食品・飼料中の生物活性タンパク質としてのレクチン

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小麦(グルテン)・乳製品
Lectins as Bioactive Proteins in Foods and Feeds

https://www.jstage.jst.go.jp/article/fstr/23/4/23_487/_html/-char/ja

キーワード

アグルチニン、抗栄養因子、糖質結合タンパク質、食品レクチン、レクチン、フィトヘマグルチニン

What Are Lectins? A Look at This Controversial Protein - Center for Nutrition Studies
Lectins are all the rage—or are they? Brought to the public’s attention by Dr. Gundry’s book, The Plant Paradox, and subsequently demonized by dieters and promo...

概要

レクチンは、非免疫性の糖結合タンパク質であり、一般的な食品や飼料に様々な量で広く分布している。マメ科レクチンをはじめとする多くのレクチンは、熱変性やタンパク質分解に対して比較的安定であるため、消化管は生鮮食品や加工食品に含まれる生物学的に活性なレクチンに常にさらされている。レクチンは腸の上皮表面と相互作用し、人や動物に食中毒と呼ばれる悪影響を及ぼすことがある。

一方、食品由来のレクチンには、免疫調整作用、がん細胞に対する選択的細胞毒性、抗菌・殺虫作用、腸管輸送系の調節作用など、興味深い生物学的機能が数多く発見されている。

本総説では、食品・飼料中の生理活性タンパク質としてのレクチンに関する研究の現状を紹介し、応用展開の機会を提供することを目的とする。

はじめに

脊椎動物、無脊椎動物、バクテリア、ウイルスなど、ほとんどすべての生物に広く分布している(Sharon and Lis, 2003)。レクチンは通常、球状のサブユニットタンパク質から構成されており、それぞれのサブユニットには1つ以上の糖鎖結合部位がある。レクチンの糖鎖特異性や物理化学的性質は非常に多様であることが強調されるべきである。これらのレクチンは、糖鎖のカウンターパートとして、細胞間接着、細胞間コミュニケーション、免疫防御、シグナル伝達、栄養効果、がん転移、微生物感染など、多様な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている(Watanabe et al 2013)。レクチンがユビキタスに存在するということは、食品や食材に含まれるレクチンの量は様々である。特に、穀類、豆類、果実、塊茎などの植物由来の食品には、通常、多くのレクチンが含まれている。一般的に、レクチンはマメ科植物の種子タンパク質全体の0.1〜5%を占める(Van Damme et al 1998)。マメ科レクチンをはじめとする多くのレクチンは、熱変性やタンパク質分解消化に対して比較的安定しているため、消化管は食品や飼料に含まれる生理活性レクチンに常にさらされている

(Pusztai and Bardocz, 1996)。このように、レクチンは腸管上皮表面と相互作用し、特に大量に摂取した場合には、人や動物に生理的な影響を与える。植物レクチンはフィトヘマグルチニンとも呼ばれ、主にその弊害、すなわち不適切または未調理のマメ科植物の摂取による非病原性の食中毒により、酵素阻害剤とともに抗栄養因子として認識されてきた(Van Damme et al 1998;Kenmochi et al 2015)。日本では 2006年にテレビで煎った白インゲン豆(Phaseolus vulgaris)の粉末を使った新しい食生活を紹介する番組が放送され、「白インゲン豆事件」が発生した。この食事法を試した1,000人以上の視聴者が急性腸炎症状を起こし、100人が入院した。白インゲン豆に含まれるレクチンが原因物質として疑われた(小川・伊達 2014)。

一方、近年の広範な研究により、食材や伝統的な生薬に由来するレクチンは、免疫調整作用(Clement et al 2010年)がん細胞に対する選択的細胞毒性(Fu et al 2011年)抗菌・殺虫活性(Dias et al 2015年)腸管輸送システムの調節作用(Yamamoto et al 2013)など、多くの興味深い生物学的機能を発現していることが明らかになっている。さらに、多くのレクチンは現在、生化学、細胞生物学、免疫学の分野で重要なツールとして使用されており、また、がん研究における診断や生理学的な目的でも使用されている。さらに、治療薬としての適用性も臨床試験で実証されている(Lam and Ng, 2011)。

人や動物の食事からのレクチンの摂取量は非常に多いことが知られている。そのため、摂取後のレクチンの生理的機能に注目が集まっている。本レビューの目的は、食品や飼料中の生理活性タンパク質としてのレクチンに関する研究の現状を紹介し、応用開発の機会を提供することである。

抗栄養因子としてのレクチン

加熱していない金時豆や加熱していない金時豆を大量に摂取すると食中毒を引き起こすことが知られている(Banwell et al 1993; Vasconcelos and Oliveira, 2004)。PHAと名付けられたレッドキドニービーン(P. vulgaris)のレクチンの悪影響は、上皮の抵抗力の低下によって示され、急性胃腸炎を引き起こす。さらに、PHAは高濃度で摂取すると致命的である。摂取後の急性症状には、吐き気、嘔吐、下痢などがある。げっ歯類モデルでの長期摂取は、細胞ターンオーバーの増加、腸の過形成、体重減少を特徴とする。そのため、PHAを含む豆類を食品として摂取する前に、PHAを不活性化する効果的な処理方法を実施する必要がある。加熱は、PHAを不活性化するための伝統的な加工技術であるが、PHAは熱変性に対して比較的耐性がある(Shi et al 2007)。煮沸せずにゆっくりと調理すると、91℃で5時間加熱してもレクチン活性は消失しないが、完全に浸漬した種子では、100℃で5分間加熱すると活性が完全に消失する。超高圧処理(450MPa)でもPHAは効果的に不活性化される(Lu et al 2015)。

植物レクチン食中毒の根拠は何か?局所的には、一部のレクチンは上皮の内腔膜を損傷し、栄養の消化吸収を妨げ、細菌叢の変化を刺激する。全身的には、栄養代謝を阻害し、内臓や組織の肥大・萎縮を促進し、ホルモンや免疫機能を変化させる(Vasconcelos and Oliveira, 2004)。植物レクチンの中には、エキソサイトーシスや細胞膜の修復を阻害し、機械的ストレスなどで傷ついた腸管上皮細胞に毒性を示すものがある(Miyake er al)。 このような現象は、細胞に結合親和性を示すコンカナバリンA(ConA)や小麦胚芽アグルチニン(レクチン)(WGA)で観察された。レーザーで細胞膜を破壊した後の色素の侵入を、いくつかの植物レクチンと細胞をインキュベートして評価した。その結果、ConAとWGAでは色素の侵入が阻害されたが、細胞に親和性を示さないUlex europaeus agglutinin (lectin) I (UEA)とSoybean agglutinin (lectin) (SBA)では阻害されなかった。このように、レクチンにはそれぞれ固有の糖鎖結合活性がある。細胞内の糖タンパク質にコードされた情報は、通常、レクチンとその糖鎖との特異的な結合を介して生理作用に変換されるため、糖鎖特異性の異なるレクチンが干渉すると、異なる生体反応が引き起こされると考えられる。

食物アレルゲンには、腸内で消化されにくいなどの特徴がある。レクチンにはそのような安定性を示すものが多いが、メジャーアレルゲンに比べてアレルゲン性は低い。大豆やピーナッツではレクチンはマイナーアレルゲンとされている(Astwood et al 1996)。

レクチンを摂取した動物では、ホルモンのホメオスタシスの乱れが観察された。PHAはラットの膵臓の肥大を用量依存的に促進した。これは、消化管ホルモンであるコレシストキニン(CCK)の血漿レベルが上昇し、消化管機能や膵臓の成長に影響を及ぼすことと関係していた(Vasconcelos and Olivera, 2004)。さらに、マメ科レクチンの中には、スクラーゼ、マルターゼ、アミノペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼなど、さまざまな腸内酵素やブラシボーダー酵素を阻害するものがあることがわかっている。

ヒトの消化管に生息する細菌は、複雑な生態系を構成している。腸内細菌叢は、病原体に干渉することで感染を防ぐことができる。また、腸内細菌叢には、病原性を持つ可能性のある低濃度の生物も含まれている。正常な腸内フローラが安定していることは、外因性の病原体による感染を防ぐと同時に、潜在的な病原体の過剰増殖を防ぐことにもなる。マメ科レクチンの中には、細菌の過剰増殖を引き起こすものがあり、正常な細菌叢のバランスを崩し、腸閉塞の様々な症状を引き起こす可能性があることが知られている。

レクチン活性はウサギの赤血球に対する凝集で容易に検出されるが、多くの食品や食材に含まれている(表1,2)。すでに述べたように、穀類、豆類、塊茎には通常、高いレベルのレクチンが含まれている。これらの作物の多くは食べる前に調理されたり加工されたりするが、多くのレクチンは消化に耐え、腸を通過して消化管細胞に結合したり、そのまま循環に入ったりして、完全な生物活性を維持することができる(Gonzalez de Mejia and Prisecaru, 2005)。例えば、大豆には4.8±1.6g/kgのSBAが含まれており、その活性は70℃で90分まで加熱しても変化しない(Armour et al 1998)。このように、レクチンを含む野菜や果物は加熱せずに食されることが多い。また、魚介類には様々な種類のレクチンが含まれており、これらも非加熱で食されることが多い(Ogawa er al 2011)。これらのレクチンは、歴史的な食習慣からも明らかなように、消化や調理に対して無害あるいは脆弱である。

表1 食材のレクチン活性を赤血球凝集分析法で測定した結果
一般名 学名 A B C D 一般名 学名 A B C D
大豆 グリシンマックス 23 3 7 8 Banana ムサパラダイス 5 ND 3 ND
シュンギク シュンギクコロナリウム 14 ND 13 4 ユダヤ人の耳 キクラゲ 5 4 ND ND
山芋塊茎 ヤマノイモジャガイモ 13 3 1 N 落花生 ラッカセイhypogaea 5 6 5 4
インゲン豆 インゲンマメ 12 4 12 10 Enokitake エノキタケ 5 ND ND ND
Soy bean (Edamame) グリシンマックス 11 1 11 3 クルミ マンシュウグルミ 5 5 3 1
Taro サトイモesculenta 11 5 8 ND ソラマメ ソラマメ 4 ND 3 2
ブナ科カスタネア 10 ND ND ND チェリー カラミザクラ 4 ND ND 2
Azuki bean アズキ 9 ND 7 4 ニラ ニラ 4 ND ND 3
Snap pea エンドウ 8 ND 6 ND ココナッツパーム ココナッツ 4 3 12 ND
ベイカーのニンニク アリウムチャイニーズ 8 4 5 2 キウイフルーツ Actinidia chinensis 4 ND ND ND
カリフラワー ヤセイカンラン 7 ND 3 2 ライム シトラスオーランティフォリア 4 3 3 3
白いきのこ アガリクスビスポラス 7 ND ND ND シュガーエンドウ エンドウ 4 ND 4 ND
ガリック ニンニク 7 6 2 1 うどサラダ ウド 4 ND 5 4
パパイヤ パパイヤをアップロード 7 ND ND ND ハコベ Slellariaは無視しました 4 4 ND ND
パッションフルーツ Passifora edulis 7 2 3 3 タケノコ Phyllostachys pubescens 3 ND 4 ND
ポテト Solanum tuberosum 7 5 6 4 インゲンマメ インゲンマメ 3 ND 3 ND
ササゲ Unguiculataつる 7 3 4 5 かぼちゃ 最大カボチャ 3 3 5 3
アスパラガス アスパラガスオフィシナリス 6 ND 5 3 ほうれん草 ホウレンソウ 3 ND 3 2
Tomato Lycopersicon esculentum 6 5 5 5 Lotusroots Nelumbo mucifera 3 2 2 ND
夏のスカッシュ カボチャペポ 6 1 6 4 ワラビ ワラビ 3 4 ND 4

各食品(1.0 g)を2.0 mL 0.15 M NaClでホモジナイズし、遠心分離した。その上澄み液を用いて、赤血球凝集分析を行った。このアッセイは,0.15 M NaCl中の4%ウサギ赤血球懸濁液を用いて,96ウェルマイクロタイタープレートで2倍連続希釈法により行った。結果は、血球凝集が陽性となる最大希釈の力価値(2-n)で表した。A:正常サンプル。血球凝集活性(HA)を力価値で表した。B:100℃で24分間加熱処理したサンプル。C:酸処理したサンプル。試料溶液(700μL)を100μLの1M HCLと混合した。pHを7.0に調整した後,HAを測定した。D: ペプシン処理したサンプル。試料溶液(700μL)を100μLの1M HCLと混合し,0.1mgのペプシンで37℃で4時間処理した。pHを7.0に調整した後、HAを測定した。ND:HAは検出されなかった。

ブロッコリー,ニンジン,セロリ,トウモロコシ,食用ゴボウ,タマゴヤシ,エゴマ,ガーデンレタス,ニンニクの芽,ショウガ,ウメ,マンゴー,メロン,ミョウガ,レイシ,ビワ,タマネギ,パイナップル,パルプ,モモ,柿,ダイコン,サルノコシカケ,イチゴ,ピーマン,カブ,ツブクロタマネギ,ニシキギ,シロダイコンスプラウト HAは検出されなかった。

いくつかの市販食品のHAは以下の通りである;納豆(n = 12)茹でた黒豆(8)きな粉(7)蒸したサツマイモ(7)焼いたサツマイモ(6)およびフレンチフライ(4)。食品サンプルは上記のように調製した。

表2 魚介類のレクチン活性をヘマグルティネーションアッセイで測定。
一般名 学名 A B C D 一般名 学名 A B C D
アユ Plecoglossus altivelis ND ND ND ND トップシェル ナンカイサザエ 食用部分 ND ND ND ND
ND ND ND ND あさり 売春婦のゲーム 食用部分 7 5 7 6
ギル 10 6 7 6 短い首のハマグリ Ruditapes philippinarum 食用部分 6 5 6 4
肝臓 ND ND ND ND ツブ Neptunea arthritica 食用部分 4 3 4 4
ブリ Seriola quinqueradiata ND ND ND ND カキ クラッソステアの巨人 食用部分 4 2 5 5
ND ND ND ND ホヤ Halocythia roretzi 食用部分 8 ND 8 4
ギル 7 4 7 7 ホタテ貝 ホタテガイyessoensis 食用部分 ND ND ND ND
肝臓 7 3 7 8 たこ タコベレニス 食用部分 ND ND ND ND
シーバス スズキjaponica ND ND ND ND エビ 礼拝堂リング 食用部分 15 15 15 10
6 6 4 4 いか Ommastrephes sloani 食用部分 4 ND 4 ND
ギル 10 9 6 4 カニ ケガニisenbeckii 食用部分 ND ND ND ND
肝臓 10 10 10 10 中腸腺 10 10 10 10
スズハモ Muraenesox cinereus ND ND ND ND うに 裸のStrongylocentrotus 食用部分 10 ND 10 10
6 ND 6 ND ナマコ Sichopus japonicus 食用部分 10 ND 10 10
ギル 6 5 6 5 Wakame Undaria pinnatifida 食用部分 10 10 10
肝臓 10 6 10 10 Mozuku モズク 食用部分 10 10 10

加熱処理を除き、表1に記載の方法で血球凝集分析を行った。結果は、血球凝集反応が陽性となる最大希釈値を持つ力価値(2-n)で表した。A:正常なサンプル。血球凝集活性(HA)を力価値で表した。B:60℃で60分間加熱処理したサンプル。C:酸処理したサンプル。サンプル液(700μL)に100μLの1M HCLを混合した。pHを7.0に調整した後,HAを測定した。D: ペプシン処理したサンプル。試料溶液(700μL)を100μLの1M HCLと混合し,0.1mgのペプシンで37℃で4時間処理した。pHを7.0に調整した後、HAを測定した。ND:HAは検出されなかった。アジ、タイ、イワシの筋肉にはHAが検出されなかったが、黒鯛とホウボウにはHAが検出された(それぞれn = 10と4)。市販の塩蔵数の子とイクラはHAを示し、それぞれn=10と2であった。

有用な効果

レクチンはどこにでもあるものであるが、毒性を持つものはまれである。例えば、トマト(Lycopersicon esculentum)やマッシュルーム(Agaricus bisporus)は、生または軽く加熱して食されることが多いため、これらのレクチンは大量に活性型で摂取される。これらのレクチンはラットやヒトの腸内で消化されにくいことが知られているが(Kilpatrick et al 1985年)生で食べても安全であることが明らかになっている(Rhodes、1999)。実際には、レクチンの食餌摂取量は少なく、その活性が栄養学的なパフォーマンスに測定可能な悪影響を及ぼすことはない。また、低量のレクチンは、完全非経口栄養後の腸の再生を促進したり、経口ワクチンのアジュバントとして使用したり、抗がん剤治療に使用したりするなど、生体システムに有益な効果があることも事実である(Pusztai and Boedocz, 1997; Vasconcelos and Oliveira, 2004)。

最近のいくつかの研究では、レクチンの様々な生物学的役割が明らかにされており、その中には自然免疫(Dambuza and Brown, 2015)ベクター糖タンパク質機構のエンドサイトーシスと細胞内輸送(Yamamoto, 2009)HIV感染の阻止(Tanaka et al, 2009)血中タンパク質レベルの制御(Rydz er al)。 したがって、レクチンが、分裂促進、抗腫瘍、免疫調整、抗真菌、抗菌、抗ウイルス、殺虫などの多様な活性を示し、医薬品の安全性を考慮した上で実用化されることは驚くべきことではない(Lam and Ng, 2011)。

腸管輸送システムへの影響

腸上皮を通過する栄養素や食物因子の吸収は、受動的傍細胞輸送、受動的経細胞輸送、キャリア媒介輸送など、1つまたは複数の異なる輸送経路によって行われる(Kosińska and Andlauer, 2013)。腸上皮の伝染性の亢進は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、食物アレルギーなどの病因と関連している。一方で、腸管輸送が一時的に増加することで、通常は吸収率の低い望ましい生理活性化合物のバイオアベイラビリティが向上する可能性がある。食物性物質や医薬品の中には、腸管吸収に影響を及ぼすものがあることがわかっている(Konishi, 2005)。

食物レクチンは、ヒト小腸上皮系の試験管内試験モデルとして使用されてきたヒト腸管Caco-2細胞単層を横切る輸送経路にモジュレーション効果を持つことが実証された(表3)(Yamamoto er al 2013)。ジャックビーン由来のCon A、ジャイアントビーン由来のCGA、ピーナッツ由来のPNA、米ぬか由来のRBA、小麦胚芽由来のWGA、ニンニク由来のASA、ホワイトマッシュルーム由来のABA、A. oryzae由来のAOL、チャムサーモン卵由来のCSL3は、経上皮電気抵抗(TER)値を低下させたが、ヤマイモ由来のDB1はTERを上昇させた。TER値は、タイトジャンクション(TJ)を介した副細胞経路への影響を反映しており、TER値の減少は副細胞輸送の増加を意味し、その逆もまた然りである。実際、これらのレクチンは、パラセルラー経路のモデル化合物であるルシファーイエロー(LY)の輸送を増加させた。SBA、RBA、WGA、CSL3は、モノカルボン酸トランスポーターを介した経路のフルオレセイン(FL)の輸送を増加させたが、バナナ由来のMALはFLの輸送を減少させた。RBA、WGA、ジャガイモ由来のSTA、AOLおよびCSL3は、p-glycoproteinを介した排出経路のローダミン123(RH)の輸送を増加させたが、ABAは減少させた。これらの結果から、レクチンはその特異的な結合親和性に起因して、上皮輸送経路に異なる様式で影響を与えることが示された。

表3 ヒト腸管Caco-2細胞単層膜の輸送系に対するレクチンの影響
レクチン 特異性 TJ MCT P-gp MRP2(頂端) MRP(基底外側)
SBA (大豆) GalNAc /ギャル
とともに (タチナタマメ) 男/ Glc
CGA (タチナタマメ) 男/ Glc
PSA (garden pea) 男/ Glc
PNA (落花生) ギャル
RBA (ご飯) GlcNAc
WGA (小麦) GlcNAc
th (tomato) GlcNAc
STA (じゃがいも) GlcNAc
ASA (ニンニク) おとこ
DB1 (ヤムイモ) おとこ
タイムズ (banana) 男/ Glc
DB3 (ヤムイモ) タイムズ
ABA (キノコ) ギャル
AOL A. oryzae Fuc
CSL3 (イクラ) ラー/ギャル

その効果を蛍光マーカーを用いて調べた。パラセルラー経路(TJ)にはルシファーイエロー、モノカルボン酸トランスポーターを介した経路(MCT)にはフルオレセイン、P糖蛋白質を介した排出経路(P-gp)にはローダミン123,多剤耐性関連蛋白質を介した排出経路(MRP)にはカルセイン(CA)を用いた。CAの輸送実験では、細胞モノレイヤーをCAと30分間プレインキュベートし、モノレイヤーを洗浄した後にレクチン溶液とインキュベートした。レクチン溶液はアピカルコンパートメントにのみ添加した。2時間インキュベートした後、アピカル溶液とバソラテラル溶液に含まれるCAを、蛍光分析によってモノレイヤーを定量した。矢印は、それぞれ発現量の増加と減少を示す。GalNAc, N-acetyl-D-galactosamine, Gal, D-galactose, Man, D-mannose, Glc, D-glucose, GlcNAc, N-acetyl-D-glucosamine, Rha, L-rhamnose, Fuc, L-fucose, Mal, maltose.

SBA、CGAおよびWGAは、イソフラボンの輸送を増加させたが、Caco-2細胞単層でのアグリコンの輸送には影響を与えなかった。SBAはケルセチン配糖体の輸送を増加させたが、CGAおよびWGAは影響を及ぼさなかった(Ohno er al)。 また、レクチンはカルシウムイオンの輸送を増加させたが、抗酸化ジペプチドであるカルノシンとアンセリンの輸送には影響を及ぼさなかった。TJを介した傍細胞性経路は、ある種のイオンや親水性分子の非常にダイナミックな輸送ルートを提供していると考えられる。化合物のパラセルラー輸送は、タンパク質-タンパク質ネットワーク-上皮接合部複合体の形成によって制御されている。上皮細胞をつなぐタンパク質複合体には、TJ、ギャップジャンクション、アドヘンスジャンクション(AJ)デスモソームなどがある(Kosińska and Andlauer, 2013)。クローディンは、TJの重要な構造的・機能的構成要素である。クローディンは、TJの重要な構造的・機能的構成要素であり、陽イオンおよび陰イオン選択的な孔の形成と、TERで測定可能なイオンフラックスを担っている。クローディンの細胞外ループは、イオンの受動的な拡散を可能にする選択的なパラセルラー・ポアを形成することができると提案されている。

試験したレクチンの中では、CSL3が様々な輸送系に対して最も顕著な効果を示した(Yamamoto er al 2013)。CSL3は、キャビアとして日本などで広く食されているチャムサーモン(Oncorhynchus keta)の卵(イクラ)に含まれるL-ラムノース結合型のレクチンである。CSL3は20kDaのサブユニットが2つ集まったホモダイマーで、全体的にダンベルのような形状をしている(Shirai er al)。 食品レクチンの機能を理解するために、CSL3がCaco-2細胞単層のTJに及ぼす影響をより詳細に調べた(Nemoto er al)。 CSL3は、2時間のインキュベーション後にTER値を有意に低下させた。この効果は6時間のインキュベーションまで続き、濃度依存的に強化された。10 mMのL-ラムノースを添加すると、CSL3によるTER値の減少はすぐにコントロールレベルに逆転したことから、その効果は糖の結合に特異的であることがわかった。CSL3は、2時間のインキュベーション後に細胞内のCa2+を用量依存的に有意に増加させ、その結果、細胞骨格のβ-アクチンの解重合を引き起こし、それにより、クローディン-1などのTJタンパク質の発現に影響を与えることなく、可逆的なTJ構造および機能の破壊を引き起こした(Nemoto er al)。

食品レクチンの輸送系への影響は、雄のWisterラットを用いて確認した(未発表データ)。ラットに1日1回、10〜100μgのレクチンを1週間与え、一晩絶食させた後、ケルセチン配糖体またはイソフラボン配糖体(100mg/kg体重)を経口投与した。その結果、SBAはケルセチンとイソフラボンの吸収を高めたが、WGAは有意な効果を示さなかった。組織学的観察の結果、レクチンは試験した用量では小腸に形態的変化を起こさなかった。

殺虫活性

植物レクチンは、消化器系に悪影響を及ぼすことから、草食動物に対する天然の防御分子とみなされてきた(Sharon and Lis, 1998)。同様に、消化酵素に耐性があり、昆虫の腸に結合する植物レクチンは、多くの昆虫種に対して殺虫活性を示す(Ohizumi et al 2009)。昆虫の幼虫がレクチンを摂取した後の影響としては、成長阻害、体格や体重増加の減少、雌の繁殖力の阻害のほか、蛹化や成虫の出現率の減少、総発生時間の増加などが挙げられ、場合によっては昆虫の幼虫が死亡することもあった。このようなレクチンは、害虫に対する有望な薬剤であることが示唆されており、さまざまな作物への遺伝子導入に成功している(Kato er al)。 このアプローチは、統合的害虫管理戦略の一環として利用でき、害虫の攻撃をおさえることができる。スノードロップ(Galanthus nivalis)の球根から抽出されたマンノース結合レクチンであるGNAは、小麦、米、ジャガイモ、タバコなどのトランスジェニック植物への応用が広く研究されている。

GNAと構造が相同なマンノース結合レクチン(DB1)は、ヤマイモ(Dioscorea batatas)の塊茎タンパク質全体の20%を占めている(Ohizumi er al)。 DB1は、幼虫のブラシボーダーおよび栄養膜に強く結合することで、Helicoverpa armigeraの幼虫の成虫出現を阻害した。ヤマイモの塊茎は水分が多いにもかかわらず、収穫後1年間保存することができ、日本では一般的に調理せずに食されていることは注目に値する。DB1は、害虫に対する抵抗性を付与するために、遺伝子組み換えタバコやイネに応用されている(Yoshimura et al 2012)。

抗腫瘍活性

レクチンは、生化学、細胞生物学、免疫学の分野において、糖鎖の詳細なプロファイリングを行うための重要なツールである(Lam and Ng, 2011)。近年では、悪性腫瘍や様々な種類の幹細胞の糖鎖関連バイオマーカーを評価するための洗練されたマイクロアレイとして利用されている(Hirabayashi et al 2013)。これらのレクチンの中には、アポトーシスやオートファジーなど、細胞内に存在する有害な細胞を排除して恒常性を維持する仕組みであるプログラムされた細胞死を標的とした抗腫瘍活性を持つものがあることが報告されている(Fu et al 2011; Li et al 2009)。疫学調査によると、豆類を豊富に摂取している国では、大腸がんの発生率が比較的低いことがわかっている(Hughes et al 1997)。イソフラボン、プロテアーゼインヒビター、サポニン、フィテートなど、マメ科植物に含まれる様々な物質のがん予防における重要性が提唱されている。また、マメ科植物のレクチンは、様々な種類のがん細胞に対して、有意な抗増殖活性およびアポトーシス誘導活性を有することが報告されている(Lam and Ng, 2010)。例えば、中国東北部の黒豆から単離されたレクチンは、大腸がん細胞にミトコンドリア機能障害とアポトーシスを誘導した(Dan et al 2016)。このレクチンは、処理後30分という早い段階で腫瘍細胞の膜に結合し、3時間以内に細胞質内に徐々に輸送され、一部はゴルジ装置に、一部はリソソームに局在した。輸送されたレクチンはゴルジ装置の凝集を誘導し、小胞体ストレスを生じさせ、その結果、細胞毒性を発揮した。

免疫賦活作用

ノウェルによるPHAのリンパ球に対する分裂促進作用の発見は、それまでリンパ球は分裂も分化もできない末端細胞と考えられていたため、免疫学や細胞生物学をはじめとする様々な研究分野に大きな影響を与えた(Sharon and Lis, 1998)。それ以来、多くの分裂促進レクチンが単離され、特徴づけられてきた。これらのレクチンは腸管に取り込まれた後、全身に運ばれ、抗体産生などの免疫学的効果をもたらす。PHAをはじめとするいくつかの一般的なレクチンは、ヒト好塩基球にインターロイキン-4(IL-4)とIL-13の分泌を誘導し、Tヘルパー型(Th2)細胞応答とIgE合成の主要な促進因子となる(Vasconcelos and Oliveira, 2004)。

重要な薬用香辛料であるニンニク(Allium sativum)は、免疫調節作用を含む多くの生物学的効果を示す。ニンニクのレクチンであるASA IとASA IIは、球根に含まれる主要なタンパク質であり、単子葉植物のマンノース特異的レクチンに属する。ニンニクレクチンは、IgEの密度が高くなることで、アトピー患者のマスト細胞や好塩基球を非特異的に活性化する(Clement er al 2010)。また、ニンニクレクチンを用いた皮膚プリックテストでは、アトピーの被験者が非アトピーの被験者よりも多くの陽性反応を示した。これらの結果は、ASAが強力なマイトジェンであり、免疫調整治療に有用であることを示唆している。他のAllium sp.由来のレクチンも同様の免疫調節作用を発揮する(Yamazaki er al 2016)。

抗菌活性

マンノース結合レクチンは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)やその他のエンベロープを持つウイルスに対して有意な活性を示す(Akkouh et al 2015)。HIVなどのレトロウイルスやその他多くのウイルスの表面を覆っているのはgp41やgp120などのウイルスエンベロープ糖タンパク質である。これらのエンベロープ糖タンパク質はマンノース残基で大きく糖鎖化されているため、マンノース結合レクチンは、複製サイクルの初期段階ではウイルスの付着を妨害し、ウイルスの感染サイクルの終盤では相互作用して増殖を抑制する。シアノバクテリアや藻類由来のマンノース結合レクチンは、ナノモル-ピコモルのIC50値で高い抗HIV力を示す(Hirayama er al)。 バナナ(Musa acuminata)のレクチンはgp120と直接結合し、HIVの細胞内への侵入を阻止することで、HIVの感染を抑制することが観察されている(Swanson er al 2010)。

植物レクチンは、動物や昆虫に対する天然の防御分子と考えられている。また、微生物の攻撃に対する防御機構にも重要な役割を果たしている(Dias et al 2015)。いくつかのマメ科レクチンは、いくつかの植物病原性および非病原性の真菌の成長を阻害することが示されている(Ang et al 2014)。レクチンは真菌の細胞壁のキチンと結合し、成長と発育を阻害する。抗菌防御では、レクチンは孔形成活性と相関しており、細菌の膜の伝染を引き起こす(Mukherjee et al 2014)。農業損失は、経済的にも食料安全保障上でも困難な問題である。世界の食糧安全保障は、人口増加と、気候変動に伴って著しく増加している作物の害虫の出現と拡散によって脅かされている。病原体による被害を克服するための戦略には、化学処理、従来の育種、トランスジェニックなアプローチがある。レクチン遺伝子を発現するトランスジェニック植物は、線虫や昆虫に対して抵抗性を付与することが示されている(Dias er al)。

展望

食品や飼料に含まれるレクチンは、長い間、抗栄養因子として認識されていたが、それにもかかわらず、食餌や飼料からのレクチンの摂取は重要であることが示唆されている。最近の研究では、レクチンには抗腫瘍作用、免疫調整作用、抗菌作用、抗ウイルス作用、殺虫作用など、様々な作用があることが報告されている。本レビューは、レクチンを適切に摂取した場合の健康効果を再検討することを目的としている。近年、食生活のパターンが健康や病気に及ぼす影響を示す科学的証拠が数多く発見されている。例えば、食事中の脂質や糖質の消化吸収を抑制することは、体重管理の成功例として知られている。新規の抗肥満剤を探すために、多くの植物由来のフィトケミカルがリパーゼ、α-アミラーゼ、α-グルコシダーゼ阻害活性を持つかどうかが調べられている(El and Simsek, 2012)。様々なでんぷん質の食品に対するグルコース反応(グリセミック・インデックスとして表される)と、食品中のいくつかのレクチンの摂取との間には、有意な負の関係が観察された。パルスレクチンが肥満抑制のための栄養補助食品として応用できる可能性があるのは、生物学的活性を維持したまま胃での消化とその後の血流への吸収に耐えることができるからである(Roy et al 2010)。人や動物の健康との関連では、現在、腸内の有益な細菌の成長を促進し、有害な細菌に対する成長阻害剤となるビフィズス因子に注目が集まっている。レクチンがビフィズス因子として機能している可能性は非常に高いが、この研究領域を扱った報告はほとんどない。今後、食品や飼料を摂取した際のレクチンの生理機能に注目していく必要がある。