レビー小体型認知症について調べてみた。

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レビー小体型認知症 & パーキンソン病

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レビー小体型認知症について調べてみた

レビー小体型認知症 15のアプローチと65の治療方法

αシヌクレインの機能・凝集阻害剤

概要

はじめに

認知症のタイプのひとつレビー小体型認知症。

このサイトでは認知症の中でもアルツハイマー病を中心に取り上げているが、アルツハイマー病という診断であってもレビー小体型認知症やパーキンソン病のような臨床症状を見せる患者さんも多いことに気がついてきた。

誤診の多いレビー小体型認知症

レビー小体型認知症は、初期の段階ではアルツハイマー病、血管性認知症と混同されやすい。レビー小体型認知症単独で生じることもあれば、アルツハイマー病やパーキンソン病と併発することもある。

What Is Lewy Body Dementia?
What is Lewy body dementia? What are the symptoms? How is it treated? Read about this progressive disease that is one of the most common causes of dementia.
実は多い複合病理

また臨床基準によって混合型と診断されなくとも、病理学的に診断から推察されるものとは異なる毒性タンパク質が関与している可能性もある。

そういったタイプで診断的な区別をつけるためにムリに線をひこうとすることは、根本治療を考えていく上ではあまり有益でないかもしれない。

タウとαシヌクレインの相互作用

アミロイドβ、αシヌクレイン、タウタンパク、TDP-43はそれぞれ直接または間接的に相互作用し、毒性および疾患の進行を促進しあう可能性がある。

相互作用の証拠が多いのはタウとαシヌクレイン間

レビー小体型認知症患者をリコード法の診断基準で検査したところ、タイプ3であることが判明した症例も複数報告されている。

 

そういうわけでアルツハイマー病とも深く関連するレビー小体型認知症とパーキンソン病について、主に治療法を探ってみるということを軸に調べてみた。

、、のだが、そんなアルツハイマー病と双璧をなすといってもいい二大疾患が簡単にまとまるわけもない(汗)

メモ書きとして書いていきたい。

レビー小体型認知症とは

レビー小体型認知症は1912年にドイツの神経科医フレデリック・レビー博士によって名前を付けられた。レビー博士がパーキンソン病患者の脳から脳機能を破壊する異常タンパク質(αシヌクレイン)の沈着を発見したことによる。

αシヌクレインの役割

αシヌクレインの生理学的な役割は明確にはわかっていないが、シナプス前末端に局在していることから神経伝達物質の放出、シナプス活性の調節に関わっている可能性が示唆されている。

αシヌクレイン過剰発現はレビー小体型認知症の発症起因につながるが、直接的に毒性をもつのは誤って折りたたまれたαシヌクレイン凝集物(特にαシヌクレインオリゴマー)であり、強い神経毒性によってレビー小体型認知症のみならずパーキンソン病の発症原因にも寄与する。

毒性によって凝集が加速

αシヌクレインはそれ自体でも凝集する傾向があるが、原線維を形成する速度に影響を与える多くの因子がある。知られているものに金属、農薬、脂質、低いpH(酸性)、細胞膜、分子クラウディング(高分子混み合い)などの条件下で凝集が促進される。

また、凝集を防ぐプロテアソームの機能不全も凝集に寄与する。

パーキンソン病でも見られるαシヌクレイン

αシヌクレインはレビー小体型認知症だけではなく、パーキンソン病においても沈着が認められている。沈着部位の違いから症状の現れ方も異なるが、タンパク質レベル(組織病理学的)ではきわめて近い疾患。

αシヌクレイン

αシヌクレインは主にシナプス前末端に存在し、中枢神経において豊富に発現するタンパク質。神経伝達、シナプスの恒常性の調節に関わっていると考えられている。

サイトゾルにモノマーとして存在する証拠が多数だが、四量体として存在し、四量体αシヌクレインが不安定化しやすく凝集形成をするという報告もある。

神経変性と神経保護両方の役割をもつαシヌクレイン

 

The Role of Alpha-Synuclein in Both Neuroprotection and Neurodegeneration - PubMed
Although alpha-synuclein is a central player in the pathophysiology of the dopaminergic neurodegeneration that occurs in Parkinson's disease (PD), emerging resu...
ミクログリアとαシヌクレインの複雑な関係
The Complex Relationships Between Microglia, Alpha-Synuclein, and LRRK2 in Parkinson's Disease - PubMed
The proteins alpha-synuclein (αSyn) and leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2) are both key players in the pathogenesis of the neurodegenerative disorder Parkinso...

 

 

αシヌクレインの神経細胞への有毒メカニズム

 

α-syn凝集が可能な潜在的メカニズムの模式図...

Preventing α-synuclein aggregation: The role of the small heat-shock molecular chaperone proteins
Protein homeostasis, or proteostasis, is the process of maintaining the conformational and functional integrity of the proteome. The failure of proteo…

 

複合病理

最近の研究では、アルツハイマー病と診断された患者でもかなり割合でαシヌクレイン病理を示すことが報告されている。

Clinical and Multimodal Biomarker Correlates of ADNI Neuropathological Findings - PubMed
Biomarkers can be used to independently predict coincident AD and DLB pathology, a common finding in amnestic MCI and DAT patients. Cohorts with comprehensive n...
Lewy Bodies Contain Altered Alpha-Synuclein in Brains of Many Familial Alzheimer's Disease Patients With Mutations in Presenilin and Amyloid Precursor Protein Genes - PubMed
Missense mutations in the alpha-synuclein gene cause familial Parkinson's disease (PD), and alpha-synuclein is a major component of Lewy bodies (LBs) in sporadi...
ADでは扁桃体にαシヌクレインが凝集

アルツハイマー病患者のαシヌクレイン凝集は大部分が扁桃体に限定されており、レビー小体型認知症やパーキンソン病とは異なる。

アルツハイマー病のレビー病理は、パーキンソン病のような軸索末端や樹状突起ではなく、主にニューロンの細胞体に形成されている。

 

アルツハイマー病のレビー病理は、アルツハイマー病進行の末期を反映している可能性があるが、遺伝的要因やライフスタイルによる要因によって反映されている可能性もある。

Dementia With Lewy Bodies: Reclassification of Pathological Subtypes and Boundary With Parkinson's Disease or Alzheimer's Disease - PubMed
The present study is an attempt to reclassify the pathological subtypes of DLB based on both Lewy pathology and Alzheimer pathology, and to clarify the patholog...
Occurrence of Human Alpha-Synuclein Immunoreactive Neurons With Neurofibrillary Tangle Formation in the Limbic Areas of Patients With Alzheimer's Disease - PubMed
We examined alpha-synuclein immunoreactivity in the brains from 23 patients with Alzheimer's disease (AD) and two patients with Down's syndrome. In ten of the 2...
パーキンソン病・レビーのアルツハイマー病

パーキンソン病、レビー小体型認知症患者においてしばしば(PDで最大50%)アルツハイマー病の病状が観察されることがいくつかの研究で示されている。

Parkinson's Disease Dementia: Convergence of α-Synuclein, Tau and Amyloid-β Pathologies - PubMed
Dementia is increasingly being recognized in cases of Parkinson's disease (PD); such cases are termed PD dementia (PDD). The spread of fibrillar α-synuclein (α-...

αシヌクレイン凝集体の量よりも、アルツハイマー病病状がパーキンソン病患者の認知機能の低下と相関していた。

Lewy- And Alzheimer-type Pathologies in Parkinson's Disease Dementia: Which Is More Important? - PubMed
The relative importance of Lewy- and Alzheimer-type pathologies to dementia in Parkinson's disease remains unclear. We have examined the combined associations o...
Impact of Coexistent Alzheimer Pathology on the Natural History of Parkinson's Disease - PubMed
The present data confirm previous studies suggesting better outcome of tremor-dominant than akinetic-rigid type of PD, significantly worse outcome in PD with la...

アルツハイマー病病状を有するパーキンソン病、レビー小体型認知症患者では、アルツハイマー病病状がない患者よりも、皮質領域、辺縁領域において高いαシヌクレインレベルを有する。

Neuropathologic Substrates of Parkinson Disease Dementia - PubMed
CLB/LN pathology is the most significant correlate of dementia in PD. Additionally, APOE4 genotype may independently influence the risk of dementia in PD. AD pa...

 

 

図1

https://www.nature.com/articles/npjamd20153

進行に伴って増えるレビーの混合

臨床的にアルツハイマー病の可能性が高い(probable AD)179人の高齢者(平均年齢87歳)のうち82人(46%)が複数の病理を有していた。 軽度認知症(MCI)であっても、健忘型MCIで23%(N=75)非健忘型MCIで15%(N=59)の患者に複数の病理が見出された。

MCIの診断を受けた患者でのアルツハイマー病とレビーの複合病理は2.2%

アルツハイマー病の可能性が高いと臨床的に判断された患者のうち10%でアルツハイマー病とレビーの複合病理を有しており、アルツハイマー病、梗塞、レビーの3つの病理を有する患者は4.5%存在した。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2812870/
アルツハイマー病とレビーの複合病理

アルツハイマー病+レビー 16.7%

アルツハイマー病+レビー+血管性認知症 7.2%

アルツハイマー病+レビー+タウオパチー 0.6%

アルツハイマー病+レビー+海馬硬化症 0.2%

アルツハイマー病+レビー+血管性認知症+海馬硬化症 0.5%

アルツハイマー病+レビー+血管性認知症+タウオパチー 0.2%

全体の合計(レビー小体型認知症を含むアルツハイマー病)25.4%

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5651346/
22人のうち4人のみが純粋アルツハイマー病
アルツハイマー病または軽度認知障害(MCI)との臨床診断を受けた22人の患者が病理学的診断を受けたところ、そのうち純粋なアルツハイマー病であったのは4人のみであった 10例でADとレビー、5例で脳症血管病、その他TDP-43、嗜銀顆粒性認知症 、海馬硬化症、3つの病理の混在例
Clinical and multimodal biomarker correlates of ADNI neuropathological findings
Autopsy series commonly report a high percentage of coincident pathologies in demented patients, including patients with a clinical diagnosis of dementia of the...
高齢者に多い複合病理
認知症患者の複数の病理は高齢者ほど高率となる傾向にある。 若い認知症患者ではより少ない可能性がある。

αシヌクレインとアミロイド、タウの相互作用

タウ → プロテアソーム障害 → αシヌクレイン、TDP-43

A152T変異体タウ(可溶性タウ)がプロテアソーム活性を損ない、タウだけでなくプロテアソームの基質の蓄積も引き起こす。

プロテアソーム基質の蓄積はαシヌクレイン、TDP-43にも影響を及ぼす。

αシヌクレイン → タウ リン酸化

αシヌクレインはタウの過剰リン酸化を誘導し、神経原線維変化を形成することができる。

Alpha-Synuclein Contributes to GSK-3beta-catalyzed Tau Phosphorylation in Parkinson's Disease Models - PubMed
We have shown in the parkinsonism-inducing neurotoxin MPP(+)/MPTP model that alpha-Synuclein (alpha-Syn), a presynaptic protein causal in Parkinson's disease (P...
αシヌクレイン ↔ タウ

αシヌクレインとタウの間に相乗的な関係を示す多数のデータ

アミロイドβ、タウ、およびα-synが互いに凝集、リン酸化および蓄積を促進しあい、認知低下を促進する。

Synergistic Interactions between Aβ, Tau, and α-Synuclein: Acceleration of Neuropathology and Cognitive Decline
Alzheimer's disease (AD), the most prevalent age-related neurodegenerative disorder, is characterized pathologically by the accumulation of β-amyloid (Aβ) plaqu...
αシヌクレイン → アミロイドβ分泌

αシヌクレインは、APPのβ/γプロセシング促進によってβアミロイドの分泌を増加させる。

α-Synuclein increases β-amyloid secretion by promoting β-/γ-secretase processing of APP
α-Synuclein misfolding and aggregation is often accompanied by β-amyloid deposition in some neurodegenerative diseases. We hypothesised that α-synuclein promote...
アミロイドβ42 → αシヌクレイン リン酸化

アミロイドβ42はアミロイドβ40よりも顕著にαシヌクレインのリン酸化を促進する。

Evaluating the Relationship Between Amyloid-β and α-Synuclein Phosphorylated at Ser129 in Dementia With Lewy Bodies and Parkinson's Disease - PubMed
Together, these data show that the concentration of pSer129 α-syn in brain tissue homogenates is directly related to the level of Aβ and Braak tangle stage, and...

アミロイドβとアルファシヌクレインは正常な細胞内の同じ区画には通常存在しないため、直接的に相互作用する機会は限られている。

しかし、疾患が進行し細胞が損傷すると両者のタンパク質は、局在化が変化し直接的に相互作用する可能性がある。

Examining the mechanisms that link β-amyloid and α-synuclein pathologies
β-amyloid (Aβ) and α-synuclein (α-syn) are aggregation-prone proteins typically associated with two distinct neurodegenerative disorders: Alzheimer's disease (A...

図1

From the Cover: Mitochondrial DNA sequences reveal the photosynthetic relatives of Rafflesia, the world's largest flower
All parasites are thought to have evolved from free-living ancestors. However, the ancestral conditions facilitating the shift to parasitism are unclear, partic...

レビー/パーキンソン病 発症要因

腸内神経

腸内細菌叢・胃腸管・粘膜

細胞外である腸内神経系のαシヌクレインがパーキンソン病の初期部位の一つである可能性。

Activity-dependent Secretion of Alpha-Synuclein by Enteric Neurons - PubMed
There is growing evidence supporting a role of extracellular alpha-synuclein in the spreading of Parkinson's disease (PD) pathology. Recent pathological studies...
炎症性腸疾患

炎症性腸疾患(IBD)はパーキンソン病の発症率と関連する。

Association Between Parkinson's Disease and Inflammatory Bowel Disease: A Nationwide Taiwanese Retrospective Cohort Study - PubMed
We suggest that IBD is associated with an increased risk of PD. Patients with IBD should be aware of the potential risk for PD development.
迷走神経経由

胃の迷走神経を切除した患者は、パーキンソン病から保護されていた。

αシヌクレインが迷走神経を介して脳に広がるという強力な証拠。

Parkinson's disease may begin in the gut: Parkinson's disease begins in the gastrointestinal tract, large study indicates
A major epidemiological registry-based study indicates that Parkinson's disease begins in the gastrointestinal tract. The study is the largest in the field so f...
概日リズム障害

概日リズム障害が、リーキーガットを引き起こす。

The Circadian Clock Mutation Promotes Intestinal Dysbiosis
Background Circadian rhythm disruption is a prevalent feature of modern day society that is associated with an increase in pro‐inflammatory diseases, and there...

 

図1

The gut-brain axis in Parkinson's disease: Possibilities for food-based therapies
Parkinson's disease (PD) is usually characterized by cardinal motor impairments. However, a range of non-motor symptoms precede the motor-phase and ar…

遺伝的要因

アレイすべて含めた場合

アルツハイマー病 60% レビー小体型認知症 31%、パーキンソン病 28%

APOE領域を除外した場合

アルツハイマー 42%、レビー小体型認知症 22%、パーキンソン病 42%

アルツハイマー病、レビー小体型認知症はAPOEからの影響を強く受ける。

Using Genome-Wide Complex Trait Analysis to Quantify 'Missing Heritability' in Parkinson's Disease - PubMed
Genome-wide association studies (GWASs) have been successful at identifying single-nucleotide polymorphisms (SNPs) highly associated with common traits; however...
Genome-wide Analysis of Genetic Correlation in Dementia With Lewy Bodies, Parkinson's and Alzheimer's Diseases - PubMed
The similarities between dementia with Lewy bodies (DLB) and both Parkinson's disease (PD) and Alzheimer's disease (AD) are many and range from clinical present...

 

レビー小体型認知症:SNCA、SCARB2、GBA、APOE4

Alpha-synuclein Locus Duplication as a Cause of Familial Parkinson's Disease - PubMed
Genomic triplication of the alpha-synuclein gene (SNCA) has been reported to cause hereditary early-onset parkinsonism with dementia. These findings prompted us...

パーキンソン病 ゲノムワイド関連研究

SNCA; rs2736990

PARK16、rs823128

LRRK2周辺rs1491923

Genome-wide Association Study Reveals Genetic Risk Underlying Parkinson's Disease - PubMed
We performed a genome-wide association study (GWAS) in 1,713 individuals of European ancestry with Parkinson's disease (PD) and 3,978 controls. After replicatio...

Ala30Pro

Ala30Pro Mutation in the Gene Encoding Alpha-Synuclein in Parkinson's Disease - PubMed
Ala30Pro Mutation in the Gene Encoding Alpha-Synuclein in Parkinson's Disease

E46K

The New Mutation, E46K, of Alpha-Synuclein Causes Parkinson and Lewy Body Dementia - PubMed
Familial parkinsonism and dementia with cortical and subcortical Lewy bodies is uncommon, and no genetic defect has been reported in the previously described si...

パーキンソン病:PINK1,Parkin遺伝子変異によるマイトファジー障害

変異型αシヌクレイン

 

低い尿酸値

血漿尿酸値を上昇させる食事はパーキンソン病の発症リスク低下と有意に関連する。

Diet, Urate, and Parkinson's Disease Risk in Men - PubMed
The authors examined whether a diet that increases plasma urate level is also related to reduced risk of Parkinson's disease (PD). The study population comprise...

血漿尿酸値はパーキンソン病患者において有意に低い。

Low Plasma Uric Acid Level in Parkinson's Disease - PubMed
Earlier studies suggest that low plasma uric acid level is a risk factor for Parkinson's disease (PD), and that uric acid associates with iron-binding proteins....

SNP rs1165205(SLC17A3)は、変化した脊髄液宙の尿酸レベルと弱く関連

対照群では脳脊髄液中の尿酸レベルは、アミロイドβ42と正の相関、しかしレビーでは相関が観察できなかった。

Serum and Cerebrospinal Fluid Uric Acid Levels in Lewy Body Disorders: Associations With Disease Occurrence and Amyloid-β Pathway - PubMed
Recent studies have provided evidence that uric acid (UA), a natural antioxidant, may play a role in the development and progression of Parkinson's disease (PD)...

レビー小体型認知症患者の血清および脊髄液中の尿酸値と認知機能低下の関連

Serum and Cerebrospinal Fluid Uric Acid Levels in Lewy Body Disorders: Associations with Disease Occurrence and Amyloid-β Pathway - IOS Press
Recent studies have provided evidence that uric acid (UA), a natural antioxidant, may play a role in the development and progression of Parkinson's disease (PD)...

ミトコンドリア

レビー小体型認知症では、ミトコンドリアはレビー小体に引き込まれ分解されミトコンドリアの完全性が失われる。このことは微小管の退縮と、軸索輸送の減少をもたらすことを示唆する。

パーキンソン病におけるαシヌクレインの凝集は神経核に対してより有害な作用を及ぼすようであり、シャペロンオートファジーのmiRNA誘導がダウンレギュレーションされることで、αシヌクレイン病理に重要な役割を果たす可能性がある。

細胞内に蓄積するαシヌクレインは、レビー小体型認知症、パーキンソン病いずれも核DNAと相互作用するが、両者でその作用が異なるようである。

Lewy Bodies and the Mechanisms of Neuronal Cell Death in Parkinson's Disease and Dementia with Lewy Bodies
Neuronal loss in specific brain regions and neurons with intracellular inclusions termed Lewy bodies are the pathologic hallmark in both Parkinson's disease (PD...
https://www.lbda.org/go/toxicity-mechanism-identified-parkinsons-disease

αシヌクレインのプリオン様増殖

αシヌクレインはプリオンのように増幅し広がっていくことが示唆されている。

図3

Prion-like Transmission of Protein Aggregates in Neurodegenerative Diseases - PubMed
Neurodegenerative diseases are commonly associated with the accumulation of intracellular or extracellular protein aggregates. Recent studies suggest that these...

誤って折りたたまれたαシヌクレインが近接する他のαシヌクレインの折りたたみにも異変を起こす感染性をもつ。

Self-propagation of pathogenic protein aggregates in neurodegenerative diseases
The prion paradigm – the hypothesis that the seeded aggregation of certain proteins is key to understanding age-related neurodegenerative disorders – is evaluat...
α-シヌクレインの凝集促進因子 in vitro

農薬、ポリカチオン、ヒストン、金属イオン、グリコサミノグリカン、ドデシル硫酸ナトリウム、有機溶媒

α-シヌクレインの凝集阻害因子

小分子、熱ショックタンパク質、PAMAMデンドリマー、β-シヌクレイン、γ-シクレイン、シヌクレイン、カテコールアミン、リン脂質、リファンピシン、トレハロース、酸化的修飾

In Vitro Aggregation Assays for the Characterization of α-Synuclein Prion-Like Properties - PubMed
Aggregation of α-synuclein plays a crucial role in the pathogenesis of synucleinopathies, a group of neurodegenerative diseases including Parkinson disease (PD)...

様々な要因の組み合わせによるαシヌクレインへの影響が、αシヌクレインの臨床的、病理学的な不均一性を説明するかもしれない。

Neuropathology underlying clinical variability in patients with synucleinopathies.

神経変性疾患プリオン仮説と治療標的

脂質膜との相互作用

折り畳まれていないαシヌクレイン

α-シヌクレインは、通常折り畳まれていないランダムに構造化されたモノマー(単量体)として細胞質内に存在する。

病理学的条件下では、αシヌクレインモノマーは凝集により不溶性に変わる。

脂質膜との結合による毒性変化

これらがリン脂質二重層または脂質膜のような脂質表面に結合すると、αシヌクレインが、細胞に毒性があると考えられている折り畳まれた種に変化すると考えられている。

Stabilization of Alpha-Synuclein Secondary Structure Upon Binding to Synthetic Membranes - PubMed
alpha-Synuclein is a highly conserved presynaptic protein of unknown function. A mutation in the protein has been causally linked to Parkinson's disease in huma...

αシヌクレインは、脂質が豊富な膜の領域に優先的に結合すると考えられおり、これらの領域は脂質ラフトと呼ばれる。

脂質ラフトはαシヌクレインの結合そしてオリゴマー化を促進するプラットフォームとして機能するように思われる。

Lipid Rafts Mediate the Synaptic Localization of Alpha-Synuclein - PubMed
Alpha-synuclein contributes to the pathogenesis of Parkinson's disease (PD), but its precise role in the disorder and its normal function remain poorly understo...

4量体αシヌクレインの神経毒説

α-Synuclein Occurs Physiologically as a Helically Folded Tetramer That Resists Aggregation - PubMed
Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder. Growing evidence indicates a causative role of misfolded forms of the protein α-synucl...

オートファジー障害

レビー小体型認知症におけるオートファゴソームタンパク質の変化(Atg)

Alteration of Autophagosomal Proteins (LC3, GABARAP and GATE-16) in Lewy Body Disease - PubMed
Macroautophagy is a dynamic process whereby cytoplasmic molecules are sequestered within autophagosomes. Based on amino acid similarity, there exist two groups ...

認知症におけるオートファジー レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、血管性認知症

Autophagy in Dementias - PubMed
Dementias are a varied group of disorders typically associated with memory loss, impaired judgment and/or language and by symptoms affecting other cognitive and...

オートファジー-リソソーム経路は、αシヌクレインの分解だけではなく凝集にも関与しており、オートファジーーリソソーム経路の障害は、αシヌクレイン分泌を増強し有害な微小環境をもたらす。

Autophagy Modulates SNCA/α-synuclein Release, Thereby Generating a Hostile Microenvironment - PubMed
SNCA/α-synuclein aggregation plays a crucial role in synucleinopathies such as Parkinson disease and dementia with Lewy bodies. Aggregating and nonaggregating S...
オートファゴソーム障害
オートファゴソーム、オートファジーの誤誘導または機能障害は、レビー小体型認知症の病因に関与することを示唆する。
Alteration of Upstream Autophagy-Related Proteins (ULK1, ULK2, Beclin1, VPS34 and AMBRA1) in Lewy Body Disease - PubMed
Autophagy is associated with the pathogenesis of Lewy body disease, including Parkinson's disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB). It is known that sev...
mTOR、Atg7

mTOR、Atg7の欠陥によるオートファジー障害がαシヌクレインモデルマウスの神経変性と関連する。

Selective Molecular Alterations in the Autophagy Pathway in Patients With Lewy Body Disease and in Models of Alpha-Synucleinopathy - PubMed
This study supports the notion that defects in the autophagy pathway and more specifically in mTor and Atg7 are associated with neurodegeneration in DLB cases a...
プロテイナーゼK

プロテイナーゼK耐性のαシヌクレイン凝集体蓄積によるパーキンソン病、レビーの早期の神経変性。

The Synaptic Pathology of Alpha-Synuclein Aggregation in Dementia With Lewy Bodies, Parkinson's Disease and Parkinson's Disease Dementia - PubMed
Parkinson's disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB) are usually associated with loss of dopaminergic neurons. Loss of substantia nigra neurons and pres...
リソソーム障害

シヌクレイノパチーによるリソソーム分解経路の機能不全

Dysfunction of the Autophagy/Lysosomal Degradation Pathway Is a Shared Feature of the Genetic Synucleinopathies - PubMed
The past decade has witnessed huge advances in our understanding of the genetics underlying Parkinson's disease. Identifying commonalities in the biological fun...
軸索輸送障害

αシヌクレイン凝集体によるシナプシン-1の軸索輸送妨害

A Pathologic Cascade Leading to Synaptic Dysfunction in Alpha-Synuclein-Induced Neurodegeneration - PubMed
Several neurodegenerative diseases are typified by intraneuronal alpha-synuclein deposits, synaptic dysfunction, and dementia. While even modest alpha-synuclein...

微小管

αシヌクレインはチューブリンの微小管への重合を誘導する。変異型αシヌクレインではその機能を失う。

Demonstration of a Role for Alpha-Synuclein as a Functional Microtubule-Associated Protein - PubMed
Alpha-synuclein is a major constituent of pathological intracellular inclusion bodies, a common feature of several neurodegenerative diseases. Two missense muta...

グルタミン酸受容体の過剰活性

αシヌクレインが海馬CA3に豊富に存在するmGluR5の輸送を妨害することにより、受容体の過剰活性化をもたらし、ニューロンの毒性細胞死に寄与しうることをシアする。 治療薬候補mGluR5アンタゴニスト

Alterations in mGluR5 Expression and Signaling in Lewy Body Disease and in Transgenic Models of Alpha-Synucleinopathy--Implications for Excitotoxicity - PubMed
Dementia with Lewy bodies (DLB) and Parkinson's Disease (PD) are neurodegenerative disorders of the aging population characterized by the abnormal accumulation ...

αシヌクレインのリポ酸化

αシヌクレインの脂質酸化は、レビー小体型認知症におけるαシヌクレイン凝集およびレビー小体の神経突起形成に先行する初期の事象である。

Early Alpha-Synuclein Lipoxidation in Neocortex in Lewy Body Diseases - PubMed
Previous studies in Lewy body diseases (LBDs), including Parkinson's disease (PD) and Dementia with Lewy bodies (DLB), have shown oxidative stress damage more e...

シナプス変性の進行メカニズム

アミロイドβ、αシヌクレインオリゴマー 

シナプスタンパク質の減少(初期)

シナプス小胞の減少(初期)

タウオリゴマー

栄養因子の減少(中期)

ミトコンドリア輸送の低下(中期)

酸化ストレス

シナプス前終末の喪失(中期)

樹状突起スパインの喪失(中期)

神経炎症

神経細胞脱落(後期)

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms567291f2.jpg

PATHOGENESIS OF SYNAPTIC DEGENERATION IN ALZHEIMER’S DISEASE AND LEWY BODY DISEASE
Considerable progress has been made in the past few years in the fight against Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD). Neuropathological studies ...

 

レビー小体型認知症の症状

低血圧

レビー小体において、典型的なパーキンソン病の症状が発症する数十年間から、低血圧、REM睡眠行動障害などの症状を発症していると推定されている。

パーキソニズム症状があわられる数年前から腸内神経にシヌクレイン沈着が認められているため、疾患が嗅粘膜または胃腸管から始まっている可能性を示唆する。

Is alpha-synuclein in the colon a biomarker for premotor Parkinson's disease? Evidence from 3 cases.

レム睡眠行動障害

レム睡眠障害はαシヌクレイン障害で98%特異的に見られる。

αシヌクレイン障害では、レム睡眠行動障害がかなり特異的に見られるので、睡眠ポリグラフ検査でレム、ノンレムの状態を調べてみると、より確度が高くなる。

昼間の眠気

昼間に眠気が強い人ほど、物理的な動作などの機能的な障害が大きい。

MMSEのスコアとは無関係、投薬とも関係がない。

Daytime Sleepiness and Functional Impairment in Alzheimer Disease - PubMed
Even apart from its association with impaired cognition, daytime sleepiness was associated with functional impairment in AD patients. Although daytime sleep may...

昼間の眠気は、パーキンソン病運動機能障害のあるアルツハイマー病患者に見られる。

軽度のアルツハイマー病においてパーキンソン病的な特徴が見られる場合、昼間の眠気につながりえる。

Daytime Sleepiness in Mild Alzheimer's Disease With and Without Parkinsonian Features - PubMed
The presence of parkinsonian features may be an independent risk factor for sleepiness in mild AD.

昼間の眠気は、アルツハイマー病よりも、レビー小体の認知症でより一般的。

メイヨークリニック

https://www.lbda.org/content/daytime-sleepiness-more-common-dementia-lewy-bodies-alzheimers

レビーの77~87%で、認知機能に上下の変動、動揺が見られる。(介護者の報告)

アルツハイマー病では67~73%

早期の臨床的な特徴

過眠症・低体温症

過眠症、日中に過度の眠気を示す。早い時期に起こる低体温症、

レビーはバイオマーカーのみに基づいて診断されてはならない。

低用量クエチアピンは、他の抗精神病薬よりも比較的安全

Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium
The Dementia with Lewy Bodies (DLB) Consortium has refined its recommendations about the clinical and pathologic diagnosis of DLB, updating the previous report,...
幻覚

レビー小体型認知症患者の60~70%で幻覚が起こる。

幻覚はアルツハイマー病よりも早く生じる。発症後2~3年

アルツハイマー病の幻覚は通常、より脅迫的で恐怖性のある内容を伴う。

しかしレビー小体型認知症では、常にではないが、曖昧さのない脅威を伴わない誤解するような事象だったりする。

例えば、影を見てそれが人だとか動物だと勘違いするなど。

これらに対して、コリンエステラーゼ阻害剤は安全で効果的な治療方法

レビー小体型認知症の診断

診断のむずかしさ・誤診率

レビー小体の診断基準による診断は不正確、12~32%の精度

レビー小体は認知症全体の4%とされているが、この数字は過小評価の可能性があり、メタアナリシスでは20%程度となっている。

パーキンソン病を併発する認知症は全体の4%を占める。

レビー小体もパーキンソン病もαシヌクレインの蓄積によるものであるが、認知機能が低下する前段階ではパーキンソン病として診断されてしまう。

 

レビー小体の症状の多くは一般的な認知症診断基準では認られない。

そのため以下の5つのカテゴリーで分類することがより有効である。

・認知症症状

・神経性の精神疾患

・運動能力

・自律神経

・睡眠

レビーとアルツハイマー病を分ける基準項目

・昼間に眠気と無気力感が見られる。

・昼寝が2時間以上

・宙を見つめる時間が長い。

・経験した話しにまとまりがない。

この中で3つか4つ該当する場合83%の確率でレビー、12%の確率でアルツハイマー病、0.5%で健常者。

 

パーキンソン病患者では89%が便秘か下痢を有する。

アルツハイマー病がレビーに変化する?

タウまたはαシヌクレイン凝集化合物を使用 > 毒性の高い可溶性タウが増える > プロテアソーム活性が阻害 > αシヌクレインが増加 > αシヌクレインオリゴマー、フィブリルが増加 > αシヌクレインの再帰的増殖 > アルツハイマー病にレビーやパーキンソン病的症状を呈する?

αシヌクレインの沈着進行過程

Braak stages

段階1 舌咽神経核および迷走神経、または嗅球のいずれか

段階2 髄質と橋状突起

段階3 中脳および扁桃体

この時点で、パーキンソン病の典型的な運動症状が一般的に現れる。

段階4 側頭皮質

段階5~6 新皮質

レビー小体型認知症および進行性パーキンソン病において観察される認知障害に寄与する。

少数の症例がこのパターンに適合せず、アルツハイマー病患者の扁桃体に単独でレヴィ病変が生じる。そうでない場合はきわめて一般的なタイプの進行をたどる。

Evidence in Favor of Braak Staging of Parkinson's Disease - PubMed
Recently, Braak and coworkers proposed a pathologic staging scheme for Parkinson disease (PD). In this staging, scheme substantia nigra pathology occurs at mids...

予後

レビーの疾患進行速度は一般にアルツハイマー病よりも早いが、予後の個人差はアルツハイマー病よりも変動が大きい。

The effects of rasagiline on cognitive deficits in Parkinson's disease patients without dementia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study.
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