を果たしている（Giovinazzo et al.） 長い間、タウの唯一の仕事はMTを安定させることだと信じられてきた。 そのため最近では、MTを安定化させるのではなく、MTのダイナミクスを制御する能力に重点が置かれている（Limorenko and Lashuel, 2022）。

健康な脳では、タンパク質タウは微小管に結合し、一定量のリン酸分子が結合している。しかし、ADの脳ではこのシステムが変化し、リン酸化が不自然に増加する。 変化したタンパク質のタウは、一対のらせん状のフィラメントに組織化される性質があり、それが難治性の神経原線維のもつれに集まる。 この凝集は、細胞骨格構造、軸索輸送、ミトコンドリア呼吸などを変化させ、神経毒性を引き起こす。 神経細胞内の栄養素やその他の重要な化学物質の輸送は、タウのもつれによって阻害される。 病気が進行すると、タウタンパク質はプラークのように脳全体に広がり、内嗅皮質の近くから始まり、海馬に移動し、最終的には大脳皮質を覆う（Ricci et al.） アルツハイマー病の進行においてタウタンパク質が重要な役割を果たしていることが研究によって示されており、アルツハイマー病の進行を遅らせる薬剤を発見・開発するための理想的な候補となっているが、タウタンパク質のミスフォールディングと凝集を誘発し、脳におけるタウオパチーの発症を促進する分子的・細胞的メカニズムはまだわかっていない。

2.2. 発症に影響する要因

認知症の年齢正規化率は、加齢に伴う認知症診断の増加が予想されることを考慮したものであり、認知症率は近年低下している（Farina et al., 2022）。 認知症有病率のこの減少の約半分は、後に生まれたコホートにおける教育レベルの向上によるものである。 これは明るいニュースではあるが、認知症は依然として衰弱させる診断である。

教育レベルに加えて、性別は認知症有病率の要因であり、女性は男性よりも認知症を経験しやすく（Hudomietら、2022）、所得が低い人ほど認知症を経験しやすい（年齢調整）。 認知症の人種別割合には若干の違いがあり、年齢を正規化した場合、白人と比較して黒人やヒスパニック系で認知症がより多くみられる（Hudomiet et al., 2022）。

最近の総説では、認知機能低下の修正可能な危険因子が図解されている（図1（Baumgart et al、 2015)。 外傷性脳損傷、肥満、高血圧、喫煙、糖尿病と認知機能低下との関連については強いエビデンスが存在する。 認知機能低下に対する教育と身体活動の保護効果については強いエビデンスが存在し、加齢に伴う認知機能低下に対する地中海食と認知トレーニングの保護効果については中程度の質のエビデンスが存在する（Baumgart et al.） うつ病と睡眠障害と加齢に伴う認知機能低下との正の関連、および認知機能低下に対する適度なアルコール摂取の負の（すなわち保護的）関連については、より質の低いエビデンスが存在する。

図1. 修正可能なライフスタイル因子と加齢に伴う認知機能低下のリスク。 上向きの矢印は認知症リスクを増加させる因子、下向きの矢印は認知症リスクを低下させる因子を示す。 矢印の色は証拠のレベルを示す。 青色は強い証拠、赤色は中程度の証拠、黄色は低い証拠、点線の緑色は不明瞭な証拠である。 CC BY-NC-ND 4.0 DEEDライセンスに基づき、(Baumgart et al., 2015)より転載。

2.3. 認知症のバイオマーカー

認知症の発症には数十年という長い時間がかかることから（Davies et al. 認知症リスクの最も重要な予測因子は、高年齢、低学歴、高血圧、高コレステロール血症、肥満である（Kivipelto et al.、2006）。 心血管危険因子、加齢、認知症（CAIDE）研究では、年齢、教育、高血圧、肥満、高脂血症を考慮した有用な予測モデルが開発され、評価から40年後の認知症リスクを予測することができる（Exalto et al.、2014）。 より高い予測性を得るために、他のバイオマーカーをこの複合スコアと組み合わせてもよい。

血漿P-tau、血漿Aβ42/Aβ40、血漿ニューロフィラメントライト、APOE遺伝子型、アルツハイマー病特異的磁気共鳴画像法（MRI）を組み合わせた短い認知機能検査により、アルツハイマー病への転換を正確に予測することができる（Palmqvist et al、 2021)。 これは短期的なものであり、このツールは4年以内のADへの転換を予測するために使用された。 このツールは、年齢、学歴、3つの認知機能テストの成績、APOE4対立遺伝子の状態、血漿P-tau（predictAD.app ）のみを必要とするウェブツールとして利用可能である。

JAMA Neurology誌に掲載された最近の研究では、市販の血漿p-tau217免疫測定法が、脳脊髄液（CSF）バイオマーカーを用いた結果に匹敵する、生物学的アルツハイマー病（AD）を正確に検出することが実証された（Ashton et al.、2024）。 この研究では、異なるコホート間でのカットオフ値の再現性と、ADの前臨床段階であっても縦断的変化を検出するアッセイの能力が強調されている（Ashton et al.）

この研究で使用された血漿p-tau217イムノアッセイは、現在AlzPath社（alzpath.bio/patients/ ）により市販されている。 この簡単な血液検査は、ベータアミロイドのレベル上昇を同定するのに96%の精度を示し、タウを同定するのに97%の精度を示す(Ashton et al., 2024)。 これらの知見は、アルツハイマー病の診断とモニタリングにおける重要な進歩である。

さらなる洞察は、変性の初期段階において、ニューロン内にpT217-tauが最も初期の形で存在することを明らかにしている（Datta et al., 2024）。 さらに、神経細胞間のpT217-tauの「播種」を示唆する証拠があり、アルツハイマー病の進行の根底にある病態生理学的メカニズムに光を当てている（Datta et al., 2024）。 血漿p-tau217イムノアッセイは、早期発見、疾患モニタリング、アルツハイマー病病態の理解を進めるための貴重なツールである。

3. 介入

3.1. 代謝への介入

加齢は安静時代謝率（RMR）を減少させるが、これは部分的には無脂肪量（FFM、すなわち筋肉と骨）の減少に起因するが、FFMとは無関係に減少する（Poehlman et al.） さらに、中心脂肪率は年齢とともに増加する（Palmer and Jensen, 2022）、 代謝の変化は定期的に起こるため、専門家は代謝異常を老化の特徴として分類している（López-Otín et al., 2013）。 脂肪組織はエストロゲン産生を促進するため、過剰な体脂肪もホルモンバランスを変化させる可能性がある（Nelson and Bulun, 2001）。

また、代謝の健康と脳の健康には重大なクロストークがあり、代謝的に不健康な個体は、代謝的に健康な個体よりも老年期の脳容積が少ない（Angoff et al., 2022）。

3.1.1. 食事要因

健康的な加齢に関しては、インスリン抵抗性を避けることが重要である。インスリン抵抗性は、加齢に関連した病気の重大な予測因子だからである（Facchini et al.） 100歳過ぎまで生きた人（百寿者）は、若くして亡くなった人よりもインスリン感受性が良い（Paolisso et al.） 老年学研究の分野で最も確かな知見のひとつは、カロリー制限と長寿の関係である（Mitchell et al.） 有名な話だが、百寿者の割合が高いことで知られる沖縄の人々は、日本本土の人々の83％のカロリーしか摂っていない（Willcox et al.） 時間制限食はマウスモデルにおいてβアミロイドクリアランスを改善することが示されており（Whittaker et al.

地中海食の遵守は、高齢者における認知機能低下のレベルの低さと関連している（Dominguez et al.、2021）。 MedDiet-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay（MIND）食事療法と名付けられた、認知症の発症を減らすために考案された特殊な食事療法は、認知機能障害の発症を減らす（Morris et al、 2015）、その構成は修正地中海食であり、緑葉野菜とベリー類の摂取を強調している（Morris et al., 2015）。

特定の栄養素は認知症の予防になるかもしれない。 ビタミンD（Russ et al.、2016、Shea et al、 2023）とマグネシウム（Tao et al., 2022）は、認知症の予防に役立つ可能性がある。 マグネシウムについては、生物学的に利用可能な形態のタウリン酸マグネシウムとL-スレオニン酸マグネシウムが脳細胞内のマグネシウム濃度を増加させるため、うつ病やアルツハイマー病の治療に有用である可能性がある（Uysal et al、 2019, Li et al., 2014).

レスベラトロールの補充は、プラセボ群と比較して認知機能障害の進行を遅らせる（Tosatti et al、 2022, Buglio et al.） その他の市販（OTC）サプリメントについても、2018年のレビューでADへの影響が検討されている（Butler et al.） メタアナリシスでは、オメガ3脂肪酸、大豆、イチョウ葉、ビタミンB群、ビタミンD、ビタミンC、およびいくつかのマルチビタミンが検討され、認知症に対するOTC介入の効果に関する質の高いエビデンスは今のところないと結論づけられた；葉酸を含むビタミンB12の記憶能力へのプラスの影響以外に（Walker et al、 2012）。

ベリーは認知への影響について研究されており、ベリー抽出物は記憶課題でのより高いパフォーマンスと関連している可能性がある（Whyte et al.、2018）。 マルチビタミンのサプリメントはそうであったが、毎日のココア消費は認知パフォーマンスと関連していなかった（Baker et al., 2023）。

以下の表1は（Dominguez and Barbagallo、 2018, Gregory et al., 2021, Chang et al., 2016) と、認知症を予防または治療するためのいくつかの栄養補助食品の根拠となる証拠的根拠を示している。