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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6313445/
抄録
セリアック病と長く関連している「リーキーガット」症候群は、近年注目を集めており、数十年前から補完・代替医療の世界では広く知られてた。腸管粘膜の透過性が増加し、細菌や有毒な消化代謝物、細菌毒素、低分子が血液中に「漏れ」てしまうことが多いとされている。
セリアック病の神経系への関与は、不顕性レベルでも起こることが知られている。グルテンとグルテン過敏症は、遺伝的にセリアック病の素因がある人では、この症候群の引き金になると考えられている。しかしながら、一般人口におけるセリアック病の発生率はかなり低い。
それにもかかわらず、グルテン過敏症に対する世間の関心の高まりは、「グルテンフリー」と記載された食品表示の拡大や、グルテンフリー製品の普及に寄与しており、これにより、セリアック病を発症していない人のグルテンフリーのライフスタイルの変化をさらに促進している。
さらに、全身性の炎症は、セリアック病、うつ病、精神疾患の併存と関連している。このミニレビューでは、リーキーガット、リーキー脳疾患、炎症、胃腸、血液脳関門の完全性への微生物叢の貢献などの神経生理学的な基礎に焦点を当て、さらなる「リーキー」症候群を助長する可能性のあるメカニズムの事例を構築する。グルテンフリーの食事は誰にとっても重要なのか、それともセリアック病の人だけにとっても重要なのかを問う。
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キーワード：リーキーガット、リーキーブレイン、マイクロバイオータ、マイクロバイオーム、セリアック病、グルテン、グルテンフリー、マイクロバイオータ-腸-脳軸、代謝インタラクトーム、炎症、血液バリア
1. はじめに
宿主とその常駐する腸内微生物叢との間の相互に有益な関係は、多くの人によって記述されている[1,2,3]。腸内常在微生物からの細菌産物や代謝物は、宿主や私たちの全身の健康に大きく役立つ。これらの中でも特に重要なのは、微生物相と宿主系の間で起こる共代謝であり、同じ微生物は私たちの神経生物学の重要な部分を制御し、脳や消化器系のようないくつかの哺乳類系にさえ影響を与えることができる[2]。
微生物相-腸は、腸-脳神経内分泌代謝軸の不可欠な構成要素であり[2]、抗生物質の使用や疾患時などに発生する可能性のあるあらゆる障害は、恒常性を崩し、炎症性成分を共有する可能性がある[2]。セリアック病、潰瘍性大腸炎、またはクローン病は、後者の2つを総称して炎症性腸疾患と呼ばれているが、これらは消化管に影響を与え、炎症性成分を有する慢性疾患である。
微生物の消化管バリアは、輸送タンパク質と一緒に、消化環境と宿主の間で高分子のトラフィッキングを調整するのを助けるために、血液透過性の障壁の界面で機能する。食生活、ライフスタイル、抗生物質、その他の要因がどのようにして微生物腸を形成するか、そしてその完全性は、研究の関心が急速に高まっている分野を構成している。
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腸内細菌は、ピレスパッチや神経内分泌ネットワークのような腸に関連するリンパ系組織とともに、消化器系と神経や認知機能との間に密接な関係を形成している。より新しいのは、セリアック病のように、脳を含む遠位臓器に影響を与える神経炎症や興奮状態のようなグローバルな変化である。
ここでは、消化管由来のホルモン分泌、低分子および代謝補因子の産生、あるいはサイトカインストレスやその他の炎症性機序によって、腸が血液脳関門（BBB）に影響を与え、血液脳関門の透過性にまで影響を与える可能性がある[4]。
自閉症スペクトラム障害（自閉症スペクトラム障害）や統合失調症はセリアック病と共通の特徴を持っており、脳内で微生物由来の化合物が産生されていることが分かっている[3,5,6]。さらに、脳はケモカイン制御された細胞のリクルートを調整し、サイトカインを放出し、脳損傷を回避するために病原物質や微生物化合物の細胞除去を媒介している[6]。
腸内マイクロバイオームは、末梢免疫細胞集団を介して自然免疫を調節し、ミクログリア表現型を調節している[3,6]。腸内マイクロバイオームの乱れは、神経変性に関連した病理学的表現型の変化を誘導する可能性がある[2,6]。
宿主微生物叢を介した神経炎症の制御は、BBBと血液-脳脊髄液（脳脊髄液）バリアの潜在的な重要性を浮き彫りにしている。Mainらは、これらの血液バリアを、宿主の免疫状態を脳に伝える補助的な免疫バリアとして記述している[6]。
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リーキーガットという拡張された概念は、加齢とともに、また特定の条件下では、低分子の細菌代謝成分が全身に移動または拡散し、さらには腸上皮バリアから遠位の部位にまで拡散し、血液脳関門を通過して脳脊髄液または他の脳コンパートメントに到達することさえ可能であることを示唆している[1,2,3,6,7,8]。
例えば、Clostridium difficile由来の毒素Aと毒素Bの両方が、細菌の転座や全身への播種を伴わずに、仮性膜状大腸炎の発症に関与している[9]。これは、いわゆるリーキーガットの新しい見方である。ここでは、これらの細菌代謝物、または毒素は、最終的には、敗血症または感染症を引き起こすことなく、直接的および間接的な手段の両方によって、疾患に寄与するか、または生化学的および免疫学的に健康を調節する可能性がある。
例えば、大量作用によって、代謝経路は、選択された経路前駆体またはストレッサーの増加によってマスクされたり、阻害されたり、または前進させられたりして、最終的には有害な最終生成物の形成を増加させるために、または一般的な炎症を介して、中間体を伝播させる可能性がある[1,10]。
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しかし、よく特徴づけられていないのは、「リーキーガット」という概念の中での共代謝、および細菌代謝物の移動であり、これらおよび他の腸内プロセスに影響を与えている。共代謝で発生する正味の代謝クロストークは驚異的であるため、人間の中枢神経系（中枢神経系）が一定の攻撃を受けていることは驚くべきことではないし、逆に、外因性と内因性の神経心理向性を調節する微生物、病原体、およびそれらの代謝物の幅広い組み合わせの恩恵を受けていることにもなる。
腸内微生物叢と脳は必ずしも互いに対立しているわけではなく、正しくバランスのとれた微生物集団の存在に依存している可能性がある中枢神経系の適切な機能のために一緒に働くことを覚えておくことが重要である。中枢神経系は微生物叢の存在下で進化し、発達してきたので、機能不全は正常な微生物成分の不在や混乱から生じる可能性が高いのと同様に、その不適切な分布比から生じる可能性が高い。細菌に加えて、その他の病原体は、正味の代謝クロストークを理解することを困難にしており、他の化合物、環境毒素、微生物由来の小さなノンコーディングRNA、ウイルス、真菌などが含まれている[1]。
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漏れのないバリアシステムに関するあらゆる議論にとって重要なのは、病原体である。病原体は、細菌とは異なり、宿主のバリアの完全性を標的とし、全身に拡散して深部の組織や臓器に侵入するための精巧なメカニズムを進化させてきた。例えば、健康な成人の約10%の鼻腔内に一般的に存在するNeisseria meningitidesは、細菌性髄膜炎の原因の一つである。
この病原体は、細菌表面のIV型繊毛を通して作用し、内皮細胞上の分子と相互作用してタイトパッキングを破壊し、時折粘膜バリアを抜け出して血流に入り、脳およびその周囲の膜の髄膜に侵入して病気を引き起こし、血液脳関門を突破することによって血流に侵入する [11]。
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典型的なリーキー症候群はセリアック病であり、これは非常に可変性の高い複雑な多臓器障害であり、腸外合併症を伴うもので、皮質の過興奮性、神経学的および運動野の関与を含むと報告されている[12]。セリアック病は、小脳失調;末梢神経障害;発作、頭痛、認知障害、神経精神疾患などの多様な症状を含む多くの認知過程と症状を伴うことがある。
このような過程および症状は、頻繁に報告されており、本疾患と関連している[13]。これらの臨床症状は、疾患の発症時に存在する場合もあれば、疾患の経過中に明らかになる場合もある。炎症は、脳および血液脳関門の関与の中心となるようである。
2. 血液・免疫特権臓器のバリアー
リーキーガットとリーキーブレインとの間に考えられる関連性を理解するために、まず、通常の生理学的条件下での障壁を調べている。脳にとって重要な要素は神経血管系であり、血液脳関門の透過性を制限し、大きな分子、多くの小さな分子、細菌の輸送が脳内に入るのを防ぐ。
障壁を通過して脂質が豊富な脳内に入るには、脂質の溶解性が必要であり、多様な輸送システムを介して達成される。これらの透過性バリアは、高度に選択的で帯電しており、循環血液を中枢神経系などの特権的な臓器やシステムの細胞外液から本質的に分離する。
これは基本的に毛細血管壁の内皮細胞を介して達成され、毛細血管と関連するペリサイトを毛細血管基底膜に埋め込むために毛細血管と関連するペリサイトをアンシェートするために彼らの樹状突起の足を持つアストロサイトのような他の細胞と一緒に作用する[14]。
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炎症はBBBを混乱させる。中枢神経系に影響を与える多くの疾患や生理的ストレス要因もBBBの機能的完全性を変化させる [15,16]。それらは、血液から脳への物質の通過を選択的に制限するバリア能力に影響を与える。これに加えて、低酸素および/または炎症や炎症性プロセスは、透過性の特性を変化させ、中枢神経系疾患の病態生理に寄与し、脳への治療薬の改変された送達につながる[10]。
我々は、生体内での低酸素または炎症性の障害に続くBBBの破壊に関して知られていることを見てみると、BBBにおけるタイトジャンクションコンポーネントの変化とそれに関与する可能性のあるメカニズムも強調されている。低酸素や炎症性疼痛に対するBBBの機能的完全性の変化に関与するメディエーターを詳細に理解することは、低酸素や炎症性成分を伴う中枢神経系疾患の新しい治療法につながる可能性がある。さらに、BBBにおけるタイトジャンクションの再配置に関与するメカニズムをより深く理解することは、中枢神経系への薬物送達を薬理学的に増加させるための新たな戦略につながる可能性がある。
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最近、いくつかの研究では、胚発生におけるBBB形成への寄与を含め、微生物叢がいくつかの方法で脳や腸に直接影響を与えうることが示唆されている[17]。その点、羊水は無菌ではなく[18]、BBBおよび任意の微生物の巻き込みの発達は発生の初期に始まり、出生後も継続する[17]。
さらに、羊水は無菌ではなく、細菌の存在は病状[19]と関連しているが、免疫学的およびバリアの発達には不可欠であるようである。出生時には、出産のモードが初期のコロニー化パターンを決定するのに役立つかもしれない[1]。
言うまでもなく、重要な器官および生物学的システムは、感染に対するバリアを発達させ、宿主の生存のために宿主組織への溶質およびタンパク質の受動的拡散を行っている。注目すべき障壁は、血液脳関門、血液消化管関門（GBB血液眼関門および血液網膜関門、血液胎盤関門および血液精巣関門、血液胸腺関門、および血液肺関門または気道関門である。これらの障壁はそれぞれ、脆弱で敏感な臓器やシステムを保護している。
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選択的な透過性は、内皮細胞と内皮に固定された小さなサブユニットで構成されるタイトジャンクションが、例えばジャンクション接着分子、オクルーディン、アドヒデンス、クラウディンなどの膜貫通タンパク質と一緒に内皮に固定されていることにより、重要であり、達成されている。
脳の接合タンパク質は、小腸の接合タンパク質に似ている。密結合は、血流中を循環している可能性のある毒素、化学物質、病原体から脳を保護するのに役立つ。選択的輸送タンパク質と一緒に、障壁は、栄養素、酸素、アミノ酸、一部の薬物、およびブドウ糖が脳脊髄液に入ることを可能にし、疎水性分子が血液-脳脊髄液障壁の界面、すなわち脳脊髄液と脈絡叢に通過するのを防ぐ。
同時に、多くの小さな極性分子、溶解したガス、ホルモン、親水性分子の拡散を可能にする。これらのバリアの細胞は、低分子やグルコースなどの代謝産物を積極的に輸送しており、そのほとんどがいくつかの特異的な輸送タンパク質を用いている。これらの障壁には共通のタンパク質や特徴があるため、生化学的にも物理的にも、同様のメカニズムで損傷や破損を受けやすいことは間違いない。この事実は、リーキー腸リーキー脳症候群の一つの根拠となっている。
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腸では、体内と腔内環境との間のバリアは消化管粘膜によって形成され、栄養素、微生物、毒素を緩衝している。障壁は半透性であり、したがって、潜在的に有害な小分子および生物の侵入を排除しながら、上皮を横切って栄養素の効率的な輸送を可能にする。胃および腸粘膜の排除性の特性は、胃腸血液バリアと呼ばれている[20]。
3. 透水性バリアの調節
中枢神経系の恒常性を維持するためには、機能的な血液脳関門が不可欠である。そのため、透過性は、全身循環から脳や他の臓器への物質の移動を制限するために不可欠であり、イオンや代謝状態の急激な変化から臓器を緩衝する。限られたBBB透過性はまた、末梢臓器には無害かもしれないが、海馬などの脆弱なニューロンにはかなり有毒な分子への曝露から脳を保護する。BBBの弱化は、P-糖タンパク質の機能不全による内皮細胞の障害の結果である可能性がある [21]。
脳では、内皮細胞とアストロサイトで発生し、炎症を伴うことがある[22]。神経細胞は、細胞外マトリックスやアストロサイト、周皮細胞、血管内皮細胞を含む非神経細胞と同様に脳内の透過性に影響を与え、バリアの完全性のためには上皮の維持が重要である。毒素や微生物が上皮に侵入した場合、それらは全身循環に無制限にアクセスすることができる。上皮の完全性もまた、細胞増殖と細胞死のバランスを必要とする。
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腸では、消化管には粘膜を形成する上皮細胞が並んでおり、ごく一部の例外を除いて、消化管上皮はタイトジャンクションを介して連続的に結ばれており、上皮細胞間の多様性が特定のバリア機能に影響を与えている。胃粘液とムチンは、分泌物からなる外因性バリアの一部であり、親水性分子と胃酸のような水溶液の拡散速度を遅くすることでバリアに影響を与える。
GBBが破られると、細菌種の局在に差が生じる。その点では公理にかなっているかもしれないが、リンパ管に沈着する常在菌は破断時の血流には見られないのに対し、サルモネラ菌のように血液や肝臓などの臓器に感染を確立する種は、定義上病原性があるので愛護的にそうであり、病原性のある形態の微生物と常在菌を区別する上では欠落していることが理解されている。
我々はコロニー化抵抗性などのメカニズムを介して、病原体ではなく常在菌と一緒に進化してきたが、これが常在菌が近くのリンパ節にとどまり、上皮内膜に近位であるにもかかわらず遠位の臓器には見られない理由の一つである。これは、腸内に常駐する病原性細菌が有益な代謝を提供したり、非破壊的な方法で共代謝を補助したりしないと言うことではない。
4. リーキーガットとセリアック病
食物過敏症および新興のグリコトキシンは炎症と関連しており[23]、一部の個人は食物および食事性タンパク質に病原性または抗原性として反応し、粘膜バリアの炎症およびサイトカインストレスを引き起こす。主にサイトカイン、インターロイキン（IL）-8,および炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子（TNF）-αおよびインターフェロン（IFN）-γで構成されるインフラマソームは、このプロセスで役割を果たしている可能性があり、炎症はタイトジャンクションタンパク質の発現および/または局在の変化を誘導し、中枢神経系の薬物取り込みに影響を与える可能性がある[10]。腸-脳軸の代謝物は、潜在的な薬物治療やドラッグデザインのターゲットとなる[1]。
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続く重要なポイントは、腸管血液バリアの完全性が損なわれると何が起こるかということである。他の器官系のホストに影響を与える可能性があり、セリアック病では特許を取得しているように問題となる可能性がある。セリアック病は自己免疫疾患であり、免疫反応による小腸の腸粘膜の炎症と、小麦、大麦、ライ麦に含まれるグルテンやグリアジンタンパク質に対する耐性の喪失が特徴であるが、リマロバ[24]の報告によると、子供の有病率は0.31～0.9%、ヨーロッパの成人では約1～2%、米国では0.4～0.95%と、世界的に見ても有病率は実際には低くなっている。
セリアック病の発生率は増加しているが、推定では、米国では 200 万人以上の人がこの病気を持っている、133 人に 1 人であり、罹患した個人の一親等親族の間では、病気を持っている可能性がある 22 人に 1 人以上に増加することができる [25]。
これらの数字は、いわゆる「グルテン過敏症」を完全に考慮したものではない。診断方法は過去10年間で進歩し、スクリーニングの改善が観察された増加の一端を担っているかもしれないが、環境要因や遺伝学的要因が遺伝的素因を持つ人の有病率の増加にどのようにつながるのかは分かっていない[26,27]。上皮内T細胞を媒介とするリンパ球の免疫リクルートと自己免疫応答が腸管上皮細胞を破壊し、腸管萎縮を引き起こす可能性があることは言うまでもない[28]。
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リーキーガットは、血液脳関門の下流の障害を伴う疾患の根本的な原因の一つである可能性があり[4,6,10,13,15,16,29]、多くの研究では、低酸素および/または炎症がBBB傍細胞透過性を増加させることが示されている[12]。
私たちは、神経生理学に基づく仮説、すなわち、脳波と誘発電位に基づいて、セリアック病における腸と脳が関与するメカニズムを、長期のグルテン制限後に部分的に戻る「過興奮性セリアック脳」から切り離すのに役立つ可能性があることから、この立場を想定することができる[11]。
さらに、セリアック病患者の評価やモニタリングに用いられる非侵襲的な脳刺激法である経頭蓋磁気刺激（TMS）からも、その主張が裏付けられている[8]。これらの証拠を総合すると、研究者らが示している「興奮性の高いセリアック脳」の全体的なプロファイルに収束しているように思われる。
さらに、セリアック病患者では興奮性と抑制性のシナプス興奮性が観察され、TMSはGABAの神経伝達とグルタミン酸神経伝達に不顕性の関与があることを示唆している[12]。これはセリアック病患者が無症状であった場合にも見られ、脳とその興奮状態、そしておそらく透過性障壁が、この疾患では炎症を介して一般的に影響を受けている可能性があることを示唆している。
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最も可能性の高いメカニズムは、炎症プロセスや細菌の直接的な関与にもかかわらず、媒介されている。細菌が体内に入ると、感染症を引き起こす可能性がある。腸管バリアは連続的に接触しており、最大10兆個の微生物[2]と共代謝しており、宿主への微生物の主要な潜在的な入口となっている。
細菌がバリアを突破する他のルートは気道を通ることもあり、細菌性肺炎につながる可能性がある。セリアック病は、主に未知のメカニズム[30,31]であるにもかかわらず、腸の遠位にまで侵入を促進するようである。この点に関して、スウェーデンの研究では、入院患者とセリアック病患者を比較したところ、セリアック病患者は敗血症のリスクが高い（p < 0.001）ことがわかり、セリアック病では粘膜透過性と低脾臓症の増加、腸内グリコカリックスの組成の変化などの潜在的な説明がなされている[31]。
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消化抵抗性グリアジンタンパク質およびペプチド（A-グリアジンP31-43）がどのようにしてストレス応答を誘発したり、自然免疫応答を誘発したりするかは、グルテンに対する耐性の喪失における1つのメカニズムであるかもしれない[32]。
自然免疫応答は、耐性および免疫応答において重要な細胞間タイトジャンクションおよび高分子のトラフィッキングの調節因子であるゾヌリンを増加させることが示されている。ゾヌリン経路の調節障害は、タイトジャンクションの透過性を増加させ、自己免疫疾患、癌、および炎症の可能性がある個体に影響を与えうる [33]。
加齢もまた、透過性バリアに影響を与える可能性がある。自然免疫応答は、より高い微生物の転座負荷と一致して高齢のサルで増加することがわかったが、16S RNAからのマイクロバイオームプロファイルは年齢による大きな違いを示さなかった。サルの研究から得られた食事のメカニズムは、セリアック病を伴わずに、消化管バリアの機能不全と加齢に関連したリーキーガットと西洋食に対する変化した反応を実証している[7]。
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疾患原因物質による交差のように、1つまたは複数の宿主バリアが破られると、全身感染のクリティカルイベントが発生し、2つの非排他的なシナリオが起こりうる。一つは組織のバリア機能であり、物理的な手段によって、あるいは炎症のように組織の完全性を破壊する宿主の状態によって、あるいはバリア機能に関与する宿主遺伝子産物の機能不全が起こり得る。
下流のバリア損傷は、微生物の直接的な侵入を可能にするか、または微生物遺伝子産物の直接的な作用を介して、微生物の侵入を可能にする。ここでは、直接の違反は、宿主バリアを横切る微生物の付着および転座を媒介し得る[30]。
5. バリアブリーチにおける酸化ストレス
レドックスバランスは、脳にとっても腸や細菌にとっても重要であり、免疫細胞は酸化ストレスを調節することができ、これは血液脳関門や消化管血液関門の破壊に関与している。これらの透過性バリアは、虚血や再灌流傷害のようないくつかのメカニズムによって破られたり、破壊されたりするが、ここでは感染症、細菌、ウイルス、真菌、および様々な全身疾患が非閉塞性に局所的に作用し、循環ショック、敗血症、または心不全を引き起こす。
逆に、閉塞性虚血は、血栓塞栓症や絞殺などの直接的な血流障害を指し、粘膜や腸で発生することがある。ダメージは、脳または粘膜の完全性に活性酸素または窒素種とフリーラジカルの形成と下流のカスケードまたはバイスタンダー効果の再灌流と生産にもかかわらず、実際に発生する。
これは、ペルオキシナイトライトの形成、ニトロソアミンまたはスーパーオキシドアニオン、および他の手段の間で、ヒドロキシルラジカルを、しかしながら媒介することができる。これらのストレス因子はいずれも下流の炎症プロセスおよび好中球の勧誘、または創傷治癒反応につながる可能性があり、このメカニズムのサポートは、アルファリポ酸[34]のような抗酸化物質の使用によって明らかであり、弱くなった血液-脳または他のバリア[35]を安定化させるのに役立つ可能性がある。
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糖酸化ストレス、糖尿病、長期にわたる高血糖、肥満などの他のストレス因子は、腸-血液バリアの破壊の危険因子である。これらのプロセスを解決するためには、上皮の修復が起こらなければならず、これは迅速に行われ、修復と呼ばれるプロセスによって達成される。
ここで、上皮細胞は、露出したタンパク質を認識することにより、露出した損傷した基底膜の上を移動する。小腸では、絨毛は解離の領域を減少させ、上皮増殖は関与しないが、これは、正常な細胞構造および機能を回復するために解離が最終的に起こらなければならない[36]。糖尿病合併症や加齢に伴う高度な糖化最終生成物や架橋も、高度な加齢に伴うバリアタンパク損傷のメカニズムである可能性があり[37]、食物からのグリコトキシンを介して媒介される可能性がある。
6. バリア断裂におけるサイトカインストレス
細菌や由来のリポ多糖類、あるいは細菌のCpGモチーフは炎症性が高い。セリアック病の誘導相およびエフェクター相における自然免疫の役割を理解することは、セリアック病を全体的に理解するための鍵となる。インフラマソームは、炎症反応を活性化し、プロ炎症性サイトカインであるインターロイキン1β（IL-1βインターロイキン18（IL-18および自然免疫系のミエロイド成分の放出を促進する多タンパク質、オリゴマー集合体から構成されている。
微生物管理における自然免疫系には、サイトカイン、インターロイキン（IL感染部位への好中球および白血球のリクルート、補体カスケード活性化、および抗体複合体が含まれる。これは、適応免疫系、抗原提示、およびT細胞または細胞が媒介する免疫応答とは対照的である。
共に、腸血液および血液脳のバリアは、拡散選択的バリアを提供し、宿主器官および最終的には脳への物質および細菌の侵入をモニタリングし[11,15,38]、また、これらのバリアを横切るT細胞の動きをモニタリングし、外への浸潤がなく、炎症性カスケードの調節を助ける。
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宿主微生物の挑戦に対する他の初期応答サイトカインには、TNFおよびIL-1が含まれる。炎症性サイトカイン（IL-6）は、急性期サイトカインであり、B細胞の増殖も刺激し、T細胞、単球、マクロファージ、線維芽細胞、および内皮細胞によって産生および増幅される。
逆に、IL-10のような抑制性サイトカインは、IL-12,共刺激分子、および主要な自己適合性II分子の産生を阻害することを含む、反対の方法で作用する。IL-15は、ナチュラルキラー細胞およびT8メモリーTリンパ球（T細胞）の増殖を刺激する。
マクロファージなどの細胞はIL-15やIL-18を産生し、ナチュラルキラー細胞やT8メモリーTリンパ球によるインターフェロン-γの産生を刺激し、細胞介在性免疫を誘導する。さらに、インターフェロン-αは、樹状細胞の分極などの微生物および自然免疫プロセスを調節することができ、TLR9などのToll様受容体（TLR）とともに、細菌のCpGリピートモチーフを認識する[39]。これらは、自然免疫システムの不可欠な部分である。逆に、血清学的に陽性のセリアック症例は、正常な粘膜を呈することがあり、漏出性腸の画像をさらに複雑にしている[40]。
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体内の炎症は、血液脳関門を介して脳に直接、さらには破壊的な影響を及ぼすことがある。全身性炎症の間は、感染の形であろうとなかろうと、BBBは、神経疾患患者のBBBが全身性炎症の影響に対して異常に敏感になるような変化を受けることがある[41]。
セリアック病における白血球浸潤および小腸の組織構造の変化は、遺伝的に影響を受けやすい個体で発見されている[42]。Tregsと呼ばれる調節性T細胞の変化を含むセリアック病患者の臨床症状と組織学的変化は、よく理解されていないが、グルテン耐性の喪失に関与している。
エフェクターT細胞応答は特徴づけられており、経口小麦チャレンジの後、グルテン特異的なTregsがかなりの数で循環していることが発見され、セリアック病ではエフェクターT細胞が増加することが示されている。Tregsは記憶T細胞のプール内に存在し、セリアック病では有意に減少した抑制機能を示する。
これは、グルテンを食事から排除すると正常化する。研究は、グルテン特異的FOXP31CD391が疾患に関与していることを示しており、CD41 T細胞が抑制機能に関与している可能性があり、Treg細胞の機能不全が疾患の病因に寄与している可能性がある[32]。
7. 脳疾患と微生物相
「リーキーブレイン」につながる血液脳関門の機能障害は、自閉症スペクトラム障害[43]、認知症、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症[18,44]を含む様々な神経学的疾患と関連している可能性がある。血液脳関門の破壊は、主要な精神疾患の患者で観察された[45]。
さらに、多発性硬化症（MS）[46,47]、アルツハイマー病、脳外傷、浮腫、脳腫瘍[48]、筋萎縮性側索硬化症、髄膜炎[11]、および肝不全などの全身疾患[49]など、免疫学的な要素を持つ選択的な神経疾患では、血液脳関門が「漏れやすい」状態になることがある。
さらに、パーキンソン病（PDさらには自閉症を含む同じ神経変性疾患においても、腸-脳-内分泌相互作用体内での共代謝が役割を果たしており、その病態には微生物主導の成分が含まれているように思われる[50]。さらに、既知の微生物は、これらの疾患の感受性および病態形成に寄与することが示唆されており、アルツハイマー病ではBBB透過性および破壊が確立されており、これは、末梢血、アミロイドベータおよびサイトカインが脳内に侵入し、脆弱な神経細胞の病態形成に寄与する可能性がある[51,52]。
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最近では、消化管のマイクロバイオームが、記憶、うつ病、気分障害、不安などの神経生物学、精神、行動、さらには健康全般の非常に重要な部分を制御する上で重要な役割を果たしていることを説明している[2]。異常な行動や認知は、腸内環境異常やいわゆるパソビオン過剰増殖症候群と一緒に見られるが、これはリーキー腸や腸管血液バリアの喪失の原因の一つまたは結果である可能性があり[2]、腸管バリアの崩壊は、特に抗生物質が関与している場合には、異常なマイクロバイオームを有する可能性がある。さらに、Collinsらは、マイクロバイオータに関する脳化学と行動の両方に変化があることを発見した[1]。
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抗生物質の使用とうつ病や精神疾患の併存が過敏性腸疾患で発生し、全身の炎症と関連していることが明らかになった[15]。炎症反応は血液脳関門、いわゆるリーキー脳を混乱させ、脳脊髄液タンパク質の増加とそれらのトランスロケーションにつながる。
リポ多糖類のような炎症促進物質が脳内に通過することがある。BBBはピノサイトーシスの乏しさを示しているが、炎症を起こした髄膜はバリアを破壊し、炎症の間に透過性が高くなり、抗生物質や食細胞のような物質がBBBを越えて移動することを可能にすることがある [53]。
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ストレスは免疫学的にも影響を及ぼし、これらの相互作用にも役割を果たしている。例えば、IL-1およびIL-6は、微生物腸脳（MGB）軸の視床下部下垂体アームの刺激によってコルチゾール放出を増加させることができ、ストレスを受けている患者またはうつ病の患者は、しばしばこの軸の摂動を示し、結果としてコルチゾールレベルの上昇をもたらす。マイクロバイオームに加えて、マイコバイオーム（常在細菌叢）はIL-6とともにサイトカイン産生の調節に関与している[54]。
このように、腸で産生されたサイトカインは血流を介して脳に到達し、そこで免疫経路に影響を与える。自閉症では、最も顕著に視床下部と円柱状器官に十分に供給されていないが、いくつかの分子が血液脳関門を通過し、脳領域の刺激を調節する可能性があることがわかった[55]。
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BBBと微生物の相互作用は、障壁を横断するための手段として宿主細胞の内部にありながら、経サイトーシスを介して、またはパラサイトーシスを介して細胞間接合空間を介して、またはいわゆるトロイの木馬のシナリオを介して、液胞内の脳微小血管内皮細胞の交差を伴う可能性がある[29]。
微生物学的腸脳（MGB）軸は、腸と脳の間、および宿主代謝と病原性または常在菌の消化管細菌代謝の間を移動する他の分子と一緒に代謝通信シグナリングのネットワークの機能として間接的に脳に影響を与えることができる。それらは、消化管と中枢神経系の両方を調節するように作用する[2,6,10]。
最終的には、腸内細菌叢は、これらの軸を介して脳と通信し、脳の発達と行動の側面に影響を与え、疾患の幅広いスペクトルに影響を与えることができる[2]。例えば、我々は文献[1]で報告したように、神経精神疾患の病因に微量アミンが重要であることを立証したが、これらは中枢神経系のカテコラミンや5-ヒドロキシトリプタミン（5HT）と化学的に関連しており、細菌は5-ヒドロキシインドール酢酸（5HIAAホモバニル酸（HVAセロトニン、5HTを産生することができ、これらは中枢神経系に辿り着くことができる[2]。
MGB軸とその代謝物のクロストークは、宿主と微生物叢の間で起こる生化学的な共代謝と総称されているが、どのような「リーキー」症候群においてもまだ特徴づけられていない。腸・血液・血液・脳関門内の「漏れ」の構造は、解明されているように微生物の影響を受けている可能性がある。リーキー性」の構成は、微生物代謝物や外因性化合物がシステムバリアを通過することを含むように拡張することができるかもしれない。
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自閉症スペクトラム障害患者におけるエピジェネティックな修飾を考えると、DNAメチル化、ヒストン修飾、マイクロRNAの制御異常、遺伝子多型などの翻訳後修飾が見られる[56,57]。エピスタシスは食事との重要な相互作用であり、免疫系を含む共通の分子経路の変化を示す遺伝子発現の変化が関与している自閉症スペクトラム障害の病態生物学に寄与している可能性が高い[58]。
これらの主張が示唆するように、健康な脳機能とバリアを維持することは極めて重要である。自閉症スペクトラム障害において、IL-β、IL-6,IL-8,およびIL-12p40などのサイトカインレベルの上昇は、自閉症スペクトラム障害のステレオタイプ行動の障害および退行と関連しており、免疫応答の機能不全が自閉症スペクトラム障害の中核的行動に影響を与える可能性があることを示唆している[5]。
しかしながら、自閉症スペクトラム障害個体の脳内に見られるアルブミンや免疫グロブリンの証拠はなく、多くのグループが現在、アルツハイマー病（アルツハイマー病統合失調症、および他の精神疾患におけるこれらのマーカーや他のマーカーを研究している[59]。
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バクテリアがバリアを維持するのを助けるという考え方の支持は、細菌を含まない動物実験で明らかになっている。我々は、短鎖脂肪酸産生細菌とげっ歯類の消化管の微生物の植民地化後、またはC. difficle感染後の短鎖脂肪酸の投与または補充後にタイトジャンクションの変化が改善され得ることを示している[60]。
逆に言えば、プロバイオティクスは、潜在的にリーキーガットや症状の結果を防ぐのに役立ち、おそらく「リーキーネス」に寄与する種へのコロニー化抵抗性を回復させることができるかもしれない[61]。短鎖脂肪酸ブチレートを用いた我々の研究と同様に、Hoylesらはプロピオン酸がCD14依存のメカニズムを介して非特異的な微生物感染に関連する経路を阻害することでBBBに保護効果があることを実証した[62]。彼らは、LRP-1およびNRF2（NFE2L2）シグナリングの発現を抑制することで、BBBバリアの完全性に影響を与える酸化ストレスからBBBを保護することを示している。
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最後に、成長している重要な脳障害の一つは自閉症スペクトラム障害であり、米国で生まれた68人に1人の子供に影響を与えている[43]。リーキーガット、リーキーブレインの仮説を最もよくサポートする可能性のある1つの研究は、死後の型破りな研究で、8人の自閉症スペクトラム障害患者と33人の年齢をマッチさせた対照者の大脳皮質と小脳を、死因と前対角条件に応じて比較したものである[16]。
このグループは、血液脳関門の完全性と炎症に関連する遺伝子発現を調べ、その変化を発見した。次に、自閉症スペクトラム障害患者9人と対照12人の死後の別のコホートの消化管組織を分析した。その結果、自閉症スペクトラム障害患者の75%はバリア形成成分が減少し、66%は腸管透過性分子の発現が増加していることがわかった。
同じ研究グループによる同様のアプローチで、統合失調症の脳10例と健常対照15例を調査したところ、統合失調症の遺伝子発現は自閉症スペクトラム障害研究と同様の傾向を示し、タンパク質発現は自閉症スペクトラム障害と同様の傾向、すなわち血液脳関門の完全性と機能に関連するCLDN-5,CLDN-3,皮質CLDN-12タンパク質レベルの減少傾向に従うことがわかった。
また、この疾患ではプロ炎症性サイトカインの増加も影響を受けていることがわかったが、これは神経炎症が両疾患に寄与し、バリア透過性に影響を与える可能性があるという仮説を支持するものである[16]。これらの結果から、バリア機能の喪失と神経行動の変化との間に因果関係があると結論づけることができ、自閉症スペクトラム障害との相性が良いと考えられる。
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以前の研究デザインが十分なバイアスにつながり、論争の的となったかどうかにかかわらず、自閉症の血液脳関門が破壊され、消化管関門または裂け目に関連しているという証拠が増えつつある中で、その証拠を追加しているのである。我々は、神経炎症や酸化ストレスが自閉症スペクトラム障害の影響を受けた個体で発生することを機序論的研究で示唆している[43]。
まだ必要とされているのは、自閉症スペクトラム障害患者の腸内微生物の深い配列決定であり、どの微生物が自閉症スペクトラム障害で最も障害を受けているか、また、この障害が前駆段階で起こるかどうかを決定することである。プロバイオティクスまたはシンバイオティクスの治療は、疾患の病態を修正または予防するか、あるいはこの疾患のスペクトルに影響を与える行動問題を軽減することができる可能性があることを示唆している。
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これらのネット相互作用の食事の側面を考慮するとき、読者は、新しい概念は、任意の宿主と任意の生物との間の代謝相互作用の我々の以前の研究を構築し、ドグマと古典的な理解から新しい経路と発散ビューを表していることを理解しなければならない低分子レベルで[19]。
実際に、私たちの食生活、ライフスタイル、薬物、特に抗生物質は、私たちの生涯を通じて腸内マイクロバイオームに影響を与え、形成している。逆もまた真なりである。相互作用は常に流動的であり、その結果、正味の代謝物または最終生成物の生産が生じ、人間の健康にプラスとマイナスの影響を及す。
8. 結論
腸は確かに胃腸由来のホルモン分泌を介して血液脳関門に影響を与えることができ、いくつかの薬物、アミノ酸、および小分子がバリアシステムを透過することを可能にし、さらには自然免疫システムの問題の1つの炎症部分であるサイトカイン産生に影響を与えることができる。
バクテリアは、人間の透過性と血液のバリアを通過することができる。これはバクテリアが遠位の臓器に影響を与えることができるという証拠であるが、リーキーガット/リーキーブレインを主張するために使用できる最良の研究には、いくつかの不幸な問題がある。
それにもかかわらず、ここに何かがないとは断定できず、私たちはこの考えをさらに探求すべきである。最終的には、人間の健康に積極的に影響を与えたり、病気による悪影響を抑えるために、微生物の代謝を利用することが可能になるかもしれない。私たちは、腸、脳、または関連する透過性バリアの強化を含む新しい治療法を提供できる微生物プロバイオティクスやシンバイオティクスの開発を期待している。
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治療アプローチとしての嫌気性細菌投与のトランスレーショナルアプリケーションを探る上での将来の展望と臨床的な視点は有望である。マイクロバイオームを開発し、その特性を明らかにすることは、科学と薬物治療にとって大きな可能性を秘めている。
誇大広告ではなく、私たちの代謝を向上させ、最終的には人間性を向上させるためにマイクロバイオームに目を向けることは、信じられないほど有望であり、革命的でさえある。我々は、薬として、一般的な臨床のために病気を予防したり、治療するために常在菌の使用のための潜在的なトランスレーショナルな役割を強調している。
このアプローチが社会的利益をもたらし、より良い治療法や治療法を提供する可能性があるため、私たちはさらなる研究と研究資金の提供を支援すべきである。残念ながら、微生物叢がBBBに直接影響を与え、同時にGBBにも影響を与えることを示唆している研究はごく少数にとどまっている[8]。
さらに、酸化ストレスと炎症は、スーパーオキシド酸化バーストやサイトカインストレスのような、マイクロバイオームを介して媒介される可能性がある非常に複雑なメカニズムを説明するために使用されている単純な専門用語を満載した言葉である。それにもかかわらず、複数のリーキー症候群やメカニズムが疾患発症に関与している可能性がある。
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リーキーガット/リーキーブレインに関するこれらの研究の欠点の一つは、所見の詳細な説明や統一的な構成、つまり、生理学的な効果が明白であるという逸話や死後の証明以上の何かを提供できていないことである。私は、医学のフリンジ概念や補完的代替理論を実際に論じるときには、「心を広く持つことは好きだ」「でも脳みそが抜け落ちてしまうほどオープンな心では漏れてしまう」。という言うのを好む。
関係なく、過去から現在のどこに位置するかに関係なく、食事からグルテンを排除したり、グルテンフリーを食べたり、誰もがグルテンを含む食品を食べるのをやめるべきであることを示唆する十分な証拠はない、特にとてもおいしいときはそうだ。
そのような説得力のある証拠が出てきたら、私は、街頭演説で支持者の仲間入りをして、そう宣言するつもりだ。その時まで、科学の陪審員はグルテンについての評決を下し、リーキーガットやリーキーブレインの根底を探るために、より多くの資金提供を求めていくであろう。