キヌレニン経路の恒常性を回復する13のアプローチ

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キヌレニン経路と神経変性疾患・アルツハイマー病

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概要

キヌレニン経路は必須アミノ酸であるトリプトファンの主要な経路のひとつ。

トリプトファンの代謝は非常に複雑、主な代謝経路は4つ存在する。

  • ヒドロキシル化 → セロトニン、メラトニン
  • 脱カルボキシル化 → トリプタミン
  • 脱アミノ → インドールピルビン酸
  • 酸化 → キヌレニン経路代謝物 NAD

摂取されたトリプトファンのほとんどが(約90~95%)がキヌレニン経路により肝臓で代謝される。その他のトリプトファン代謝経路は量的には重要ではない。

肝臓以外では5~10%しか代謝されないが、免疫が活性化された際には肝臓外でのトリプトファン代謝の重要性が高まる。

Modulation of Tryptophan and Serotonin Metabolism as a Biochemical Basis of the Behavioral Effects of Use and Withdrawal of Androgenic-Anabolic Steroids and Other Image- and Performance-Enhancing Agents
Modulation of tryptophan (Trp) metabolism may underpin the behavioral effects of androgenic-anabolic steroids (AAS) and associated image and performance enhance...
アルツハイマー病

キヌレニン経路の異常な活性または恒常性の調節不全は、興奮性の毒素であるキノリン酸の増加につながり、脳への障害をもたらしうる。

アルツハイマー病においてキヌレニン経路がアップレギュレーションされており、直接、間接的にキヌレニン経路がアルツハイマー病と関連する証拠が存在する。

Implications of the kynurenine pathway and quinolinic acid in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Redox Rep. 2002;7(4):199-206. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
The role of kynurenines in the production of neuronal death, and the neuroprotective effect of purines. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2001 Aug;3(4):355-366.
老化関連疾患と関わるキヌレニン経路

加齢によって変化するキヌレニン経路(アップレギュレーション)は認知障害、炎症、酸化ストレス、免疫反応の低下と密接につながっており、神経変性の重要な要因であることが研究者に受け入れられてきている。

体内のトリプトファンレベルは老化とともに減少し、セロトニン(5HT)は増加する。

キヌレニン経路の高い活性(KYN/Trp比によるIDO活性)の測定では、高齢者が健常者よりも高く、また個人の死亡率も予測できることが示されている。

Role of Kynurenine Pathway in Aging
Aging is a degenerative process that affects all living organisms and is characterized by physiological and functional changes that drives to numerous aging-rel...

キヌレニン経路代謝図

Figure 1

Expression of Tryptophan 2,3-Dioxygenase and Production of Kynurenine Pathway Metabolites in Triple Transgenic Mice and Human Alzheimer's Disease Brain
To assess the role of the kynurenine pathway in the pathology of Alzheimer's disease (AD), the expression and localization of key components of the kynurenine p...

キヌレニン経路 略記

キヌレニン経路代謝物
  • KP キヌレニン経路
  • TRP トリプトファン
  • KYN キヌレニン
  • KYNA(KA) キヌレン酸
  • AA アントラニル酸
  • 3-HK 3-ヒドロキシキヌレニン
  • 3-HAA 3-ヒドロキシアントラニル酸
  • QUIN(QA) キノリン酸
  • XA キサンツレン酸
  • PIC(PA) ピコリン酸
  • NAD ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
  • 5-HT 5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)
キヌレニン経路変換酵素
  • IDO インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ
  • TDO トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ
  • KAT (KAT I、KAT II、KAT III)キヌレニンアミノトランスフェラーゼ1,2,3
  • KYNU キヌレニナーゼ
  • KMO キヌレニン3-モノオキシゲナーゼ
  • 3-HAO 3-ヒドロキシアントラニル酸3,4-ジオキシゲナーゼ
  • ACMSD α-アミノ-β-カルボキシムコン酸-ε-セミアルデヒドデカルボキシラーゼ
  • QPRT キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ
  • TPH トリプトファンヒドロキシラーゼ
  • AADC 芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ
  • AA-NAT セロトニンN-アセチルトランスフェラーゼ
  • HIOMT 5-ヒドロキシインドール-O-メチルトランスフェラーゼ

疾患と関連するキヌレニン経路代謝物・変換酵素

キヌレニン経路代謝物
  • TRP AD↓
  • 5-HT IBS↑、統合失調症↑、PD↑、不眠症、不安↑うつ病↓
  • KYN 記憶障害↓AD(血漿)↓、ハンチントン病↓、うつ病↓
  • KYNA AD(被殻、尾状核)↑、AD(CSF、血漿)↓
  • 3-HK 妊娠↑ AD↑ PD↑、HD初期↑、VB欠乏症↑、HD後期↓、VB補充↓
  • 3-HAA 膀胱がん(尿)↑、HD初期↓、
  • QUIN AD↑加齢↑TBI↑
  • XA VB欠乏↑、2型糖尿病↑
  • AA AD女性Aβ↑、統合失調症↑
キヌレニン経路変換酵素
  • IDO うつ病↑ガン↑IBS↑AD↓
  • TDO
  • KAT 統合失調症↑HD↓
  • KYNU VB欠乏症↓妊娠↓
  • KMO AD↑PD↑
  • 3-HAO CBI↓脳卒中↓うつ病↓
Overview of the role of vitamins and minerals on the kynurenine pathway in health and disease. - PubMed - NCBI
J Physiol Pharmacol. 2016 Feb;67(1):3-19. Review

キヌレニン経路

トリプトファン(TRP)

トリプトファンはヒトの必須アミノ酸のひとつ。ヒトタンパクの1.3%を占める。

キヌレニン経路においてメラトニン、セロトニン、NAD+、ナイアシンなどを産生するための材料となる。

血漿中では10%が遊離しており、L-アミノ酸輸送体1(LAT-1)によって血中から血液脳関門を超えて輸送される。

トリプトファン濃度と逆相関する認知障害

アルツハイマー病患者の認知障害と血中トリプトファン濃度はある程度逆相関するが、疾患期間とは相関しない。免疫刺激によるIDO活性化の可能性が高い。

Degradation of tryptophan in neurodegenerative disorders. - PubMed - NCBI
Adv Exp Med Biol. 1999;467:133-8. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

血漿トリプトファンの低い患者では、対照群と比べて有意に嗅覚能力が低かった。

アルツハイマー病を含む神経変性疾患を有する高齢の患者144人の11%で血漿トリプトファンレベルの低値が観察された。

Low plasma tryptophan is associated with olfactory function in healthy elderly community dwellers in Japan. - PubMed - NCBI
BMC Geriatr. 2017 Oct 16;17(1):239. doi: 10.1186/s12877-017-0639-5.
アルツハイマー病患者の低いトリプトファン濃度

血清トリプトファン濃度は、アルツハイマー病患者では低い傾向にある。

Tryptophan degradation and immune activation in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Neural Transm (Vienna). 2000;107(3):343-53. Research Support, Non-U.S. Gov't
うつ病のキヌレニン仮説

キヌレニン経路の律速酵素であるTDOはコルチゾールによって過剰活性され、トリプトファン-セロトニン(メラトニン)経路を阻害することによりうつ病を発症するという仮説。

Serotonin – kynurenine hypothesis of depression: historical overview and recent developments
In the late 60 - early 70 of the last century Prof. IP Lapin (June 26, 1930 – August 23, 2012) suggested that “intensification of central serotoninergic proce...

キヌレニン(KYN)

トリプトファンからナイアシンを生合成する主要な代謝中間体のひとつ。

キヌレニンとその分解産物は、炎症での血管拡張や免疫反応の調節など様々な生物学的機能を果たす。

Kynurenine is an endothelium-derived relaxing factor produced during inflammation. - PubMed - NCBI
Nat Med. 2010 Mar;16(3):279-85. doi: 10.1038/nm.2092. Epub 2010 Feb 28. Research Support, Non-U.S. Gov't
天然のUVフィルター
Novel protein modification by kynurenine in human lenses. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2002 Feb 15;277(7):4867-73. Epub 2001 Nov 28. Research Support, Non-U.S. Gov't
アルツハイマー病 キヌレニン(KYN)の増加

血清キヌレニン濃度の上昇がアルツハイマー病認められており、認知能力の低下と相関していた。キヌレニンの増加によるNMDA受容体の遮断が原因でありえる。

Tryptophan degradation and immune activation in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Neural Transm (Vienna). 2000;107(3):343-53. Research Support, Non-U.S. Gov't
Kynurenine metabolism in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Neural Transm (Vienna). 1999;106(2):165-81. Research Support, Non-U.S. Gov't

アルツハイマー病患者の線条体でそれらの上昇が観察されており、キノリン酸、キヌレン酸の上昇は補償応答かもしれない。

Indoleamine 2,3 dioxygenase and quinolinic acid immunoreactivity in Alzheimer's disease hippocampus. - PubMed - NCBI
Neuropathol Appl Neurobiol. 2005 Aug;31(4):395-404. Research Support, Non-U.S. Gov't

キヌレン酸/トリプトファン比(Kyn/Trp)

キヌレン酸/トリプトファン比率は、若年者よりも高齢者で高いことが示されている。

アルツハイマー病患者においてもキヌレン酸:トリプトファン比率は増加しており、トリプトファン代謝の増強が示唆されている。

キヌレン酸/トリプトファン比(kyn/try)の増加(キヌレン酸が増加しトリプトファンが減少)は、IDOとIFN-γの活性を反映する。

Kyn/Trpの比率の増加と認知能力の低下

アルツハイマー病患者では、トリプトファン分解の増大により、Kyn(キヌレン酸)/Trp(トリプトファン)の比率が有意に増加していた。

Kyn/Trpの比率の増加は認知能力の低下と関連していた。

Tryptophan degradation and immune activation in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Neural Transm (Vienna). 2000;107(3):343-53. Research Support, Non-U.S. Gov't

キヌレン酸(KYNA)

キヌレニン経路で最も研究されている代謝産物

キヌレン酸は、免疫機能の調節作用を有し、マウスでは抗炎症作用を発揮し炎症性サイトカインを減少させる。

The effect of kynurenic acid on the synthesis of selected cytokines by murine splenocytes - in vitro and ex vivo studies. - PubMed - NCBI
Cent Eur J Immunol. 2016;41(1):39-46. doi: 10.5114/ceji.2016.58815. Epub 2016 Mar 24.

キヌレン酸は、消化管で抗炎症作用をもつ可能性があり、大腸がんの増殖を抑制することがin vitroで示されている。

Understanding the role of tryptophan and serotonin metabolism in gastrointestinal function. - PubMed - NCBI
Neurogastroenterol Motil. 2009 Dec;21(12):1239-49. doi: 10.1111/j.1365-2982.2009.01370.x. Epub 2009 Jul 28. Review
Kynurenines and intestinal neurotransmission: the role of N-methyl-D-aspartate receptors. - PubMed - NCBI
J Neural Transm (Vienna). 2012 Feb;119(2):211-23. doi: 10.1007/s00702-011-0658-x. Epub 2011 May 27. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

リポ多糖毒性に対する保護効果

Kynurenic acid: a metabolite with multiple actions and multiple targets in brain and periphery. - PubMed - NCBI
J Neural Transm (Vienna). 2012 Feb;119(2):133-9. doi: 10.1007/s00702-011-0763-x. Epub 2012 Jan 4. Review

神経変性

キヌレン酸はα7ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する能力を有することから、キヌレン酸の増加は認知障害と関連する可能性がある。

アルツハイマー病 キヌレン酸の低下と上昇

アルツハイマー病患者の脊髄液中において、神経保護作用を有するキヌレン酸濃度は有意に低い。一方で血清キヌレン酸濃度、脳内の海馬、線条体では上昇しており代償応答である可能性がある。

Low plasma tryptophan is associated with olfactory function in healthy elderly community dwellers in Japan. - PubMed - NCBI
BMC Geriatr. 2017 Oct 16;17(1):239. doi: 10.1186/s12877-017-0639-5.

キヌレン酸は作業記憶障害と認識記憶の改善の両方を引き起こす可能性がある。

Role of Kynurenine Pathway in Aging
Aging is a degenerative process that affects all living organisms and is characterized by physiological and functional changes that drives to numerous aging-rel...
Kynurenic acid and 5,7-dichlorokynurenic acids improve social and object recognition in male rats. - PubMed - NCBI
Psychopharmacology (Berl). 1995 Aug;120(4):463-9. Research Support, Non-U.S. Gov't
外傷性脳損傷でのキヌレン酸増加
Activation of the kynurenine pathway and increased production of the excitotoxin quinolinic acid following traumatic brain injury in humans. - PubMed - NCBI
J Neuroinflammation. 2015 May 30;12:110. doi: 10.1186/s12974-015-0328-2. Research Support, Non-U.S. Gov't

キヌレン酸はBBBをほとんど通過できない。

血清キヌレン酸レベルは、重度の臨床状態を有するALS患者では軽度よりより低い。

AA アントラニル酸

アントラニル酸は、芳香族アミノ酸の一種であり、催乳作用を示すためビタミンL1とも呼ばれる。

 

図1

Alterations in serum kynurenine pathway metabolites in individuals with high neocortical amyloid-β load: A pilot study
The kynurenine pathway (KP) is dysregulated in neuroinflammatory diseases including Alzheimer’s disease (AD), however has not been investigated in preclinical A...
アミロイドβ負荷女性での高いアントラニル酸

新皮質のアミロイドβ負荷が高い女性では、低い女性と比べAA、3-HKの両方が増加しているが、その下流の3-HAAは増加していない。一方アミロイドβ蓄積の高い男性では、3-HKは減少している。

エストロゲン、テストステロンの複雑な関与が示されている。

Alterations in serum kynurenine pathway metabolites in individuals with high neocortical amyloid-β load: A pilot study
The kynurenine pathway (KP) is dysregulated in neuroinflammatory diseases including Alzheimer’s disease (AD), however has not been investigated in preclinical A...

3-HK

3-HK(キヌレニン−3−ヒドロキシラーゼ)は、キヌレニンモノオキシゲナーゼとしても知られている。

キヌレン酸 → (キヌレニナーゼ) → 3-HK → (HAAO)→ 3-HAA

3-HKはミトコンドリア呼吸鎖Ⅰ、Ⅱ,Ⅳ複合体を阻害する。

Kynurenines impair energy metabolism in rat cerebral cortex. - PubMed - NCBI
Cell Mol Neurobiol. 2007 Feb;27(1):147-60. Epub 2006 Dec 7. Research Support, Non-U.S. Gov't

毒性をもつと考えられていた3-HK、および3-HAAは特定の条件下で神経保護作用を示す。上流であるKMOの遮断はある条件下では意図しない有害な結果をもたらすかもしれない。

The Tryptophan Metabolite 3-Hydroxyanthranilic Acid Plays Anti-Inflammatory and Neuroprotective Roles During Inflammation: Role of Hemeoxygenase-1
Tryptophan metabolism by the kynurenine pathway (KP) is important to the pathogenesis of inflammatory, infectious, and degenerative diseases. The 3-hydroxykynur...

3-HAA

3-ヒドロキシアントラニル酸

3-HAAはHO-1(ヘモキシゲナーゼ-1)を強力に誘導する。

TNF-α、IP-10発現を阻害することで抗炎症作用を発揮する。

The Tryptophan Metabolite 3-Hydroxyanthranilic Acid Plays Anti-Inflammatory and Neuroprotective Roles During Inflammation: Role of Hemeoxygenase-1
Tryptophan metabolism by the kynurenine pathway (KP) is important to the pathogenesis of inflammatory, infectious, and degenerative diseases. The 3-hydroxykynur...

キノリン酸(QUIN)

キノリン酸

キノリン酸は、NMDA受容体の弱い内因性アゴニスト。

NR2AおよびNR2B受容体サブタイプに選択的に作用する。線条体および海馬ではNR2AおよびNR2Bサブユニットを含むNMDA受容体が豊富に存在し損傷を受ける。

キノリン酸の部位特異性

アルツハイマー病の初期では脳または脊髄液中のキノリン酸レベルには有意な変化は見られない。このことはキノリン酸の増加が部位特異的または疾患の時期によって生じている可能性がある。

Microglial in neurodegenerative disorders: emphasis on Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Gerontology. 1997;43(1-2):95-108. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
アルツハイマー病 キノリン酸の増加
Effect of quinolinic acid on human astrocytes morphology and functions: implications in Alzheimer's disease
The excitotoxin quinolinic acid (QUIN) is synthesized through the kynurenine pathway (KP) by activated monocyte lineage cells. QUIN is likely to play a role in ...
外傷性脳損傷でのキノリン酸増加

予後不良の外傷性脳損傷患者ではキノリン酸が有意に高い。

Activation of the kynurenine pathway and increased production of the excitotoxin quinolinic acid following traumatic brain injury in humans. - PubMed - NCBI
J Neuroinflammation. 2015 May 30;12:110. doi: 10.1186/s12974-015-0328-2. Research Support, Non-U.S. Gov't
トリプトファン枯渇によるキノリン酸の増強

キノリン酸は、CD4+およびCD8+Tリンパ球、NK細胞の増殖を選択的に阻害することができ、トリプトファンが枯渇化すると増幅する。健常者では、意図的なトリプトファンの枯渇は長期記憶の固定化を損なう。

ナイアシン合成

ナイアシンが十分に摂取されていない場合、トリプトファンからキノリン酸への経路を介して合成される。

ナイアシン欠乏症であるペラグラは皮膚炎、下痢、認知症(せん妄)を特徴とする疾患である。栄養ペラグラはナイアシンとトリプトファンの両方が不足している場合にのみ生じる。 ペラグラは現在でも世界の貧しい国々で栄養失調として引き起こされているが、先進国でもアルコール依存症として時々見られる。(エタノール消費がTDOを阻害する)。

キノリン酸(QUIN)の神経毒性

キノリン酸は生理学的な低濃度であっても、慢性暴露によりヒトニューロン培養モデルにおいて超微細構造の変化を引き起すことが示されている。

Tryptophan, Neurodegeneration and HIV-Associated Neurocognitive Disorder
This review presents an up-to-date assessment of the role of the tryptophan metabolic and catabolic pathways in neurodegenerative disease and HIV-associated neu...

キノリン酸は鉄と複合体を形成し、ROSを形成する。

脂質過酸化はキノリン酸毒性に寄与する。

IL-18の関与により、キノリン酸を産生する。

キノリン酸はミトコンドリア機能不全に関与。

炎症における過剰キノリン酸の神経毒性

脳が炎症している状態では、マクロファージ、ミクログリア、樹状細胞がキノリン酸の主要な産生源。

キノリン酸は通常アストロサイトおよびニューロン両方に対して神経保護的であるが、大量のキノリン酸が生じると容易に飽和し、細胞内でキノリン酸の毒性蓄積をもたらす。

体重の減少・身体活動の低下

ラット脳へのキノリン酸投与は、体重を著しく減少させ酸化ストレスを増大し、運動活動が大きく低下した。カフェイン投与はこのキノリン酸誘発性の症状および酸化ストレスを軽減した。

Improvement of mitochondrial NAD(+)/FAD(+)-linked state-3 respiration by caffeine attenuates quinolinic acid induced motor impairment in rats: impl... - PubMed - NCBI
Pharmacol Rep. 2014 Dec;66(6):1148-55. doi: 10.1016/j.pharep.2014.07.006. Epub 2014 Aug 1.

ピコリン酸

概日リズム

ピコリン酸は内因性の神経保護剤

概日リズム変動を示し夜間に高い脊髄液中のピコリン酸濃度を示す。

神経保護特性

ピコリン酸は、コリン作動性ニューロンとドーパミン作動性ニューロンの両方のキノリン酸神経毒性から保護する。

内因性の金属キレート剤

クロム、亜鉛、マンガン、銅、鉄などの効果的なキレーター

Metals in our minds: therapeutic implications for neurodegenerative disorders. - PubMed - NCBI
Lancet Neurol. 2004 Jul;3(7):431-4. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
The crucial role of metal ions in neurodegeneration: the basis for a promising therapeutic strategy. - PubMed - NCBI
Br J Pharmacol. 2005 Dec;146(8):1041-59. Review

鉄キレート

Induction of macrophage glutamine: fructose-6-phosphate amidotransferase expression by hypoxia and by picolinic acid. - PubMed - NCBI
Int J Immunopathol Pharmacol. 2007 Jan-Mar;20(1):47-58. Research Support, Non-U.S. Gov't
抗腫瘍効果
抗真菌

ピコリン酸は、in vitroにおいてマクロファージの活性を介して抗真菌活性を有する。

Effects of picolinic acid on the antimicrobial functions of host macrophages against Mycobacterium avium complex. - PubMed - NCBI
Int J Antimicrob Agents. 2007 Apr;29(4):460-4. Epub 2007 Feb 12.
抗ウイルス

ピコリン酸は、培養細胞においてエイズウイルス、ヘルペスウイルス2型に対して抗ウイルス作用を有する。

Antiviral, cytotoxic and apoptotic activities of picolinic acid on human immunodeficiency virus-1 and human herpes simplex virus-2 infected cells. - PubMed - NCBI
Anticancer Res. 2001 Nov-Dec;21(6A):3773-6. Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.

キヌレニン経路 代謝酵素

Kynurenine pathway

IDO酵素

IDO(インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ)

indoleamine 2,3-dioxygenase

トリプトファン代謝酵素 IDO

IDOは炎症湯発性サイトカインIFN-γ(インターフェロンガンマ)、リポ多糖類などの免疫を刺激する因子によって誘導される。(IFN-γはアミロイドβによっても誘導される)

IDOの活性化はトリプトファンの枯渇化を引き起こし、微生物、T細胞の増殖抑制を行う。悪性腫瘍ではIDOが高発現しており、エフェクター細胞、NK細胞を不活化させる免疫系の攻撃を回避する。

またIDOの活性は、キノリン酸産生の代謝経路活性を誘導し、アルツハイマー病などの神経変性疾患への関与も疑われている。

IDO1・IDO2

ガン、感染症、アレルギー性疾患など多くの慢性炎症疾患は、インターフェロンに対する応答によってIDO1活性が増加する。

IDO2は炎症性自己免疫疾患、T、B細胞の活性化、慢性関節リウマチなどの発症によって誘発される。

IDOとキノリン酸の過剰発現

アルツハイマー病患者ではキヌレニン経路の律速段階であるIDO-1が強く発現している。

IDOおよびキヌレニン経路の代謝産物であるキノリン酸は、老人班周辺のミクログリアおよびアストロサイトで最も高く発現していた。

免疫活性によるIDOの活性

アルツハイマー病は全身の免疫活性化と関連している可能性があり、IFNγは免疫応答により、トリプトファンをNホルミルキヌレニンに代謝し、その次にIDOを刺激する。

IFN-γ(インターフェロンγ)はアミロイド班を取り囲む免疫ミクログリアにおいてIDO過剰発現を誘導する。

IDOを上方制御する炎症性因子・他

LPS、BCG、インターフェロン、INF-α、IL-1β、IL-6

Fe3+

コルチゾール

エストロゲン

The influence of sex, age and breast cancer on tryptophan metabolism. - PubMed - NCBI
Clin Chim Acta. 1967 Nov;18(2):221-5.

TDO酵素

トリプトファン−2,3−ジオキシゲナーゼ

トリプトファン代謝酵素のひとつ。TDOはトリプトファン自体またはストレスホルモンによって誘導される。

ヒトIDOが全身の広範囲に基質を有するのに対して、TDOは肝臓、表皮に限定されている。しかし、最近の研究では脳内においてもTDO2が神経変性疾患に重要な役割を果たしている証拠が増加している。

Tryptophan 2,3-dioxygenase is a key modulator of physiological neurogenesis and anxiety-related behavior in mice. - PubMed - NCBI
Mol Brain. 2009 Mar 27;2:8. doi: 10.1186/1756-6606-2-8. Research Support, Non-U.S. Gov't
Tryptophan metabolism and oxidative stress in patients with Huntington's disease. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2005 May;93(3):611-23. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

IDO1、TDO2はそれぞれ異なる生理学的なメカニズムによって誘導または阻害される。

アルツハイマー病

TDO、KMOの阻害はハエモデルのパーキンソン病および、アルツハイマー病を改善する。

Tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO) inhibition ameliorates neurodegeneration by modulation of kynurenine pathway metabolites
Neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s (AD), Parkinson’s (PD), and Huntington’s (HD) present a significant and increasing burden on society. Perturbatio...

アルツハイマー病患者の海馬では高いTDOの活性が観察されている。

Expression of tryptophan 2,3-dioxygenase and production of kynurenine pathway metabolites in triple transgenic mice and human Alzheimer's disease b... - PubMed - NCBI
PLoS One. 2013 Apr 22;8(4):e59749. doi: 10.1371/journal.pone.0059749. Print 2013.
うつ病

TDOはうつ病の程度と正の相関を示す。

Identification of an evolutionary conserved structural loop that is required for the enzymatic and biological function of tryptophan 2,3-dioxygenase. - PubMed - NCBI
Sci Rep. 2016 Dec 20;6:39199. doi: 10.1038/srep39199. Research Support, Non-U.S. Gov't

いくつかの疾患ではIDOよりTDOの発現が高いため、TDO阻害にはより多くの注意を払う必要がある。

TDO2の誘導
  • トリプトファン
  • トリプトファン類似体
  • グルココルチコイド コルチゾール
  • Fe3+
  • エストロゲン
TDO2阻害
  • インドールアミン(セロトニン、メラトニンなど)
  • ニコチンアミド類似体
  • 抗うつ薬
  • 銅(Cu2+)
Tryptophan 2,3-dioxygenase is a key modulator of physiological neurogenesis and anxiety-related behavior in mice. - PubMed - NCBI
Mol Brain. 2009 Mar 27;2:8. doi: 10.1186/1756-6606-2-8. Research Support, Non-U.S. Gov't

TDOまたはIDOと関連する疾患

Role of IDO and TDO in Cancers and Related Diseases and the Therapeutic Implications
Kynurenine (Kyn) pathway is a significant metabolic pathway of tryptophan (Trp). The metabolites of the Kyn pathway are closely correlated with numerous disease...

KAT酵素

KATはキヌレニンアミノトランスフェラーゼの略であり、キヌレニンからキヌレン酸へ変換する酵素。

KAT阻害剤統合失調症の治療標的として研究されている。

KATの上方制御

ビタミンB6

Europe PMC
Europe PMC is an archive of life sciences journal literature.

キヌレニナーゼ(KYNU)

キヌレニナーゼは、トリプトファンからナイアシンを合成する際に関与する酵素。限られた量ではあるがNADもこの経路から合成される。

ビタミンB6誘導体であるPLP(P-5-P)は、キヌレニナーゼ酵素の補助因子であり、PLPの利用性が低下するとNADも低下する。

ハンチントン病、アルツハイマー病、AIDS、認知症などの神経変性においてキノリン酸レベルを低下させるため治療標的のひとつとして阻害剤が開発研究されている。

KYNUを上方制御する炎症性因子

LPS、IFN-γ、IL-1β

KMO酵素

アルツハイマー病 KMOの増加
Effect of quinolinic acid on human astrocytes morphology and functions: implications in Alzheimer's disease
The excitotoxin quinolinic acid (QUIN) is synthesized through the kynurenine pathway (KP) by activated monocyte lineage cells. QUIN is likely to play a role in ...

KMOの阻害は、ラットにおける3-HKおよびキノリン酸レベルの減少を誘導する。

ガランタミンおよびメマンチンはα-7ニコチン酸受容体およびNMDA受容体を介してKYNA(キヌレン酸)の作用を打ち消すことにより統合失調症の認知障害を改善し得る。

Kynurenine pathway and cognitive impairments in schizophrenia: Pharmacogenetics of galantamine and memantine
The Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) project designed to facilitate the development of new drugs for…

選択的KMO阻害剤の投与は、脳内キノリン酸レベルに影響をまったく与えない。

Prolonged survival of a murine model of cerebral malaria by kynurenine pathway inhibition. - PubMed - NCBI
Infect Immun. 2005 Aug;73(8):5249-51. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.
KMOを上方制御する炎症性因子・他

LPS、IFN-γ、IL-1β

ビタミンB2

治療アプローチ

キヌレニン経路の標的化薬剤治療に対する批評的的論文

キヌレニン経路は感染症やウイルス、ストレスなど外的因子により複雑に調節される代謝経路であり、病因の理解と疾患予防の観点から理解をすすめていくべきである。

The kynurenine pathway and the brain: challenges, controversies and promises
Research on the neurobiology of the kynurenine pathway has suffered years of relative obscurity because tryptophan degradation, and its involvement in both phys...

腸内細菌叢

微生物叢がキヌレニン経路を調節し神経炎症を調節することから、腸内細菌叢の改善はアルツハイマー病の治療標的となり得る。

Microbiota Alterations in Alzheimer's Disease: Involvement of the Kynurenine Pathway and Inflammation. - PubMed - NCBI
Neurotox Res. 2019 Aug;36(2):424-436. doi: 10.1007/s12640-019-00057-3. Epub 2019 May 14. Review
Microbiome, probiotics and neurodegenerative diseases: deciphering the gut brain axis. - PubMed - NCBI
Cell Mol Life Sci. 2017 Oct;74(20):3769-3787. doi: 10.1007/s00018-017-2550-9. Epub 2017 Jun 22. Review
Kynurenine pathway metabolism and the microbiota-gut-brain axis. - PubMed - NCBI
Neuropharmacology. 2017 Jan;112(Pt B):399-412. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.07.002. Epub 2016 Jul 5. Review

Toll様受容体(TLR)の活性化は、キヌレニン経路代謝の増加と関連している。

これはIFN-γ依存性また依存しない経路でのIDO誘導の可能性がある。

A Distinct Profile of Tryptophan Metabolism along the Kynurenine Pathway Downstream of Toll-Like Receptor Activation in Irritable Bowel Syndrome
Irritable bowel syndrome (IBS), a disorder of the brain-gut axis, is characterised by the absence of reliable biological markers. Tryptophan is an essential ami...

KYNA

エストロゲン
Kynurenines, Gender and Neuroinflammation; Showcase Schizophrenia. - PubMed - NCBI
Neurotox Res. 2016 Oct;30(3):285-94. doi: 10.1007/s12640-016-9641-5. Epub 2016 Jun 24. Review; Research Support, Non-U.S. Gov't

キヌレニナーゼ(KYNU)ダウンレギュレーション

亜鉛(Zn2+)

コバルト(Co2+)

銅(Cu2+)

Studies with tryptophan metabolites in vitro. Effect of zinc, manganese, copper and cobalt ions on kynurenine hydrolase and kynurenine aminotransfe... - PubMed - NCBI
Biochem Pharmacol. 1974 Sep 15;23(18):2557-65.

IDO阻害

ストレスの軽減
Peripheral and cerebral metabolic abnormalities of the tryptophan-kynurenine pathway in a murine model of major depression. - PubMed - NCBI
Behav Brain Res. 2010 Jun 26;210(1):84-91. doi: 10.1016/j.bbr.2010.02.014. Epub 2010 Feb 12.
ナイアシン

トリプトファンの枯渇は免疫応答を改善することができるが、神経毒を増加させる可能性もある。しかし、ナイアシンの補充によるトリプトファンの間接的な増加は、IDO-1活性を抑制するフィードバック機構として作用する。

アロエ
Chemical Components from Aloe and their Inhibition of Indoleamine 2, 3-dioxygenase
In Korea, Aloe is routinely ingested as a traditional medicine or as a component of health beverages.To research the inhibition of indoleamine 2, 3-dioxygenase ...
ベルベリン(コプチシン)
The IDO inhibitor coptisine ameliorates cognitive impairment in a mouse model of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2015;43(1):291-302. doi: 10.3233/JAD-140414. Research Support, Non-U.S. Gov't
Berberine Prolongs Life Span and Stimulates Locomotor Activity of Drosophila melanogaster
Drosophila melanogaster mutants with deficient kynurenine (KYN) formation from tryptophan (TRP) have longer life span than wild type flies. Administration of al...
ハーブ
  • パルマチン
  • ジャトロリジン
  • アピゲニン
  • バイカレイン
  • クリシン
  • ベルベリン
Natural inhibitors of indoleamine 3,5-dioxygenase induced by interferon-gamma in human neural stem cells. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2012 Dec 7;429(1-2):117-23. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.10.009. Epub 2012 Oct 12.
アブラナ科野菜(ブラシニン)
A key in vivo antitumor mechanism of action of natural product-based brassinins is inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase. - PubMed - NCBI
Oncogene. 2008 May 1;27(20):2851-7. Epub 2007 Nov 19. Research Support, N.I.H., Extramural
Structure-activity study of brassinin derivatives as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors. - PubMed - NCBI
J Med Chem. 2006 Jan 26;49(2):684-92. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
プロゲステロン・テストステロン
Kynurenines, Gender and Neuroinflammation; Showcase Schizophrenia. - PubMed - NCBI
Neurotox Res. 2016 Oct;30(3):285-94. doi: 10.1007/s12640-016-9641-5. Epub 2016 Jun 24. Review; Research Support, Non-U.S. Gov't
インドメタシン
Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase: a review of novel patented lead compounds
(2010). Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase: a review of novel patented lead compounds. Expert Opinion on Therapeutic Patents: Vol. 20, No. 2, pp. 229-250...
ミノサイクリン
Minocycline Effect on Life and Health Span of Drosophila Melanogaster
Up-regulation of kynurenine (KYN) pathway of tryptophan (TRP) was suggested as one of the mechanisms of aging and aging-associated disorders. Genetic and pharma...
Anti-inflammatory effects of minocycline are mediated by retinoid signaling
Minocycline is a lipophilic tetracycline of increasing appeal in neuroscience as it inhibits microglial activation, a mechanism involved in numerous neuropsychi...
プロベネシド

IDOの強力な阻害剤

Protective effect of systemic L-kynurenine and probenecid administration on behavioural and morphological alterations induced by toxic soluble amyl... - PubMed - NCBI
Behav Brain Res. 2010 Jul 11;210(2):240-50. doi: 10.1016/j.bbr.2010.02.041. Epub 2010 Feb 26. Research Support, Non-U.S. Gov't
ミコナゾール

皮膚、粘膜の真菌治療に使われる抗真菌薬

BuChE、IDO-1の二重阻害剤

Investigation of multi-target-directed ligands (MTDLs) with butyrylcholinesterase (BuChE) and indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibition: The ... - PubMed - NCBI
Bioorg Med Chem. 2018 May 1;26(8):1665-1674. doi: 10.1016/j.bmc.2018.02.014. Epub 2018 Feb 13. Research Support, Non-U.S. Gov't

TDO阻害

セロトニン・メラトニン・ニコチンアミド類似体
L-kynurenine: its synthesis and possible regulatory function in brain. - PubMed - NCBI
Neurochem Res. 1980 Mar;5(3):223-39. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Review
プロゲステロン・テストステロン
Kynurenines, Gender and Neuroinflammation; Showcase Schizophrenia. - PubMed - NCBI
Neurotox Res. 2016 Oct;30(3):285-94. doi: 10.1007/s12640-016-9641-5. Epub 2016 Jun 24. Review; Research Support, Non-U.S. Gov't
エストロゲン

初期の報告ではエストロゲンはTDOを誘導することが報告されていただ、現在ではエストロゲンはラットおよびヒトの肝臓においてTDO活性を阻害し、肝臓のトリプトファン代謝を損なうことが認められている。

Effects of pregnancy on tryptophan metabolism and disposition in the rat. - PubMed - NCBI
Biochem J. 1988 Oct 1;255(1):369-72. Research Support, Non-U.S. Gov't
Metabolism of an oral tryptophan load by women and evidence against the induction of tryptophan pyrrolase by oral contraceptives. - PubMed - NCBI
Br J Clin Pharmacol. 1978 Mar;5(3):233-41.
銅(Cu2+)
The tryptophan 2,3-dioxygenase of the blowfly, Protophormia terrae-novae: partial purification and characterization. - PubMed - NCBI
Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1976 Jan;357(1):41-9.

抗うつ薬(三環系)

The effects of lofepramine and desmethylimipramine on tryptophan metabolism and disposition in the rat. - PubMed - NCBI
Biochem Pharmacol. 1991 Jul 25;42(4):921-9. Research Support, Non-U.S. Gov't

SSRI

Inhibition of rat liver tryptophan pyrrolase activity and elevation of brain tryptophan concentration by acute administration of small doses of ant... - PubMed - NCBI
Br J Pharmacol. 1982 Sep;77(1):59-67.

パロキセチン

Effects of acute paroxetine administration on tryptophan metabolism and disposition in the rat. - PubMed - NCBI
Br J Pharmacol. 1991 Feb;102(2):429-33.

フルオキセチン

Mechanism of enhancement of rat brain serotonin synthesis by acute fluoxetine administration. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 1996 Jan;66(1):436-7. Comment; Letter
The "kynurenine shunt" and depression. - PubMed - NCBI
Adv Biochem Psychopharmacol. 1974;11(0):293-8.

KMO阻害

19のKMO阻害剤

A brain-permeable inhibitor of the neurodegenerative disease target kynurenine 3-monooxygenase prevents accumulation of neurotoxic metabolites. - PubMed - NCBI
Commun Biol. 2019 Jul 24;2:271. doi: 10.1038/s42003-019-0520-5. eCollection 2019. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
ビタミンB6
Kynurenines with neuroactive and redox properties: relevance to aging and brain diseases. - PubMed - NCBI
Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:646909. doi: 10.1155/2014/646909. Epub 2014 Feb 17. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

KAT酵素活性または阻害

活性

有酸素運動
Exercise training impacts skeletal muscle gene expression related to the kynurenine pathway. - PubMed - NCBI
Am J Physiol Cell Physiol. 2019 Mar 1;316(3):C444-C448. doi: 10.1152/ajpcell.00448.2018. Epub 2019 Jan 16. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Researc...
PGC-1α
DEFINE_ME

阻害

甘草

13000のスクリーニングにより、グリチルリチン酸(GL)およびその類似体がKAT2阻害剤として同定された。

Selective and competitive inhibition of kynurenine aminotransferase 2 by glycyrrhizic acid and its analogues. - PubMed - NCBI
Sci Rep. 2019 Jul 15;9(1):10243. doi: 10.1038/s41598-019-46666-y.
エストロゲン

女性の統合失調症の発症率は白人の男性よりも高い。この性差はエストロゲンのKAT阻害作用により女性のキヌレン酸を低下させていることが可能性として示唆される。

Assessment of the Human Kynurenine Pathway: Comparisons and Clinical Implications of Ethnic and Gender Differences in Plasma Tryptophan, Kynurenine... - PubMed - NCBI
Int J Tryptophan Res. 2016 Aug 10;9:31-49. doi: 10.4137/IJTR.S38189. eCollection 2016.

3-HAO阻害

亜鉛

GPR35

Gタンパク質共役型受容体GPR35は免疫系や消化器系に比較的多量に発現にしている受容体。キヌレン酸はGPR35の内在性リガンド。

活性化させるには比較的高濃度のキヌレン酸が必要

The weight of nutrients: kynurenine metabolites in obesity and exercise. - PubMed - NCBI
J Intern Med. 2018 Nov;284(5):519-533. doi: 10.1111/joim.12830. Epub 2018 Sep 25. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

 

アリール炭化水素受容体(AhR)

Aryl Hydrocarbon Receptor

環境汚染物質であるダイオキシン類や多環芳香族炭化水素類の受容体として働く転写因子。

Kynurenineはアリール炭化水素受容体を活性化するが、アリール炭化水素受容体自体もIDO、TDO発現の調節の役割を果たす。

Immunological Relevance of the Coevolution of IDO1 and AHR. - PubMed - NCBI
Front Immunol. 2014 Oct 20;5:521. doi: 10.3389/fimmu.2014.00521. eCollection 2014. Review

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はfimmu-05-00521-g001.jpgです。

アリール炭化水素受容体の非存在下では、マウスの内因性キヌレン酸レベルが増加する。

アストロサイト活性、中枢神経炎症はアリール炭化水素受容体を介したⅠ型インターフェロンおよびトリプトファン代謝産物によって調節されることが実証されている。

Astrocyte‐intrinsic regulation of central nervous system inflammation and neurodegeneration
Astrogliotic borders limit inflammatory lesion spread within the CNS. Scar formation around ongoing inflammation in the CNS is orchestrated by astrocytes, their...

アリール炭化水素受容体アゴニストの投与はマウスの腸の炎症を軽減する。

CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. - PubMed - NCBI
Nat Med. 2016 Jun;22(6):598-605. doi: 10.1038/nm.4102. Epub 2016 May 9.
アリール炭化水素受容体アゴニスト
  • オウゴン
  • カンゾウ
  • ビャクシ
  • ブクリョウ
  • ゴシュユ

http://www.inm.u-toyama.ac.jp/jp/collabo/h24_download/report/24_18.pdf

AhRフルアゴニスト

  • クミン
  • ジャスミン
  • バニラ
  • ベイリーフ
Essential oils of culinary herbs and spices display agonist and antagonist activities at human aryl hydrocarbon receptor AhR. - PubMed - NCBI
Food Chem Toxicol. 2018 Jan;111:374-384. doi: 10.1016/j.fct.2017.11.049. Epub 2017 Nov 27.
  • ケルセチン
  • クルクミン
  • レスベラトロール
  • インディゴ
  • DIM(ブロッコリー、カリフラワーなどのアブラナ科野菜の主成分)
Use of natural AhR ligands as potential therapeutic modalities against inflammatory disorders
The aim of this review is to discuss research involving ligands for the aryl hydrocarbon receptor (AhR) and their role in immunomodulation. While activation of ...

内因性因子

cAMP

ホルモン、神経伝達物質、プロスタグランジンを媒介するセカンドメッセンジャーであるサイクリックAMPはアリール炭化水素受容体も活性化することができることが最近の研究で示されている。

Aryl hydrocarbon receptor activation by cAMP vs. dioxin: divergent signaling pathways. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jun 28;102(26):9218-23. Epub 2005 Jun 21. Research Support, Non-U.S. Gov't
セロトニン(5-HT)
Serotonin is an endogenous regulator of intestinal CYP1A1 via AhR
Aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a nuclear receptor that controls xenobiotic detoxification via induction of cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) and regulates immune...
7-ketoコレステロール

コレステロールの主要な酸化代謝物

7-ketocholesterol is an endogenous modulator for the arylhydrocarbon receptor. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2001 Feb 2;276(5):3054-9. Epub 2000 Oct 20.

プロバイオティクス

ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii )

ラクトバチルス・ジョンソニイの投与は、おそらく過酸化水素(H202)の産生を増加させることによって、血清キヌレニン濃度の低下をもたらす。

Lactobacillus johnsonii inhibits indoleamine 2,3-dioxygenase and alters tryptophan metabolite levels in BioBreeding rats. - PubMed - NCBI
FASEB J. 2013 Apr;27(4):1711-20. doi: 10.1096/fj.12-223339. Epub 2013 Jan 9. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.
トリプトファン代謝産物インドール

結腸内の細菌に供給されるトリプトファンのほとんどは未消化たんぱく質であり、その主要な代謝産物はインドールである。

細菌によるインドール産生は真核細胞には存在しない酵素トリプトファナーゼによって触媒される。トリプトファンは、細菌および植物におけるシキミ酸経路を介して合成することが知られている。

細菌によって代謝されたインドールは腸粘膜を強化し、腸上皮細胞に有益な作用がある。

The bacterial signal indole increases epithelial-cell tight-junction resistance and attenuates indicators of inflammation
Interkingdom signaling is established in the gastrointestinal tract in that human hormones trigger responses in bacteria; here, we show that the corollary is tr...

インドール代謝産物から5-HT合成を促進することが実証されている。

Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. - PubMed - NCBI
Cell. 2015 Apr 9;161(2):264-76. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.047. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. ...

ケトンダイエット

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名は958fig2.jpgです。

  • CAL 自由摂食
  • CCR カロリー制限
  • KAL ケトンダイエット 自由摂食
  • KCR ケトンダイエット カロリー制限
Regulation of kynurenine metabolism by a ketogenic diet. - PubMed - NCBI
J Lipid Res. 2018 Jun;59(6):958-966. doi: 10.1194/jlr.M079251. Epub 2018 Mar 31. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

トキソプラズマ感染治療

トキソプラズマに感染したマウスでは脳内に高レベルのキヌレニン、キヌレン酸、3-ヒドロキシキヌレニン、キノリン酸を有し、脳内IDOの活性化と関連する。

Evaluation of kynurenine pathway metabolism in Toxoplasma gondii-infected mice: implications for schizophrenia. - PubMed - NCBI
Schizophr Res. 2014 Jan;152(1):261-7. doi: 10.1016/j.schres.2013.11.011. Epub 2013 Dec 15. Research Support, N.I.H., Extramural

トリプトファン投与

 

BCAA、競合アミノ酸

トリプトファンはBBBを透過する際、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンと競合することによりBBBを透過するトリプトファンが減少する。

The role of branched chain amino acid and tryptophan metabolism in rat's behavioral diversity: Intertwined peripheral and brain effects. - PubMed - NCBI
Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Oct;25(10):1695-705. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015.07.009. Epub 2015 Jul 31. Research Support, Non-U.S. Gov't
The gut microbiota modulates host amino acid and glutathione metabolism in mice | Molecular Systems Biology
Tissue‐specific genome‐scale metabolic models (GEMs), transcriptomic and metabolomic analyses reveal global metabolic differences between conventionally raised ...
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