神経・精神疾患におけるリーキーブレイン 駆動要因とその結果

強調オフ

腸内微生物叢血液脳関門認知症 治療標的

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Leaky brain in neurological and psychiatric disorders: Drivers and consequences

初出 2018年9月19日

要旨

背景

血液脳関門は高度に制御されたインターフェースとして機能しており、その機能不全は神経学的障害や神経精神疾患を悪化させ、おそらくは発症させる可能性がある。

方法

本研究では、レドックス、炎症性、ミトコンドリアの経路と血液脳関門への影響に焦点を当て、血液脳関門透過性の増加がどのようにして起こり、炎症性、酸化性、硝化性ストレスの増加が最初の推進因子となって維持されるかを説明するメカニズムを詳細に説明したモデルを提案した。

結果

主要な精神疾患の病態に因果関係がある末梢性炎症は、順番に増加した血液脳関門透過性を引き起こす末梢性プロ炎症性サイトカインの上昇に関連付けられている。スーパーオキシドラジカルや過酸化水素などの活性酸素種、一酸化窒素やペルオキシナイトライトなどの活性窒素種は、正常な脳毛細血管内皮細胞の機能に不可欠な役割を果たしているが、慢性的に酸化ストレスや一酸化窒素ストレスが上昇すると、ミトコンドリアの機能障害や血液脳関門の損傷を引き起こす可能性がある。

活性化したミクログリアは、一酸化窒素合成酵素とニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・ホスフェート(NADPH)酸化酵素によってレドックス制御され、活性酸素、一酸化窒素、プロスタグランジン、シクロオキシゲナーゼ-2,キノリン酸などの神経毒性分子を分泌する。

これらのケモカインは、血液脳関門の完全性と機能に有害な影響を及ぼす可能性がある。同様に、反応性アストロサイトはプロスタグランジンE2やプロ炎症性サイトカインなどの神経毒性分子を産生し、「リーキーブレイン」を引き起こす可能性がある。

結論

慢性的な炎症性ストレスと酸化性・硝化性ストレスは、「リーキーガット」の発生と関連している。リーキーガットと血液脳関門機能不全に対処する以下のエビデンスに基づいたアプローチは、神経学的および神経精神疾患の潜在的な治療介入として提案されている:メラトニン、スタチン、ビフィズス菌と乳酸菌を含むプロバイオティクス、N-アセチルシステイン、およびフラクトオリゴ糖とガラクトオリゴ糖を含むプレバイオティクス。

キーワード  炎症、血液脳関門、うつ病、リーク脳、マイクロバイオータ

序論

血液脳関門(BBB)は、中枢神経系(CNS)と末梢循環系との間の高度に制御されたインターフェースである。血液脳関門は、脳の恒常性の維持、ひいては脳機能の維持に不可欠な役割を果たしており、ミクログリアの活性化や神経細胞の機能および生存に影響を与えている(Abbott et al 2010,Hawkins and Davis 2005,Jin et al 2013)。

特に、BBBは、中枢神経系の細胞と血液中の細胞の間のイオン、分子、細胞の移動を厳密に制御している(Daneman, 2012; Wong et al 2013)。したがって、BBBは、末梢循環と中枢神経系における神経伝達物質および他の神経活性分子の分離を確保しながら、イオン、ホルモン、神経伝達物質および脳内の栄養素の調節の恒常性を維持する(Abbott et al 2006; Luissint et al 2012)。

また、BBBは、末梢循環から脳への免疫細胞および外来物質の流入を調節し、間質液(脳間質液)コンパートメントを調節する(Abbott et al 2010;HawkinsおよびDavis 2005;Wong et al 2013)。さらに、BBBは、神経変性疾患および神経精神疾患の治療に使用される向精神薬の輸送および代謝において重要な役割を果たしている(Abbott et al 2010;Daneman 2012;Wong et al 2013)。

残念ながら、物理的・生化学的レベルでBBBの完全性と機能を維持している相互作用の多くは、神経精神疾患や神経学的疾患の文脈で崩壊してしまう。

本論文では、すべての神経精神医学(Najjar et al 2013,2017;Pollak et al 2017)および神経学的疾患(StanimirovicおよびFriedman 2012;TakeshitaおよびRansohoff 2015;YamazakiおよびKanekiyo 2017)の障害で見られるBBB透過性の増加が起こるメカニズムを説明できるモデルを提案することを目的としている。

BBBの構成

上記のすべての機能は、高度に専門化された脳微小血管内皮細胞(BMEC)の存在によって可能になる(Aird, 2007; Dejana, 2004)。これらの細胞は、高度に組織化されたタイトジャンクション(TJ)と接着結合(AJ)の他、様々な特殊なトランスポーター、ポンプ、受容体を有している。タイトジャンクションおよび接着結合は、六糖、アミノ酸、ヌクレオシド、モノカルボン酸およびビタミンを含む極性物質の傍細胞輸送を制限する(Grammas et al 2011; Mokgokong et al 2014)。さらに、多数の特殊なポンプおよび受容体輸送体は、アミノ酸、栄養素およびインスリン、レプチン、トランスフェリンおよびインスリン様成長因子などの特定のタンパク質の末梢循環から脳への進入、エンドサイトーシスおよび経内皮輸送を促進および調節する(Abbott et al 2010;LajoieおよびShusta 2015;MengおよびTakichi 2009;上野 et al 2010;Upadhyay 2014)。

接着結合は、脳微小血管内皮細胞の隣接する膜上のカドヘリン(カルシウム依存性接着分子)タンパク質スーパーファミリーの相補的なメンバー間の造血結合によって形成される。カテニンはカドヘリン分子との複合体で見出され、α-カテニンおよびβ-カテニンのサブタイプを含む。カドヘリンは、細胞質内でカテニンスーパーファミリーの相補的なメンバーと共有結合している。カテニンは、順番に、微小管やアクチンフィラメントなどの細胞の細胞骨格のいくつかの構成要素と結合している(Review by Harris, 2012; Hiroki, 2012; Meng and Takeichi, 2009)。接着結合形成におけるカドヘリンファミリーの最も広範に研究された例は血管内皮カドヘリン(VE-カドヘリン)であり、同じドメインのカドヘリンファミリーのメンバーとしては、α-カテニン、β-カテニン、およびビンクリンが最も広範に研究されている(Dejana, 2004; Dufour et al 2013)。

タイトジャンクションsは主にクラウディンと呼ばれる膜タンパク質の間で形成され(Jia er al)。 タイトジャンクションでは、これらのタンパク質は、帯状オクルーディン(ZO)アダプタータンパク質(ZO-1およびZO-2)を介してアクチン細胞骨格に固定されている(GreeeenおよびCampbelll,2016;HawkinsおよびDavis,2005)。クラウディンスーパーファミリーは20以上のタンパク質で構成されており、いずれもタイトジャンクション形成に不可欠なプレーヤーである(Günzel and Yu, 2013)。すべてのクラウディンスーパーファミリーのうち、傍細胞イオン選択性の調節に重要な役割を有するクラウディンスーパーファミリーであるクラウディンスーパーファミリーは、BBBに位置する最も一般的なアイソフォームであり、タイトジャンクションに関与する支配的なプレーヤーである(Hewitt et al 2006; Jia et al 2014)が、少なくともいくつかの条件下では、クラウディンスーパーファミリーであるクラウディンスーパーファミリー-s12および-1もまた役割を果たしている(Abbott et al 2006; Liu et al 2012)。タイトジャンクションおよび接着結合の性能は、構造的にも機能的にも相互に依存していることに注意することが重要である。例えば、VE-カドヘリンの構造と位置の変化は、クラウディン-5をコードする遺伝子の転写をアップレギュレートする結果となる(Dejana, 2004; Taddei et al 2008)。

脳微小血管内皮細胞はまた、末梢血管内皮細胞と比較して有意に増加したミトコンドリアの密度を有しており、これはおそらく、その専門化された輸送役割のエネルギー依存性の性質を反映していると考えられる(Lee and Pienaar, 2014; Nag, 2011)。構造的には、脳微小血管内皮細胞は、血管を脳実質から分離するグリアリミタンスと呼ばれる追加の連続的な層を形成し、基底膜を介して脳血管系を包囲している周皮細胞とアストロサイトのエンドフィートと親密に接触している。これらのアストロサイトはまた、ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、細胞外マトリックス成分および筋細胞間の接触を可能にする(Hawkins and Davis, 2005; Stanimirovic and Friedman, 2012)。これらのプレーヤー間の機能的およびシグナリング関連は、ニューロンへの血液の供給を需要の変化に合わせて行うことを可能にし、神経血管ユニット(神経血管ユニット)を形成し、BBBの完全性および機能的能力の維持に不可欠な役割を果たしている(Hawkins and Davis, 2005; Najjar et al 2013; Stanimirovic and Friedman, 2012)。図1は、神経血管ユニットのダイアグラム的表現を示す。図2は、脳微小血管内皮細胞 タイトジャンクションの表現を示す。

図1 周皮細胞アストロサイト末期ミクログリアおよびニューロンに囲まれた脳微小血管内皮細胞および基底層からなる神経血管ユニットの図示

図2. 微生物相腸脳軸の模式

微生物相と脳の間のコミュニケーションには 5つの経路がある これらは以下の通りである。神経解剖学的経路(脊髄求心性ニューロンと迷走神経に代表される)神経内分泌HPA軸(微生物によるホルモンと神経ペプチドの産生によって促進される)腸と全身の免疫活性化(LPS転座とプロ炎症性サイトカイン産生によって特徴づけられる)である。腸管上皮および血液脳関門の透過性の変化(SCFAおよび他の代謝物の産生によって特徴づけられる)そして最後に、GABAおよびセロトニンなどの神経伝達物質の微生物産生。


BBBと精神疾患

神経生理学におけるBBBの重要な役割を考えると、BBBの機能不全が、神経疾患の増悪およびおそらくは神経疾患の発症を含む神経病態生理学において役割を果たす可能性があることは驚くに値しない(Stanimirovic and Friedman, 2012; Takeshita and Ransohoff, 2015; Yamazaki and Kanekiyo, 2017)。このような神経疾患としては、

  • 脳卒中(Sandoval and Witt, 2008; Ronaldson and Davis, 2012)
  • アルツハイマー病(Banks, 2012; Zlokovic, 2011)
  • 多発性硬化症(MS)(Miller, 2012; Zlokovic, 2008)
  • パーキンソン病(PD)(Bartels, 2011; Zlokovic, 2008)などが挙げられる。また、
  • 統合失調症(統合失調症)(Najjar et al 2013,2017;Pollak et al 2017)
  • 大うつ病性障害(MDD)(Najjar et al 2013)および
  • 双極性障害(双極性障害)(PatelおよびFrey 2015)

などの精神疾患の病態および病態生理にBBBの破壊および/または機能不全が関与していることを示すデータが蓄積されている。

神経血管ユニットのBBB透過性の低下および機能不全は

  • 上昇したプロ炎症性サイトカイン(PIC)(CapaldoおよびNusurrat 2009)を装った末梢性炎症
  • 上昇した活性酸素種(ROS)および活性窒素種(RNS)を介した末梢性および中枢性酸化ストレス、神経炎症(Najjjar et al 2015)
  • 活性化されたミクログリアおよびアストロサイト(Tu et al 2011)
  • 循環リポ多糖類(LPS)の上昇レベル(Yu et al 2015)
  • ミトコンドリア機能不全(Doll et al 2015)
  • 腸内細菌叢の組成の変化(Braniste et al 2014)を特徴とする神経炎症

によって誘導され得る。

これらの要素はまた、神経変性疾患および神経進行性疾患の病態形成における因果関係が認められている(Lucas et al 2015;MorrisおよびBerk 2015;Morris et al 2015a)。したがって、このような障害に苦しむ人に見られるBBBの障害および/または機能不全は、複数の原因を有している可能性があり、これは、効果的な修復的治療介入を開発するための探求において重要な課題を提起している。

おそらく、この探求は、炎症、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全、細菌の転座、dysbiosisおよび神経炎症が、神経変性疾患、神経炎症性疾患および神経進行性疾患におけるBBB透過性の増加を引き起こし、維持し、さらには加速させるために協力するメカニズムを詳述した統合モデルの欠如によって妨げられてきた。また、これらの要素のうち、どれが優先的に作用し、どれが「下流」に分類されるかを明らかにすることを目的とした研究は、まだ十分に行われていないようである。このようなメカニズムとその相対的な影響力を理解することは、効果的な治療アプローチを模索する上で重要なステップとなる。

この文脈では、不変の伴侶である炎症とその結果としての酸化/ニトロソ化ストレス(I&ONS)が、BBB透過性を誘導し得ることに注目することは興味深い(MorrrissおよびBerck 2015;Naffar et al 2011;Vaziri 2008)。2015a, 2015b)および腸管バリア透過性(Al-Sadi et al 2009;Banan et al 2003;Lee 2015;Tian et al 2017)は、細菌LPSおよび微生物代謝物の末梢循環へのトランスロケーションを伴う(Morris et al 2016a, 2016b)。さらに、末梢のI&ONS(炎症とその結果としての酸化/ニトロソ化ストレス)およびLPSは、神経炎症の発生にも大きな役割を果たし得る(Morris et al 2015a 2015b)。

したがって、本論文では、BBB透過性の増加がどのようにして起こるのか、そしてどのようにして維持されるのかを説明するメカニズムを詳細に記述したモデルを提案することを目的としている。その他のI&ONS(炎症とその結果としての酸化/ニトロソ化ストレス)が駆動する結果としては、腸管透過性の亢進とそれに伴う全身循環へのLPSの転流、および腸内環境の悪化などが挙げられる。

神経炎症、LPSの転座、生物異常が慢性的に上昇したI&ONS(炎症とその結果としての酸化/ニトロソ化ストレス)と共謀して、BBB障害の病理学的な結果を生み出すことが提案されている。我々は、まず神経炎症の役割を調べ、次に活性化されたミクログリア、LPS、そして最終的には生理不順の役割を調べ、BBB障害を引き起こす根本的なメカニズムに基づいた治療法を提案する。

炎症の亢進、酸化的・硝化的ストレスとBBB透過性の亢進

末梢炎症とプロ炎症性サイトカインの役割

末梢炎症は、統合失調症、双極性障害およびMDDの病態形成に因果的に関与している(Berk et al 2013;Müller et al 2015)が、これは、末梢におけるプロ炎症性サイトカインの急性または慢性的なレベルの上昇が、BBB透過性の増加および神経変性疾患および仮に神経進行性疾患に特徴的な神経炎症性カスケードの発達の主要な原因であるので、関連している(Morris et al 2015b)。この効果を支えるメカニズムのいくつかは、脳微小血管内皮細胞におけるZO-1転写の阻害およびニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・ホスフェート(NADPH)オキシダーゼの活性化のように、上述のすべてのサイトカインに共通しているようである(CapaldoおよびNusurrat 2009)。他のメカニズムは、特定のサイトカインに特異的であり、組織タイプ、そのレベル、および時間によって異なるようである。

例えば、内皮細胞タイトジャンクションに対するプロ炎症性サイトカインインターフェロン(IFN)-γの有害な効果を支える1つのメカニズムは、ZO-1の細胞の誤局在化を誘発するその減少したレベルを含む(Bloom et al 2015;Blum et al 1997;YouakimおよびAhdieh、1999)。しかしながら、IFN-γはまた、初期リサイクルエンドソームへのマイクロピノサイトーシスを増加させることを介して、オクルディングクラウディンおよびジャンクショナル接着分子-A(JAM-A)のエンドサイトーシスを増加させる(Bluewer et al 2005;Utech 2005)。これは、順番に、電子顕微鏡(EM)(Hall, 1998; Utech et al 2006)によって見ることができる不連続または無秩序なタイトジャンクションをもたらす細胞接触領域から離れたこれらのタンパク質の流出を導く。このプロセスは、IFN-γ誘導的な小GTPase RhoAの活性化およびそれに続くRho-associated kinase (ROCK)のアップレギュレーションに起因する二次的なアクトミオシン収縮力の有意な増加を伴う(Utech et al 2006)。後者の酵素は、次に、ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)をリン酸化して活性化し、アクチンのリモデリングに関与し、上述のアクトミオシン収縮力の増加につながる(Hall, 1998)。

RhoAの活性化およびそれに続くMLCKのリン酸化は、この場合、最終的には腫瘍壊死因子(TNF)-αによるNF-κB(活性化B細胞の核内因子κ-軽鎖-エンハンサー)の活性化によって媒介され、後者の転写因子の急性上昇に続く傍細胞透過性の上昇の原因となるようである(Ma et al 2004, 2005, Ye et al 2006)。しかしながら、慢性的に上昇したTNF-αレベルに曝露された後のTNF-α透過性の上昇は、クラウディン-5およびJAM-1の細胞質への誤局在化およびオクルーディンの翻訳の減少によって媒介されると考えられるという証拠が示されている(McKenzie and Ridley, 2007)。また、TNF-αによって誘発された傍細胞輸送の増加を支える別のメカニズムには、オクルーディンレベルのダウンレギュレーションが関与していることを示す証拠が蓄積されている(Lv et al 2010; Wang et al 2011)。

インターロイキン(IL)-1βは、他のサイトカインに共通するメカニズムを介してBBB透過性を増加させる(Alluri et al 2016;Michale et al 2016)。例えば、IL-1β誘導BBB破壊を支える1つのメカニズムはまた、マトリックスメタロペプチダーゼ-9(MMP-9)のアップレギュレーションを含む(Alluri et al 2014)。IL-1βの長期上昇はまた、β-カテニン媒介のクラウディン-3のダウンレギュレーションを誘導し(Haines et al 2016)RhoAキナーゼ媒介のMLCKリン酸化過疎化のアップレギュレーションを介して、脳毛細血管内皮細胞(BCEC)における傍細胞輸送を増加させる(Lapointe et al 2010;Wu et al 2016)。IL-1βはまた、エンドサイトーシスおよび膜トラフィッキングを刺激するホスホキナーゼC(PKC)アイソフォームのアップレギュレーションに関与するメカニズムによって、細胞間輸送を増加させる(Alvi et al 2007)。しかしながら、好中球をBBBに召喚することによってBBB破壊を誘導するメカニズムは、IL-1βに特有のものであるように思われる(Blamire et al 2000;Joice et al 2009;Scholz et al 2007)。最後に、IL-1βの上昇はまた、フィードフォワードループにおけるこのサイトカインとのパラクリンシグナルの関与を介してTNF-αの悪影響を増強することにより、間接的にBBB透過性を増加させることができる(Didier et al 2003)。

いくつかの細胞間BBB輸送経路は、全身性炎症および酸化ストレスによって悪影響を受け得る。例としては、有機アニオン(Wittmann et al 2015a)モノカルボン酸塩(Wittmann et al 2015b)アミノ酸(Wittmann et al 2015a)プロスタグランジンE2(PGE2)(Akanuma et al 2011)およびレプチン(Nonaka et al 2004)のためのトランスポーターのダウンレギュレーションが挙げられる。実験的証拠は、末梢炎症が、ABCB1遺伝子によってコードされる多機能排出トランスポーターP糖タンパク質(Pgp)の発現にも影響を及ぼすことを示している(LiuおよびLiu 2014;LöscherおよびPotschka 2005)。証拠の重みは、急性末梢炎症が、脳微小血管内皮細胞の内腔膜および外腔膜上、およびアストロサイトエンドフィート上でのPgpの発現をダウンレギュレートすることを示している(Fernandez et al 2004;Hartz et al 2006;Pardridge et al 1997)。しかしながら、長期化または慢性化した末梢性炎症は、同じ領域におけるトランスポータータンパク質の発現をアップレギュレートするようである(Liu and Liu, 2014)。BBBにおけるPgpの発現の領域異常が神経疾患の特徴であるように見えるので、これは病理学的に重要である可能性がある(Qosa et al 2015)。これは統合失調症とMDDにも当てはまるようで、前者では側頭皮質、大脳基底核、海馬でPgpがアップレギュレーションされ、後者では前頭部と側頭部でアップレギュレーションされている(De Klerk et al 2009,2010)。このアップレギュレーションは、MDDおよび統合失調症における薬剤耐性の発達を説明することができ、炎症の初期段階でのPgpの初期ダウンレギュレーションは、「内側」からの初期BBB破壊に寄与する中枢神経系の恒常性の喪失および誇張された神経病理学に寄与することが考えられる(Müller, 2018; Sita et al 2017)。前臨床データはまた、末梢性炎症が、TNF-α(Osburg et al 2002)モノアミン(Wu et al 2015)およびインスリン(Xaio et al 2001)の取り込みに関与する受容体および細胞質タンパク質のアップレギュレーションを誘発する可能性があることを示唆しており、これは、中枢神経系の恒常性に対する追加の有害な影響を有する可能性がある。

慢性的に上昇した酸化的および硝化性ストレスおよびBBBの損傷

スーパーオキシドラジカル(O2-またはO2-)および過酸化水素(H2O2)などの活性酸素、および一酸化窒素(NOまたはNO-)およびペルオキシナイトライト(ONOO-)などのRNSは、生理学的条件下でBCECsにおける細胞シグナル伝達において必須の役割を果たす(Morris et al 2016c)。内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)由来のNOもまた、フリーラジカル消去を含む多くの経路を介して脳微小血管内皮細胞に保護効果を及ぼす(Forsterman,2006;Najjarら,2013;Panら,2005;Stuehrら,2004)。しかしながら、より高いレベルのNOおよび活性酸素は、脂質、タンパク質およびデオキシリボ核酸(DNA)に対する酸化的損傷をもたらし、その結果、内皮細胞およびBBBに対する損傷がエスカレートし、そしてeNOSに由来するNOの保護効果が失われる(Lucas et al 2015;MorrisおよびMaes 2014)。eNOSの機能または発現のレベルの低下および異常は、両疾患における病理学のいくつかの側面に関連しているように見えるので、このプロセスは、統合失調症および双極性障害の病因に関する限り、より広い観点から関連性があるかもしれない(Burghardt et al 2013; Reif et al 2006)。また、複数の著者が内皮機能障害とMDDの発症を関連づける証拠を提示していることも注目に値する(Lavoie et al 2010)。この現象が異常な eNOS 活性によって引き起こされるという直接的な証拠はないが、MDD 患者に見られる高レベルの酸化ストレスは、このシナリオの可能性が高いと考えられる。

簡単に説明すると、神経性一酸化窒素合成酵素(nNOS)および誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)の活性によって生成される内皮外NO産生は、酸化ストレスの環境下では、細胞カルシウムイオンレベルの増加による前者の正の調節(Magenta et al 2016)およびプロ炎症性サイトカインおよびNF-κBシグナリングのレベルの増加による後者の正の調節(Chuang et al 2010;Galea et al 1992)のために増加する。慢性的なONSの環境におけるO2-と組み合わせて上昇したNOは、強力で過剰に反応性の高い酸化剤ペルオキシナイトライト(NO-+O2–→ONOO-)の合成をもたらし、これは血管内皮に大規模な損傷を与えることができ(Forsterman,2006;MorrrisおよびMaes,2014)最終的にはBBB完全性の率直な破壊につながる(Dingら,2014;Stuehrら,2004)。さらに、eNOSの活性は、カルシウムイオン、アルギニン、および必須補酵素テトラヒドロビオプテリン(BH4)のレベルの変化の結果として、酸素が上昇している条件下では損なわれる(Burghardt et al 2013;Mitchell et al 2007;MontezanoおよびTouyz 2012)。慢性的な末梢性炎症もまた、内皮のeNOS機能を損なうことがあることも、この時点で留意されるべきである(Burghardt et al 2013)。

BH4レベルの低下を支えるメカニズムは、活性酸素によるBH4のジヒドロビオプテリン(BH2)への酸化が関与しており、それによって内皮におけるこの分子のレベルが低下する(Najjar et al 2013)。その後のBH4対BH2比の減少は、eNOSの活性を阻害する一方で、その基質としてのアルギニンの結合を解除し、従って、分子状酸素との係合を可能にし、O2の産生を増加させる(Bouloumie et al 1999;MoensおよびKass 2006;Najjar et al 2013)。上述したように、O2-は、今度はNOと結合してONOO-を形成し、それによってBH4からBH2への酸化的変換をさらに増加させ、正のフィードバックループでeNOS活性をさらに低下させる(Chen et al 2010; Szabó et al 2007)。

eNOS活性の低下は、内皮NOレベルを低下させ、その結果、脳血流を低下させる可能性がある(Najjar et al 2013; 戸田および岡村 2012)。脳低灌流の発生はまた、神経血管のeNOS依存性NO生合成の減少に機械論的に関連している血管拡張の障害に関連している可能性がある(Li et al 2016a; Liu et al 2016; Najjar et al 2013)。さらに、持続的な脳低灌流は、内皮ミトコンドリア酸化機能をさらに低下させ、内皮ROSの形成を増加させ(Aliev et al 2010,2014;LiuおよびZhang 2012)それにより、eNOSアンカップリングを促進し、内皮NOレベルを低下させ、それにより、正のフィードバックループで脳灌流をさらに低下させる(Antoniades 2006;Chen et al 2010;Lavoie et al 2010)。

統合失調症、双極性障害およびMDDの不変の特徴であると思われるミトコンドリア機能不全(MorrisおよびBerk 2015年レビュー)もまた、ミトコンドリアDNA、脂質およびタンパク質に対する酸化的損傷を直接介して、また電子輸送鎖(ETC)およびトリカルボン酸(TCA)サイクルの酵素を阻害することによって、高レベルのNO、ペルオキシナイトライトおよび活性酸素によって誘発され得る(Morris et al 2016c 2017b)。ミトコンドリア生物学の実質的にあらゆる側面が、一般的な内皮細胞および特に脳微小血管内皮細胞の機能および完全性を維持する上で重要な役割を果たしているので、これは重要である(Doll et al 2015)。

簡単に言えば、ミトコンドリアは、細胞内カルシウムイオンの恒常性を維持し、活性酸素の産生を変化させることにより、内皮細胞のシグナル伝達経路を調節する上で不可欠な役割を果たしている(CajaおよびEnriquez 2017によりレビューされている)。また、ミトコンドリアの生合成動態、位置およびマイトファジーも、これらの細胞の最適なパフォーマンスを維持する上で重要な役割を果たしていることを示唆するデータが蓄積されている(Review by Kluge et al 2013)。ミトコンドリアはまた、細胞内環境の変化を感知し、多くの「防御的」応答に関与することで酸化ストレスの破壊から細胞を保護することができる内皮細胞の保護者としても機能している(Koziel and Jarmuszkiewicz, 2013)。そのような応答の一つは、減少したアデノシン三リン酸(ATP)と活性酸素の産生(Koziel et al 2015; Szewczyk et al 2015)に起因するミトコンドリア膜電位の低下をもたらすアンカップリングタンパク質の生産のアップレギュレーションである。アンカップリングタンパク質のアップレギュレーションを含むこの防御は、腸管上皮バリアの透過性の低下と関連していることは注目に値する(Zhang et al 2012)。しかし、アンカップリングタンパク質のアップレギュレーションは、膜ポンプの機能とタイトジャンクションと接着結合の完全性がATPの十分な供給に依存しているので、脳微小血管内皮細胞sが懸念している限り、諸刃の剣のようなものかもしれない(Bacallao et al 1994; Mandel et al 1993)。さらに、最近の実験データは、深遠なミトコンドリア機能不全が、そのエネルギー依存性を考慮すると当然のことではないBBBの透過性の劇的な増加と関連していることを実証している(Bukeirat et al 2015; Doll et al 2015)。

BBBに対する慢性炎症性&酸化性および硝化性ストレスの間接的な有害効果

プロ炎症性サイトカインは、神経および体液経路を介して中枢神経系に炎症性信号を伝達し、ミクログリアおよびアストロサイトを活性化することができ、それらは、活性酸素、RNS、プロ炎症性サイトカインおよび神経毒性分子の範囲の生産を介して、胸膜側からBBBの完全性に有害な影響を及ぼすことができる(Morris and Berk, 2015)。一つの体液性ルートは、機能的なBBBを欠いており、アストロサイト様幹細胞によって包まれていることによって保護されているニューロンが存在する腹膜下器官などの円周性器官を介して脳に直接アクセスすることを含む(Morris et al 2013; Perry and Holmes 2014; review by Miyata 2015)。一般的には円周臓器に近接したミクログリア、特に肛門下臓器は、末梢性サイトカインレベルのわずかな増加にさえ絶妙に敏感であり、それらの活性化の強度は、炎症性刺激の強さに関連して過剰であり、その結果、様々な心血管系および交感神経系の応答をもたらす(Furube et al 2015; Wei et al 2013)。証拠の重みは、このような活性化は、最初は防御的な性質であり、末梢炎症の低レベルで局在するが、末梢炎症のレベルが上昇するにつれて病的になり、波状パターンで中枢神経系全体に伝播することを示唆している(Furube et al 2018; Morris et al 2013)

他の体液性経路は、BBB中の飽和輸送系を介した中枢神経系へのプロ炎症性サイトカインの直接的な侵入、またはサイトカインおよびプロスタグランジンなどの他の炎症性メディエーターの間接的な誘導およびそれに続く中枢神経系実質への放出、またはBBB透過性の増加の誘発を介した中枢神経系へのプロ炎症性サイトカインの直接的な侵入を伴う(Morrris et al 2015b;Seruga et al 2008)。一方、神経経路は、迷走神経求心性ニューロンに対するプロ炎症性サイトカインの直接的な刺激作用を伴う(Goehler et al 2000;JohnstonおよびWebster 2009)。この神経への刺激は、急性心筋梗塞などの炎症性障害の後、海馬のミクログリアの活性化を可能にする主なメカニズムを提供する(Francis er al)。 しかし、ミクログリアの活性化に続くBBB損傷を支えるメカニズムを検討するために移動する前に、これらのグリア細胞は、それらの「休止状態」の間およびそれらの活性化に続く間に関与する免疫および生物エネルギー経路において領域特異的な変動を表示することを強調する必要がある(Grabert et al 2016年およびDoorn et al 2015年にレビューされている)。この状態は、末梢性I&ONS(炎症とその結果としての酸化/ニトロソ化ストレス)のレベルの増加によって駆動されるミクログリア活性化の結果としてBBB損傷の程度のかなりの地域差を可能にし、疾患特異的な遺伝的およびエピジェネティックな要因も関与しているが、アルツハイマー病やパーキンソン病などの疾患(Gray and Woulfe 2015; Zenaro et al 2017)で見られるBBB破壊の地域差を説明するためにいくつかの方法を行くことができるので、これは重要なポイントです(Morris et al 2017aによってレビューされている)。また、統合失調症、双極性障害およびMDD患者の脳におけるミクログリアの形態、機能および活性化パターンが、かなりの地域差を示すことを示唆する証拠もある(Jakobsson et al 2015; Setiawan et al 2015; Steiner et al 2006,2008; Watkins et al 2014)。さらに、これらのパラメータは、病状および臨床サブタイプによっても変化し、前者は、経時的にBBBの透過性のかなりの患者内変動を可能にする(Frick et al 2013; Jakobsson et al 2015; Laskaris et al 2016)。

「リーキーブレイン」の原因としての活性化ミクログリアと反応性アストログリア症

活性化したミクログリアは、活性酸素、NO、PGE、シクロオキシゲナーゼ(COX)-2,キノリン酸、単球化学吸引性タンパク質-1(MCP-1)などのケモカインなど、様々な神経毒性分子を分泌する。C-X-Cモチーフケモカインリガンド1(CXCL-1)およびマクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP-1α)ならびにプロ炎症性サイトカインであるIL-6,TNF-αおよびIL-1βは、いずれもBBBの完全性および機能に対して有害な影響を及ぼす(MorrrissおよびMaes 2014)。Morris er al)。 , 2013).

活性化されたミクログリアの酸化還元制御は、NO合成酵素およびNADPHオキシダーゼによって媒介される(Rojo et al 2014;Sumi et al 2010)。ミクログリアの活性酸素は、PI3K/Aktおよびc-Jun N末端キナーゼ(JNK)シグナル伝達経路のアップレギュレーション、MMP-9,MMP-3およびMMP-2の活性化による細胞骨格のリモデリング、およびタイトジャンクションタンパク質claudins 5,1および11のダウンレギュレーション、ならびにZO-1およびオクルーディンの転写障害を含む、いくつかの異なる経路を介してBBB透過性を誘導する(Asahi et al 2001; Rosenberg et al 2001; Rosenberg et al 2010)。2001; Rosenberg et al 2001; Schreibelt et al 2007; Yamagata et al 2004)。) 当然のことながら、実験的証拠は、BCECにおける膜脂質の過酸化が、活性化されたミクログリアによって産生される活性酸素によって媒介されるBBB透過性の増加を支える別のメカニズムであることを示している(Chodobski et al 2011)。

活性化ミクログリアおよびアストロサイトによって大量に産生されるIL-1β(Ravizza et al 2008)は、そのシグナル伝達受容体であるIL-1受容体1型(R1)との直接的な関与によって、BBB透過性の増加を媒介する;これらの受容体は脳微小血管内皮細胞、血管周囲アストロサイトおよびミクログリアで自由に発現している(Vezzani et al 2008)。間接的なBBB透過性の増加は、NOおよびいくつかのマトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)のアップレギュレーションを介してIL-1βによって引き起こされ(Librizzi et al 2012;Morin-Brureau et al 2011)結果としてBBB透過性の増加を伴うタイトジャンクションの再分配およびZO-1の損失につながる(Obermeier et al 2013)。最終的にミクログリア由来のIL-1に起因するBBB損傷は、多くの下流のシグナル伝達経路を活性化し、ニューロン活動の多くの側面、特にグルタミン酸神経伝達を損なうことは注目に値する(Coulter and Eid, 2012; Kofuji and Newman, 2004)。IL-1βの活性化はまた、幅広い接着分子(例えば、E-selectin、P-selectin、細胞内接着分子-1(ICAM-1)血管細胞接着分子-1(VCAM-1)など)の転写の増加を脳微小血管内皮細胞において誘導する。このような分子のアップレギュレーションは、活性化された白血球の細胞内腔表面での接着を助け、それに続く放出された有害なプロテアーゼおよびプロ炎症性サイトカインは、最終的にイオン、タンパク質および他の高分子の周辺からの侵入を可能にし、それによってBBBの完全性をさらに損なう(Fabene et al 2008; Kim et al 2009)。

MCP-1は、生理学的条件下でのBBB完全性の維持に重要な役割を果たしている(Yao and Tsirka, 2011)。しかしながら、証拠はまた、このケモカインが神経炎症条件下でBBB BCECsに有害な影響を及ぼし、アクチン細胞骨格のリモデリングを誘発し、クラウディン-1,-5および-11とともにオクルーディンの再分配を導くことを示唆している(Dimitrijevic et al 2006; Stamatovic et al 2006)。

活性化されたミクログリアによって放出され、「内側から」BBB損傷を誘導する上で重要な役割を果たす他の分子プレーヤーには、血管内皮増殖因子(VEGF)IL-6,TNF-α、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(CCL-2)およびプロスタグランジンが含まれる。例えば、IL-6およびCCL-2は、上述の方法でBBBを損傷する末梢白血球のリクルートに大きな役割を果たしている(Obermeier et al 2013)。一方、VEGFは、ZO-1のダウンレギュレーションを誘導し、BCECの血管新生および不規則な増殖を促進する(Librizzi et al 2012;Morin-Brureau et al 2011)。

反応性アストログリア症と「リーキーブレイン」の発達

慢性的に活性化したミクログリアから放出されたプロ炎症性サイトカインやその他の神経毒性分子は、反応性アストログリア症と呼ばれるアストロサイトの活性化、増殖、および様々な形態学的および機能的変化を誘発しうる。おそらく驚くべきことではないが、これらの機能的および形態学的変化は、BBB透過性および神経血管ユニットの完全性に有害な影響をもたらす(Cabezas et al 2014; Chapouly et al 2015)。反応性アストロサイトは、PGE2,IL-1β、IL-6およびTNF-αなどのBBB機能障害または破壊を誘発することができる一連の分子を産生する(Soffroniew 2015)。また、これらのサイトカインの慢性的な上昇は、神経血管のアンカップリング、すなわち脳血流における局所的な神経活動の変化の間の関係の崩壊をもたらすことにも注目すべきである。神経の活性化は通常、神経伝達物質の放出だけでなく、酸素とATPの消費量の増加に関連付けられている。これは、血流を増加させるK+やアデノシンなどの血管活性剤を放出する。このプロセスの障害は、さらにBBB透過性を増加させ、神経血管ユニット全体の機能を損なう(Fujita et al 2009; Giralt et al 2010)。神経血管のアンカップリングはまた、酸化ストレスのレベルの増加、およびBBB透過性の増加およびフランクの破壊、ミトコンドリア機能不全および酸化ストレス、神経細胞の死および脳組織の萎縮の自己持続的カスケードをもたらし得る(Lepore et al 2008;Lewerenz et al 2006)。

全身性LPSはまた、反応性アストログリア症を誘導し、特定の状況下ではこれらのグリア細胞のアポトーシスを誘導することさえある(Biesmans et al 2013;Cardoso et al 2015)。これは、グリアリミタンの破壊をもたらし、BBBの破壊を支える別のメカニズムを提供する(Asgari et al 2015; Sofroniew 2015)。また、LPSがアストロサイトエンドフィートの破壊的な構造変化を誘発し、したがって、神経血管ユニットのアーキテクチャ自体を破壊することを示唆するデータもある(Fan et al 2014)。また、全身的に上昇したLPSはまた、細胞毒性および炎症促進経路を調節するアストロサイト遺伝子の転写の広範な変化を誘発し、それによってこれらのグリア細胞によるプロ炎症性サイトカインおよび他の神経毒の産生を増加させることを示唆する証拠が蓄積されている(Review by Zamanian et al 2012)。ミクログリアの活性化、または実際に他の炎症性刺激に起因する反応性アストログリア症の発症は、これらのグリア細胞における制御遺伝子の発現異常または無数の制御遺伝子にも関連していることに注意することが重要である(Zamanian et al 2012)。この後者の点は、後述するように、統合失調症、双極性障害およびMDDの観点から特に適切である。

統合失調症では、アストロサイト機能の調節に関わるいくつかの遺伝子の発現異常が報告されており、神経伝達に悪影響を及ぼす可能性がある。そのような遺伝子はまた、統合失調症患者において障害されているように見える神経血管ユニットの機能において調節的な役割を果たしている(Bernstein et al 2015; Najjar et al 2017)。同様に、アストロサイトの密度および機能の低下は、双極性障害の特徴であるように思われ、この障害で見られるアンバランスな神経伝達に役割を果たしている可能性がある。特に、リチウムやカルバマゼピンやバルプロ酸塩のような双極性障害の治療に使用される他の薬剤は、アストログリア遺伝子の発現に影響を与え、アストログリアのシグナル伝達や中枢神経系の恒常性にポジティブな変化をもたらす。このような変化が神経血管ユニットの構造と機能を改善するのではないかと推測したくなるが、現在までのところ、この仮説を支持する証拠がないことを強調しなければならない(Peng et al 2016)。

いくつかの研究チームは、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)水チャネルアクアポリン-4(AQP4)ギャップジャンクションタンパク質(connexion-40およびconnexion-43)カルシウム結合タンパク質S100B、および興奮性アミノ酸トランスポーター1および2など、認知されているアストロサイトマーカーのタンパク質およびメッセンジャーリボ核酸(mRNA)のレベルの変化をMDD患者で報告してきた。これらの観察は、MDD患者では機能不全に陥っていることが知られている神経血管ユニットの完全性と機能の維持にアストロサイト機能が不可欠な役割を果たしていることから、関連性の高いものである(Najjar et al 2013;Rajkowska and Stockmeier 2013)。

炎症性・酸化性・硝化性ストレスと「リーキーガット」の関係

炎症性・酸化性・硝化性ストレスと「リーキーガット」の発生

いくつかの著者は、統合失調症、双極性障害およびMDDの発症および病態生理における腸内細菌叢-腸-脳軸の機能不全の存在を提案してきた(Kanji et al 2018;Mangiola et al 2016)。同様に、腸管透過性の増加およびPSおよび他の常在抗原の循環への転座は、これらの疾患のそれぞれにおいて実証されている(Maes et al 2012,2013; Severance et al 2013)。統合失調症およびMDDにおけるこの現象の病態生理学的重要性は、全身循環におけるLPSのレベルと末梢炎症のレベルとの間の相関関係を示すデータによって強調されている(Maes et al 2012,2013; Severance et al 2013)。この文脈では、腸管透過性の増加は、最初にI&ONS(炎症とその結果としての酸化/ニトロソ化ストレス)の上昇によって引き起こされ得ることは注目に値する。

慢性的に上昇したI&ONS(炎症とその結果としての酸化/ニトロソ化ストレス)は、腸管透過性の上昇を誘導する(Al-Sadi et al 2009; Banan et al 2003; Lee 2015; Tian et al 2017)が、LPSおよびペプチドグリカンおよびフラジェリンなどの他の常在菌抗原の転座をもたらし、これらは最終的に腸管腔から腸粘膜へと移動する(Lucas et al 2015; Morris et al 2016b)。これは、いくつかの異なるメカニズム(DelzenneおよびCani 2011;ZhangおよびZhang 2013)を介して局所的および全身的な炎症のパターンを加速する悪循環のフィードフォワードループを作成する。

大腸内の LPS は腸管炎症を悪化させ、調節性 T 細胞(または Tregs)の頻度を低下させ、それによって プロ炎症性サイトカインs の発現を増加させる(Im er al)。 大腸におけるLPSの過剰なレベルもまた、腸管上皮細胞によるIL-8の分泌を増加させることにより、上皮タイトジャンクション透過性を増加させる(Angrisano et al 2010)。トランスロケーションされたLPSもまた、腸管細胞におけるトール様受容体(TLR)4およびクラスター分化(CD)14の発現の増加および位置の変化を誘導することにより、タイトジャンクション透過性を増加させる(Guo et al 2013)。

腸炎の発生は、マクロファージの末梢循環からの粘膜組織へのリクルートを含むが、これに限定されない重大な結果をもたらすが、それはまた、上皮透過性を変化させるプロ炎症性サイトカインを産生する。腸管粘膜におけるLPS、およびペプチドグリカンやフラジェリンなどの他の炎症性分子の慢性的な蓄積は、局所的な炎症を悪化させ、腸管透過性をさらに高め、LPSおよび他の同種抗原の血流への転座につながる自己増幅的なフィードフォワードループを作り出する(Delzenne and Cani, 2011; Zhang and Zhang, 2013)。全身循環へのLPSの長期的な転座は、抗原提示細胞(APC)およびTリンパ球上のTLR4およびTLR2の活性化につながり、慢性的な全身性炎症および慢性的な免疫活性化の進展をもたらし、BBBの完全性および/または機能に対する有害な影響を増大させる全身性プロ炎症性サイトカインsのレベルをさらに増大させる(Morris et al 2015a 2015b)。細菌成分の全身循環への転座の潜在的な病原性の結果は、この現象が、例えばHIV血清陽性者に見られる慢性的な全身免疫活性化、炎症および酸化ストレスの主要な寄与者であることを示すデータによって強調されている(BrenchleyおよびDouek 2008;ShanおよびSiliciano 2014)。dysbiosisの出現および腸管透過性の増加に続く全身循環へのLPSの転座は、現在、代謝性内毒素血症の源であると考えられており、2型糖尿病、メタボリックシンドロームおよびMSにおける病因および病態の重要なドライバーとしてますます評価されている(Cani et al 2008,2009; Puddu et al 2014; RiccioおよびRossano 2015)。

‘リーキーガット’と’リーキーブレイン’の発達

慢性的に上昇したLPSは、いくつかの異なるメカニズムを介してBBBおよび神経血管ユニットの完全性および機能に悪影響を及ぼす。例えば、LPSは、NADPHオキシダーゼ由来の活性酸素を介してBBB機能障害を誘発することが示されている(Liu et al 2012;Zhou et al 2014)。他のメカニズムには、NOおよびメタロプロテアーゼなどの拡散性メディエーターのアップレギュレーションが含まれる(Qin et al 2015;Wong et al 2004)。脳内皮の末梢側におけるこの常在抗原の増加したレベルの存在はまた、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼシグナル伝達を伴うCOXおよび炎症性細胞内シグナル伝達系のアップレギュレーションをもたらす(Aid er al 2010;Banks et al 2015;Qin et al 2015)MLCリン酸化(おそらくMLCK転写に関連する)および糸状体(F)-アクチンの変化および再配列、これは順番にタイトジャンクションアセンブリを混乱させる可能性がある(He et al 2011)。また、エネルギー依存性の高い脳内皮細胞において、LPSシグナル伝達がミトコンドリアの機能不全を誘導することを示唆するいくつかの証拠もある(Doll et al 2015)。

MAPキナーゼシグナル伝達のアップレギュレーションもまた、脳内皮に対するLPS誘発損傷の下支えとなる可能性があり、これは内皮細胞膜の完全性の障害およびミトコンドリア損傷を伴うものであり、最終的にはフランクなアポトーシスをもたらす可能性がある(Cardoso et al 2012; Karahashi et al 2009)。この現象はまた、糖衣分解のLPS誘発加速に由来する可能性がある(Wiesinger et al 2013)。この糖タンパク質は内皮の先端表面に並んでおり、バリアの完全性を維持し、傍細胞輸送を阻害する上で重要な役割を果たしていることを示す証拠が蓄積されている(Woodcock and Woodcock, 2012; review by Reitsma er al)。) LPSがグリコカリックスの分解を誘発するメカニズムはまだ完全には解明されていないが、この現象は、TNF-α(Wiesinger et al 2013)活性酸素(Moseley et al 1997)およびMMP(Lipowsky 2012)の二次的活性化によって少なくとも部分的に駆動されていることを示唆する証拠がある。

LPSはまた、カルベオリン-1の発現を増加させる(Jiao et al 2013;Martins 2015)が、これは、BBB内皮細胞を横切るエンドサイトティック輸送およびBBB透過性の調節における後者の役割を考えると、重要である(Gu et al 2011)。簡単に言うと、末梢血管系と比較してBBB内皮細胞のエンドサイトーシス小胞とカベオラの数が少なく、それに伴ってトランスサイトーシスの速度が低下することが、脳内皮の相対的な不浸透性を維持するメカニズムの一つである(Nag, 2003)。カベオラは、エンドサイトーシス経路に不可欠なプレーヤーであり、大部分がカルベオリン-1で構成されている(Feng et al 2013; Simionescu et al 2009)。重大なことに、LPSが媒介するカルベオリン-1のリン酸化は、カルベオリンおよびエンドサイトティック小胞の数を増加させ、その結果、脳内皮細胞の経内皮透過性を増加させる(Wang et al 2015)。これは、BBB透過性を支える別のメカニズムであり、炎症性環境において最も重要であると思われる(Cipolla et al 2004;LoscinskyおよびShivers 2004)。さらに、そのような環境において、経細胞性漏出を促進する小胞性プロセスの刺激は、初期のBBB障害の支配的な形態であり得る(Banks et al 2015)そしてparacellular openingに先行する(Fleegal-DeMotta et al 2009; Knowland et al 2014)。これは複雑な議論であり、詳細に興味のある読者は、Jiao et al 2011)およびKrueger et al 2013)の研究を参照されることをお勧めする。最後に、証拠は、全身的に上昇したLPSが、上記で議論した末梢プロ炎症性サイトカインとほぼ同様の方法で、例えば棘下器官などの周縁器官に隣接するミクログリアの初期活性化に続いて、脳全体のミクログリアの活性化を介してBBB透過性の発達にも寄与し得ることを示唆している(Radler et al 2014; review by Furube et al 2018)。

「リーキーブレイン」の発生における微生物代謝物の役割

全身および腸内炎症の増加は、腸内菌共生バランス失調(Rawls, 2007)の発症と関連し、短鎖脂肪酸(SCFAs)を産生するBacteroides Firmicutes、RuminococcusおよびFaecalibacteriumやRoseburiaなどの細菌属の減少がそれに伴う(Cantarel et al 2015; Tremlett et al 2016; Yamada et al 2015; Forbes et al 2016年のレビュー)。注目すべきことに、このパターンは、再発および寛解の期間中のMDD患者において繰り返し示されており、Faecalibacteriumのレベルの低下もまた、双極性障害患者において報告されている(Evans et al 2017;Jiang et al 2015;Zheng et al 2016;reviewed by MacQueen et al 2017)。また、このような減少の程度がうつ病と躁病の両方の重症度と相関することを示唆するエビデンスもある(Review by Evans et al 2017)。しかし、統合失調症における状況は、腸内細菌叢の構成を調査した最近の研究では、ラクトバシラセア科、ブルセラセア科、ハロチオバシラセア科、マイクロコッシナエのレベルが相対的に増加していることが報告されているため、より複雑なものと思われる(Kelly et al 2017)。また、本研究の著者らは、乳酸菌群数の増加が、本研究の患者が表示した精神病症状の重症度と正の相関を示したことを報告している(Kelly et al 2017)。これは、乳酸菌群のメンバーがSCFAの産生を促すために保持されているため、MDDおよび双極性障害におけるSCFA産生菌の減少の証拠からの出発を合図している可能性がある(LeBlanc et al 2017)。しかし、この研究の患者は、抗精神病薬を処方されていたが、それは微生物相の組成に独自の効果を持っていることが知られており、潜在的にラクトバチルス属のレベルをアップレギュレーションすることさえある (Bahr et al 2015) この分野の研究は、治療を受けていない患者で実施された解釈が非常に難しいです (Kelly et al 2017)。

SCFAsの産生の減少は、いくつかの点で問題がある。まず、微生物由来のSCFAsは、GLP-1およびGLP-2の合成につながるグルカゴン様ペプチド(GLP)-43の結紮を介して腸管バリアの完全性の維持に不可欠な役割を果たす(Bischoff et al 2014; Ferreira et al 2014)。その結果、SCFA生産者の相対的な不足は、オクルージンおよびZO-1の分布および局在における有害な変化を誘発することにより、腸管透過性の増加をもたらし、その結果、末梢へのLPSの増加した転座および炎症の増加したレベルをもたらし得る(Cani et al 2009; Morris et al 2016a)。

第二に、SCFAの末梢循環への転座が、マクロファージ、樹状細胞(DC)およびTリンパ球の活性を抑制することにより、広範な抗炎症効果を発揮するという証拠が蓄積されている(Kim et al 2014; Masui et al 2013; reviewed by Sivaprakasam et al 2016)。最後に、証拠の重みは、SCFAが、腸-脳軸に関与する異なる経路を調節することによってBBBの形成および維持に不可欠な役割を果たすことを示唆している(Braniste et al 2014; Frohlich et al 2016; Hoyles et al 2017)。これらの現象を支えるメカニズムは、迷走神経(Kimura et al 2011)および腸神経系(ObataおよびPachnis 2016)との直接的な相互作用、または腸から末梢循環への転座を介したBBB内皮細胞との関与のいずれかを含む(MacFabe 2012;Morris et al 2016a)。重要なことに、証拠は、慢性的な腸および全身性炎症の状態における腸管腔および末梢循環における微生物SCFA産生のレベルの低下が、いくつかの異なる経路を介してBBB機能および/または完全性を損なうことを示唆している(Braniste et al 2014; Fessler et al 2013; Frohlich et al 2016; Hoyles et al 2017)。図3は、微生物腸脳軸を示す。

図3. 脳微小血管内皮細胞タイトジャンクションの模式図

主なタイトジャンクションタンパク質は膜貫通型のオクルーディンとクラウディンであり、これらのタンパク質は隣接する内皮細胞に発現する同等のタンパク質と二量体を形成している。ZO-1はクラウディンとオクルーディン、JAMの両方を結合し、それぞれを細胞骨格に結合させる。タイトジャンクションsは、ZO-2とZO-3,シンギュリン結合タンパク質とアクチンとの結合によってさらに強化されている。接着結合は、α、β、γカテニンに結合した膜貫通カドヘリン蛋白質で構成されており、α-アクチニン、ビンクリン、そして再び細胞骨格蛋白であるアクチンに結合している。


このような経路の一つは、モノカルボン酸受容体(MacFabe, 2012)を介して脳微小血管内皮細胞に侵入し、その後ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤として作用することを示唆するデータが蓄積されている。このような阻害を救済することは、ヒストンのアセチル化および他のタンパク質のアセチル化を救済し、それによって遺伝子の発現を調節し、細胞のシグナル伝達系および小器官の性能に不可欠な役割を果たす様々なタンパク質の機能を調節し、エピジェネティックなプロセスを調節する(Morris et al 2016a)。SCFAのHDAC活性が、オクルーディンおよびZO-1の発現を増加させることにより、様々な神経疾患の動物モデルにおけるBBBの透過性を維持することに直接関与していることを示す証拠が蓄積されている(Li et al 2016b; Park and Sohrabji 2016)。HDACsとして作用するSCFAはまた、酸化ストレスの腐食的影響に対する脳内皮細胞の抵抗性を増加させるような、より間接的な経路を介してBBB完全性に対して保護効果を発揮する可能性がある(Ferrante er al 2003)T細胞、DC、好中球、マクロファージ活性の低下につながる様々な抗炎症作用を発揮し、それによってプロ炎症性サイトカインや炎症性ケモカイン活性を低下させ、神経精神疾患や神経学的疾患において重要な役割を果たす可能性がある(Aoyama er al)。

BBB完全性に対するSCFAsの有益な効果を支える別の潜在的なメカニズムは、脳内皮細胞および中枢神経系全体に広く発現しているアリール炭化水素(Arh)受容体との関与を含む(Dauchy et al 2008; Filbrandt et al 2004; Jacob et al 2011)。Arhは、シトクロムP450を含む平面芳香族炭化水素に応答するリガンド活性化転写因子である。BBB内皮細胞上のArh受容体のエンゲージメントおよびその後の活性化は、必須のギャップジャンクションタンパク質であるコンネキシン-43のダウンレギュレーションをもたらし、そして当然のことながら、そのようなダウンレギュレーションはBBBの完全性に有害である(Andrysik et al 2013; Kabatkova et al 2015)。本論文の観点から、このダウンレギュレーションは、MAPキナーゼシグナルの活性化によって媒介され、慢性炎症の環境下でのTNF-αレベルの上昇によって増強されることは注目に値する(Kabatkova et al 2015)。コネキシン-43はまた、中枢神経系内の免疫静止を維持する上で重要なプレーヤーであり、このタンパク質の発現の低下は、ケモカインおよび他の化学吸引剤の発現を増加させることにより、末梢から中枢神経系への免疫細胞のリクルートにおいて独立した役割を果たし、それによりBBB透過性をさらに増加させ、任意の既往の神経炎症を悪化させる(Boulay et al 2015; Lee et al 2017)。活性化されたミクログリアおよびアストロサイトを装った神経炎症は、以前に議論されたように、末梢における上昇したI&ONS(炎症とその結果としての酸化/ニトロソ化ストレス)およびLPSによって誘発され得る(Morris et al 2013,2015b)。重要なことに、神経炎症の発生および持続は、いくつかの異なるメカニズムを介したBBB透過性の増加および/または破壊の別の原因であり、これについてはこれから考察する。

BBB破壊の結果

BBBの破壊は、マクロファージ、DC、Bリンパ球およびTリンパ球を含む自然免疫系および適応免疫系の末梢血単核球(PBMCs)の中枢神経系への無秩序な流入を可能にし、そこで彼らは神経炎症を開始および/または悪化させることができる一連のプロ炎症作用を実行する(Prinz and Priller, 2017)。例えば、CD4+ Tサブセットの浸潤およびそれらの相対的な割合は、ミクログリアの活性化およびその結果として生じる神経細胞の損傷の程度および分極に重要な影響を及ぼす(Gonzalez et al 2014; LucinおよびWyss-Coray, 2009)。Th1,Th17,γδ(γδ)T細胞および顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-脳脊髄液)産生CD4+T細胞などのCD4+T細胞は、慢性神経炎症を維持および悪化させ、それによって神経変性および神経進行過程を永続させる上で主要な役割を果たす(GonzalezおよびPacceco 2014)。Th17 T細胞は、中枢神経系に入る最も一般的なサブセットであるように見えるだろうBBB透過性の増加の初期段階であり、それは、さらにマイクログリア、アストロサイトおよび常駐または浸潤した中枢神経系マクロファージによって刺激され、APCとして作用し、Th17リンパ球によって放出された炎症性メディエーターの結果としてBBBのさらなる破壊につながる(Carson et al 2006; Murphy et al 2014; Murphy et al 2014)。2006; Murphy et al 2010; Iruretagoyena et al 2006; Ye et al 2006)。) このBBB破壊の増加は、順番に、γδT細胞およびTh1リンパ球の侵入を加速し、神経炎症およびBBB破壊の自己永続的カスケードを促進すると考えられている(Gonzalez et al 2014)。

また、細胞傷害性CD8+T細胞は、初期のBBB完全性の障害および中枢神経系への侵入を介したBBB破壊への進行の両方において、おそらくミクログリアおよびアストロサイトの活性化および/または増殖を刺激し、神経血管ユニットの完全性を損なうことによって、主要な役割を果たし、プロ炎症性サイトカイン IL-17を分泌するという認識が高まっている(Junker et al 2007年)。これは急速に発展している研究分野であり、より詳細な情報を得ることに興味のある読者は、(Pilli et al 2017)の研究を参照するように招待されている。

また、脳微小血管内皮細胞の表面上のインテグリンおよびセレクチンのBBB破壊および/またはアップレギュレーションに続く活性化されたメモリB細胞の中枢神経系への浸潤が、いくつかの異なる次元に沿った神経炎症および神経病理学の増加に大きく寄与することを実証する証拠が蓄積されている(Baker et al 2017)。そのような病理は、アストロサイトおよびミクログリアを標的とする抗体が、T細胞依存性の活性化に続いて、またはT細胞非依存性の活性化および増殖に続いて、アストロサイトおよびミクログリアを標的とする抗体に由来する可能性がある(Dang et al 2014;Duddy et al 2004;Harp et al 2010)。この後者の経路は、APCとして作用し、活性化されたTh1およびTh17 T細胞を刺激して、プロ炎症性メディエーターの産生を増加させる(Harp et al 2010)か、またはそのような分子、特にIL-17,IL-6およびGM-脳脊髄液を直接分泌することを含む(BaoおよびCao 2014; Lund 2008)。

当然のことながら、末梢由来のミエロイドDCもまた、神経炎症およびBBB破壊に関連した疾患における病理学の維持または増幅に大きな役割を果たしている(Bossu et al 2015)。生理的条件下での中枢神経系における末梢由来DCの濃度は低いが、BBB破壊および神経炎症性環境の条件下では劇的に上昇することは注目に値する(Bulloch et al 2008; Greter et al 2005)。さらに、多くの神経炎症性疾患において、中枢神経系のDCレベルのこの増加は、末梢のDCの数の対応する減少を伴っており、中枢神経系のDCがその起源を末梢に持っていることを示している(Ciaramella et al 2013)。DCは、エフェクターB細胞サブセットとほぼ同じ方法で、すなわち、APCとして作用し、神経毒性プロ炎症性サイトカインを分泌することによってT細胞をさらに刺激し、分極することによって、神経病理学の追加的な源として作用する(Ganguly et al 2013; Ludewig et al 2016)。

中枢神経系にリクルートされた活性化マクロファージもまた、APCとして作用し、プロ炎症性サイトカインを分泌することにより、神経病理学の発達および加速されたBBB破壊を誘発または促進する。これらの単球誘導体はまた、フリーラジカル、MMPsおよびグルタミン酸の範囲を分泌する(Hendriks et al 2005)。しかしながら、中枢神経系へのマクロファージの浸潤の全体的な効果は、やや予測不可能であり、それらの分極に依存しており、しばしばM1(親炎症性)またはM2(抗炎症性)と表現される。したがって、マクロファージの流入は、神経毒性または神経保護的な結果をもたらし得る(Vogel et al 2014年にレビューされている)。

炎症状態における脳微小血管内皮細胞ケモカイン合成および分泌に応答してBBBへの活性化好中球の初期のリクルートおよび接着は、BBB損傷の発生において主要な役割を果たす。そのような接着およびBBBを横切る好中球のその後の移行は、脳微小血管内皮細胞上のICAM-1,インテグリンおよびP-セレクチンのアップレギュレーションに依存する(Bernardes-Silva et al 2001;VaratharajおよびGalea 2017年にレビューされた)。一旦BBBを横切ると、好中球の移行は、実質組織の炎症を増加させ、炎症性ケモカイン、サイトカイン、血管新生因子、解熱酵素およびMMP-9の分泌を介して更なるBBBの破壊を促進する。好中球の作用は、他のPMBCの中枢神経系へのリクルートの増加を刺激し、中枢神経系好中球、B細胞およびT細胞の間の相互作用は、各種の長期的な生存を保証する(RansohoffおよびBrown 2012)。

末梢免疫および炎症性経路に対するBBB透過性の増加の効果は、あまり議論されていないように思われるが、炎症促進効果を支持する証拠が増加している(Bargerstock et al 2014)。例えば、BBB破壊に続くアストロサイト由来のS100Bの末梢循環への侵入は、ダメージ関連分子パターン(DAMP)として作用し、APC上に発現したTLRを活性化し、末梢炎症のレベルを上昇させる可能性がある(Bargerstock et al 2014;Kannnner et al 2003)。この分子はまた、慢性神経障害を発症するリスクの高い患者を予測する信頼性の高いマーカーが事実上存在しないことを考えると、興味深いことであるが、BBB障害の特異的な血清マーカーとして作用する可能性がある(Marchi et al 2003)。

潜在的な治療アプローチ

メラトニン

メラトニンは、いくつかの経路を介してBBBの機能および完全性に対して、生体内試験で実証可能な保護および/または修復効果を有する。そのような経路には、TLR4/NF-κBシグナル伝達の阻害(Alluri et al 2016;Hu et al 2017)MMP-9の阻害(Alluri et al 2016)NADPHオキシダーゼ-2の阻害(Jumnongprakhon et al 2016)AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)活性の阻害(Wang et al 2017)ヌクレオチド結合ドメインおよびロイシンリッチリピートピリニンの阻害(Wang et al 2017)が含まれる。2017)ヌクレオチド結合ドメインおよびロイシンリッチリピートピリン3ドメイン(NLRP3)インフラマソームのアセンブリおよび/または機能の阻害(Rahim et al 2017)およびサイレント情報調節因子1(SIRT1)への影響の可変レベル(Zhao et al 2015)。また、メラトニンの投与が腸の透過性を低下させ、「リーキーガット」に修復効果を発揮することを示す証拠の蓄積もある(Eliasson, 2014; Mei et al 2011)。

メラトニンは、慢性的にI&ONS(炎症とその結果としての酸化/ニトロソ化ストレス)や神経炎症が上昇している環境では、広く抗炎症作用を発揮する(Carrillo-Vico er al 2013)重要なことに、本論文で取り上げた研究課題の観点から、メラトニンの治療的投与は、LPS媒介のTLR4の活性化およびその結果としてのMyD88(骨髄質分化一次応答遺伝子88;アダプター分子)またはTRIF(TIR-domain-containing adaptor protein inducing IFN-β)のLPSによるアップレギュレーションに続く炎症反応を減衰させることを示すかなりのデータが存在する(Chuffa et al 2015;Xia et al 2012)。さらに、メラトニン療法はまた、プロ炎症性サイトカインおよびNLRP3-上述のようにBBBおよび腸管タイトジャンクションの透過性を促進することが知られている両方-の活性の減少に付随するDNA結合能を損なうことにより、NF-κBの活性を阻害するようである(Farez et al 2015;Garcia et al 2015;TripathiおよびJena 2010)。このような効果を達成するために必要なメラトニンの用量は、1日50〜100mgのオーダーであることを示す生体内試験のエビデンス(Acuna Castroviejo et al 2011,Cardinali et al 2013にレビューされている)も注目すべきであり、1日1〜5mgの慣例的に処方された用量は、そのような利益をもたらさないように見えるだろう(Dowling et al 2005,Medeiros et al 2007)。

メラトニンはまた、RNS、ROS、炭酸イオンおよび多数の有機ラジカル種の強力なスカベンジャーとして作用する(Morris and Maes, 2017)。メラトニンの抗酸化特性はまた、カタラーゼ・スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)グルタチオン還元酵素およびグルタチオンペルオキシダーゼのアップレギュレーションを含む(Pandi-Perumal et al 2013; Sharafati-Chaleshtori et al 2017)。メラトニンはまた、ETC酵素複合体の活性を高め、ミトコンドリアATP産生を増加させることにより、ミトコンドリア性能のポジティブモジュレーターでもある(Cardinali et al 2013;Ganie et al 2016;Srinivasan et al 2011)。

スタチン類

慢性疾患のヒト研究から得られた豊富な生体内試験臨床証拠があり、スタチン療法がC反応性タンパク質(CRP)IL-1,IL-6,およびTNF-αの血漿レベルの低下と関連していることを実証している(Albert et al 2001;Ascer et al 2004;Gilbert et al 2017)。さらに、いくつかの研究チームは、様々な炎症性疾患において治療的に使用された場合に、スタチンがCOX-2およびMMP-9活性を減少させることを報告している(Massaro et al 2009;Turner 2005)。スタチンの臨床使用がNF-κB活性化を減少させること(Ortego et al 1999)は、チオレドキシン、還元グルタチオン(GSH)および他の細胞性抗酸化酵素のアップレギュレーションにつながり(Haendeler 2004;Umeji et al 2006年)内皮NOのバイオアベイラビリティを改善することも注目に値する(Antoniades et al 2011;McFarland et al 2014)。スタチンの抗炎症効果を支えるメカニズムは、活性化タンパク質1(AP-1)やNF-κBなどの転写因子のダウンレギュレーション、およびそれに続くプロ炎症性サイトカイン産生の阻害を伴う小GTPaseのプレニル化を阻害する能力に由来している(Greenwood et al 2006; Smaldone et al 2009)。スタチンの追加の抗炎症作用もまた、サイトカインシグナル伝達3(SOCS3)CD40,IL-6,IL-8およびMCP-1の発現をダウンレギュレートする能力に由来する(Smaldone et al 2009;Veillard et al 2006)。

実験的証拠は、スタチンが、多くの異なるメカニズムを介して慢性疾患患者の末梢および脳内で抗酸化作用を発揮することを示唆している(Barone et al 2011;Butterfield et al 2012)。例えば、いくつかのスタチン、最も顕著には親水性であるロスバスタチンは、一般的には中枢神経系および特に脳微小血管内皮細胞に広く分布するRhoキナーゼ経路を阻害する(Bond et al 2015;Rawlings et al 2009;Tonges et al 2012)。このことは、この酵素の活性化がタイトジャンクション透過性の発達および神経炎症性環境の悪化に果たす役割を考えると、興味深いことである(Tonges et al 2012)。心血管疾患患者における末梢および中枢のO&NSのスタチン誘発性低下を可能にする別の経路は、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1(RAC-1)(別の小さなGTPase)の阻害を含み、これはNADPH酸化酵素活性の低下をもたらす(Al-Shabrawey et al 2008; Whaley-Connell et al 2008; review by Kwok et al 2013)。さらに別の経路では、細胞抗酸化防御のマスターレギュレーターとして機能しているとしばしば記述される、Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)/核内因子エリスロイド2関連因子2 (Nrf2)経路のアップレギュレーションが関与している。これは、上記で議論されているように、カタラーゼやSOD、チオレドキシンやGSHなどの非酵素的および酵素的な抗酸化物質のアップレギュレーションを促進する主な経路であると考えられる(Gorrini er al)。 いくつかの著者はまた、スタチンの投与が膜脂質ラフトの安定性を低下させ、それによって活性酸素を介したシグナル伝達およびサイトカインおよびケモカイン産生を誘発する下流の炎症性経路を阻害するという証拠を提示している(Hothersall et al 2006; Wang, 2014)。スタチンはまた、特に慢性的な酸化的環境において、AMPKの活性を増加させることを介して、ミトコンドリアの生合成および酸化的リン酸化を積極的に調節する能力を有する(Choi et al 2008; Sun et al 2006)。

いくつかの研究チームは、様々なスタチンの投与が、活性化されたミクログリアおよびアストロサイトの神経毒性の結果を改善することを報告しており、主に、NF-κBおよび小Gタンパク質p21RASを阻害することにより、これらのグリア細胞の増殖および貪食能、およびプロ炎症性サイトカインs、ROS、RNS、およびCOXおよびPGE2などの他の炎症性メディエーターの産生を阻害することによって、神経毒性を改善することを報告している(Kuipers et al 2006;Li et al 2009;Pahan et al 1997)。

スタチン療法が、アテローム性動脈硬化症および他の様々な心血管疾患を有する患者においてeNOSの活性を増加させることを示唆するデータも蓄積されている(Kilic et al 2015;Ota et al 2010)。証拠の重みは、この効果を可能にする基礎となるメカニズムが、eNOSのリン酸化レベルの増加、BH4のレベルのアップレギュレーション、および場合によってはSIRT1のレベルのアップレギュレーションに関与していることを示唆している(Aoki et al 2012; Hattori et al 2003)。また、いくつかの研究チームが、ロズバスタチンおよびアトルバスタチンが、Rhoキナーゼの阻害に関与するメカニズムを介して、再び、脳血流を改善することを報告していることも関連している(Rikitake et al 2005; Su et al 2014)。

いくつかの無作為化プラセボ対照二重盲検試験では、スタチンが脳脊髄液中のβアミロイドレベルを低下させ、病気の初期段階のアルツハイマー病患者において認知機能を改善する可能性があることが示されている(Geifman et al 2017;Shinohara et al 2014;Simons et al 2002)。また、スタチンの慢性投与がアルツハイマー病患者の血清中のβアミロイドの形成の減少をもたらすという証拠もある(Lee et al 2013)。しかし、対照的に、他の著者は、スタチン投与は初期のアルツハイマー病患者における症状の進行に有意な利益をもたらさないと報告した(Buxbaum, 2002)。他のいくつかの著者は、スタチン療法はβ-およびタウアミロイドペプチドに影響を及ぼさないようであると報告している(Höglund et al 2005;Riekse et al 2006;佐野 et al 2011)。しかしながら、スタチンの長期使用が認知症(Sparks et al 2005)およびPD(Dufouil et al 2005)の発症リスクの低下と関連している可能性があることを示唆するエビデンスも多くの研究から得られている。さらに、最近のシステマティックレビューの著者は、スタチンの使用は、特にAPOE4対立遺伝子を有する患者において、軽度の認知障害および早期アルツハイマー病患者の認知機能低下に対して緩和されたと結論付けている(Smith et al 2017)。

プロバイオティクスとプレバイオティクス

げっ歯類の研究は、乳酸菌、大腸菌およびビフィズス菌を含むプロバイオティクス処置が、必須の膜貫通性タイトジャンクションタンパク質をアップレギュレートすることにより、腸管上皮の腸透過性を低下させることを実証している(Patel et al 2012;Qin et al 2007;Zyrek et al 2007)。プロバイオティクスの特定の株によってアップレギュレートされたタイトジャンクションタンパク質の例としては、オクルディン、クラウディン-2,シンギュリンおよびZO-1が挙げられる(Mennigen et al 2009; Ulluwishewa et al 2011; reviewed by Yan and Polk 2011)。いくつかのプロバイオティクス種はまた、IgAおよびムチン保護を増加させることによって上皮機能を改善することが報告されており、従ってまた、消化管上皮上の病原菌種による攻撃に対する物理的防御を改善することも報告されている(Natividad et al 2012; Tasklalová-Hogenová et al 2011)。少なくともいくつかのプロバイオティクス細菌種が上皮細胞のアポトーシスの速度を減少させることによって腸管バリアを保護することを示唆する証拠もある(Yan and Polk, 2011)。

いくつかのプロバイオティクス種は、抗炎症および免疫調節効果を発揮する(Konieczna et al 2012)。これは、ビフィズス菌および乳酸菌に基づく調製物に焦点を当てているように見える研究のかなりのボディによってサポートされており、これらは常に、全身および腸の免疫応答を調節し、炎症のレベルを低下させる能力を実証している(Hardy et al 2013; Kanauchi et al 2013; Shokryazdan et al 2017)。しかしながら、このような特性は、他のコメンタール種に基づく他のプロバイオティクスの広範な配列にも及ぶ可能性があることを強調すべきである(Konieczna et al 2012)。

この能力はまた、特定のプレバイオティクス、特にフラクトオリゴ糖および/またはガラクトオリゴ糖(GOS)を含む製剤にも及ぶようである(Gori et al 2011;Shokryazdan et al 2017;Pandey et al 2015)が、これらもまた、脳に直接的で有益な効果を発揮するようである(Savignac et al 2016)。この後者の知見は、コントロールサンプルと比較して、市販の難消化性GOS調製物を与えられたマウスのIL-1βレベルのLPS媒介増加の減少を実証したより最近の研究で得られたデータに照らして、BBBの完全性が損なわれた環境では特に関連性があるかもしれない(Savignac et al 2016)。

N-アセチルシステイン

N-アセチルシステイン(NAC)は、通常、BBBを横断するようには見えないが、後者の機能不全の影響から保護することができる。1 つの方法は、別のラジカル種 (Halliwell と Gutteridge 2015) の NAC によって、スカベンジングを含むことがあるが、グルタミン酸、システイン、グリシンから成るトリペプチド GSH を生合成するために使用することができるアミノ酸システインを得るために NAC 分子の加水分解を伴う可能性がある。

マウスの研究は、NAC が外傷性脳損傷に続く神経保護作用を持っていることを示している; メカニズムは、NF-κB、IL-1β、TNF-α、ICAM-1 の正常に増加した脳レベルの抑制、すなわち、脳の炎症反応の阻害を伴うように見える (Chen et al 2008)。チアミンの欠乏に関連するウェルニッケ脳症は、酸化ストレスによって誘導されるカベオリン-1経路によって媒介されるように見えるBBB機能障害と関連している;再び、他のマウス実験では、カベオリン-1レベルの正常化に関連するNACによってこの機能障害の減少が指摘されている(Beauchesne et al 2010)。アルツハイマー病 の治療に潜在的な関心であるさらなる発見では、それは順番にアミロイド β-ペプチドの輸送の LPS 誘発機能不全を防ぐ BBB 低密度リポ蛋白質受容体関連 (LRP)-1 の炎症誘発機能不全に対して NAC が保護することが示されている (エリクソン et al 2012 )。

(Wang er al)。 (2016)は最近、特に有益な一連の糖尿病脳に関連するマウス実験を実施し、肯定している。2型糖尿病は、糖化分子メチルグリオキサールの血中濃度の増加に関連付けられており、脳の虚血再灌流のサイズと糖尿病によって刺激されていることを示していること、脳梗塞のサイズは、脳内のGSHにメチルグリオキサールの比率と正の相関があり、脳のGSH濃度と負の相関があることを示している。NACの投与は脳GSH濃度の上昇と虚血再灌流誘発性脳梗塞の抑制に関連しており、タンパク質カルボニル(酸化ストレスによって促進される)とメチルグリオキサール付加体の形成はNACによって抑制されることを明らかにした。

急性肝不全は、高アンモニア血症と関連しており、その結果、神経炎症および肝性脳症などの精神神経学的呈示と関連している(Albrecht and Norenberg, 2006; Ott and Vilstrup, 2014)。アンモニアは脳微小血管内皮細胞に交差し、そこでアンモニア-ROS-extracellular-regulated protein kinase1/2(ERK1/2)の活性化によって乳癌抵抗性タンパク質(BCRP)の機能および発現に悪影響を及ぼす(Li et al 2016c)。最近、マウス実験により、NAC(ROSスカベンジャー)がBCRPの機能および発現を回復することが示された(Li et al 2016c)。

蓄積された生体内試験の証拠は、NACの投与が、グリア細胞におけるシステイン-グルタミン酸アンチポーター(システムxc-)のNAC誘発刺激を介して、グルタミン酸神経伝達に正の効果を発揮し得ることを示している(Durieux et al 2015; Kupchik et al 2012)。シナプス外空間におけるグルタミン酸レベルの増加は、シナプス前のmGluR2/3を活性化し、その結果、シナプス間隙へのグルタミン酸放出の抑制をもたらし、それによってグルタミン酸興奮毒性の発現を緩和する(Dean et al 2011; Kupchik et al 2012)。この特性は、グルタミン酸神経伝達の調節障害が渇望の発達を支える主要な要素であると考えられていることから、物質乱用障害(SUD)の潜在的な治療法としてNACに関心が集まっている。

いくつかの大規模な盲検RCTが大麻とコカイン乱用の分野で有望な結果を出しており、前者では渇望と薬物摂取量の減少、後者では渇望の減少が見られたが、これはすでに禁欲状態にある中毒者に限定されているようである(Gray et al 2012; LaRowe et al 2013; Roten et al 2013)。これらの研究およびその他の研究は最近のメタ分析で検討され、これまでに得られた結果は一貫性はないが有望なものであったため、SUDの補助的治療としてのNACの使用を含むより大規模な試験を検討すべきであると結論づけている(Duailibi et al 2017)。覚醒剤中毒の治療におけるNACの使用は、その使用が覚醒剤中毒者の渇望を減少させることができるという合理的な証拠があるので、特に注目する価値があるように思われる(Mousavi et al 2015)。さらに、動物実験からの追加の説得力のあるデータが存在し、10mg/kg/日のNACがメタンフェタミン誘発性ドーパミン神経細胞の破壊から保護し、さらには予防する可能性があることを実証している(Chandramani Shivalingappa et al 2012; Fukami et al 2004)。当然のことながら、様々な神経学的および神経進行性障害における補助療法としてのNACの使用にも大きな関心が寄せられており、そのために、これまでの試験結果は有望ではあるが決定的ではない(Bavarsad Shahripour et al 2014;Berk et al 2014;Dean et al 2011;Deepmala et al 2015)。

まとめと結論

BBBは中枢神経系と末梢循環を分ける高度に制御されたインターフェースとして機能している。脳微小血管内皮細胞は、それに付随するタイトジャンクションと接着結合と一緒に、これらの2つのコンパートメント間の分子の交換を厳密に制御することを可能にしている。BBBの機能不全は、脳卒中、アルツハイマー病、MS、パーキンソン病などの神経疾患を悪化させ、おそらく開始する可能性がある。同様に、統合失調症、MDD、双極性障害などの精神疾患の病態や病態生理においても重要であると考えられている。

BBB透過性および神経血管ユニット機能障害の増加は、プロ炎症性サイトカイン、ROSおよびRNSの上昇と関連する末梢炎症;活性化されたミクログリアおよびアストロサイトと関連し、LPSおよびミトコンドリア機能障害の増加によって引き起こされる神経炎症;および腸内細菌叢の変化によって誘発され得る。これらの因子はすべて、神経変性疾患や神経進行性疾患の病態に関連している。

本論文では、BBB機能障害を引き起こすI&ONS(炎症とその結果としての酸化/ニトロソ化ストレス)、LPS、腸内細菌叢変動、神経炎症の役割について詳細に検討した。その結果、PBMCsの中枢神経系への流入が制御されず、炎症作用を引き起こすことが示された。本論文に記載された知見に照らして、神経学的および神経精神疾患に対する以下のエビデンスに基づく治療アプローチが提案された:メラトニン、スタチン、プロバイオティクスおよびプレバイオティクス、およびNAC。

結論として、複数の証拠が、神経学的および精神疾患の広い範囲の病態と病態生理学におけるリーキーガットと機能不全BBBの両方の影響に関することを指摘している。これらの2つの要因に対処する介入は、関連する神経学的および精神疾患の治療法であることが証明される可能性がある。

利益相反の宣言

著者は、この論文の研究、執筆および/または出版に関して、潜在的な利益相反の可能性はないと宣言した。

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