神経変性疾患のケトセラピューティック

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KD論文-ADケトーシス

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Ketotherapeutics for neurodegenerative diseases

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7418707/

要旨

アルツハイマー病とパーキンソン病(PD)は、それぞれ、世界で最も普及している神経変性疾患であり、最も急速に成長している疾患である。前者は主に記憶喪失によって特徴づけられ、後者は振戦や徐行性運動の運動症状によって特徴づけられる。アルツハイマー病とパーキンソン病はともに進行性の疾患であり、ミトコンドリア、炎症性疾患、その他の代謝の病理学を共有している。このレビューでは、これらの病態がどのようにケトン体の代謝とシグナリングと交差し、どのようにケトン体、特にd-β-ヒドロキシ酪酸(βHB)は、世界で最も悲惨な状態の2つのための潜在的な補助的な栄養療法として機能する可能性があるかを詳細に説明する。

キーワード

アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症、ミクログリア、インスリン、ミトコンドリア、酸化ストレス、ケトン体、d-β-ヒドロキシ酪酸、ケトンエステル
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1. ミトコンドリア機能障害

1.1. 定義

“ミトコンドリア機能不全 “は、電子輸送チェーンの構成要素、分裂と融合のダイナミクス、細胞内輸送、マイトファジーなどの障害を含む、不適応なミトコンドリア表現型のすべての方法を説明するために使用される包括的な用語である。しかし、ミトコンドリアの機能不全を2つの究極的な結果として定義することで、概念を単純化することができる。

(1) ATPの産生が不足している。

(2) 活性酸素種(ROS)の過剰生産

このレビューの目的のために、我々はこれらの2つの結果によってミトコンドリア機能不全を定義する。このセクションでは、我々は最初にミトコンドリアの機能不全が一般的な、おそらく原因となる因子であることを示唆するデータを提示し、ケトン体、d-β-ヒドロキシ酪酸(βHB)がどのようにミトコンドリアの機能不全を修正または補償することができるかについての機構論的な議論に移る前に、アルツハイマー病とパーキンソン病の病因となる。

1.2. アルツハイマー病やパーキンソン病の病態におけるミトコンドリア機能不全

アルツハイマー病の母方の家族歴を持つ認知的に正常な個体、アルツハイマー病リスクアリール、ApoE4のキャリア、および動物モデルの研究は、アルツハイマー病の最も早い段階で認識可能な特徴の一つは、脳内グルコース代謝(cGM)の減少であることを示唆している(Blass et al 2000年; Cunnane et al 2011年; Mosconi et al 2008年; Reiman et al 1996)。病理学的事象の正確なカスケードは決定されたままであり、個人間で異なるかもしれないが、cGMの減少は、アミロイドβ(アミロイドβ)の前臨床沈着と一致するか、またはそれに先行するかもしれないことを示唆する証拠がある(Andersenko et al 2017; Vlassenko et al 2010)。cGMにおけるアルツハイマー病に関連した欠損は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化の障害に起因し、電子輸送鎖複合体IVが、診断されたアルツハイマー病患者においてもアルツハイマー病発症のリスクが高い個体においても、正常よりも活性が低いという観察と一致する(Maurer et al 2000年;Mosconi et al 2007)。

ミトコンドリア機能不全は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)のアミロイド原性処理を促進することにより、アルツハイマー病の古典的な病理学的特徴であるアミロイドβプラークに寄与し得る(Wilkins and Swerdlow, 2017)。複合体IVの阻害がアミロイド生成経路を誘導すること、およびアルツハイマー病患者から健康な細胞にミトコンドリアDNAを移植することによって作成された細胞株が、活性酸素の増加を伴う複合体IV活性およびATP産生の減少を示したことを含む、ミトコンドリア機能不全がアミロイドβ病理に先行するという仮説を支持するいくつかの証拠のラインがある(Cardoso et al 2004年;Gabuzda et al 1994)。しかしながら、アミロイドβオリゴマー(およびタウオリゴマーも)は、ミトコンドリア機能不全を相互に誘発し得るので(呼吸鎖タンパク質機能を直接損なうこと、ミトコンドリア膜透過性を増大させること、ミトコンドリア分裂を誘発すること、マイトファジーを混乱させること、および軸索輸送を損なうことを含むメカニズムによってアミロイドβオリゴマーは、ミトコンドリア機能不全を相互に誘発することができる(Hu er al)。 2017))のように、アミロイドとタウの病態、あるいはミトコンドリア機能障害が先に発生して悪循環を起こすのかどうかは未解決のままである(図1)。

図1 神経変性病理、ミトコンドリア機能障害、

βHB:アルツハイマー病のアミロイド(アミロイドβ)とタウ病理、パーキンソン病のαシヌクレイン病理は、ミトコンドリア機能障害と正のフィードバック関係にある。ミトコンドリア機能障害は、(i)ATPの産生低下と(ii)活性酸素(ROS)の過剰産生によって特徴づけられる。(1)βHBの異化作用により、NAD+/NADH比が低下し、Q/QH2比が増加することで、電子輸送鎖の酸化還元スパンが増加し、ATPの生成量が増加する。また、βHB異化の速度制限段階では、パーキンソン病に存在する複合体Iの遮断をバイパスする複合体IIの酸化的燃料であるコハク酸が生成され、この状態でのATP産生をさらに増加させる。(2) βHB異化作用は、Q/QH2比やNADPHを増加させることで、逆電子輸送による活性酸素の発生を減少させ(破線矢印抗酸化防御を強化する。(3) また、βHBは、自身のGタンパク質結合型ヒドロキシカルボン酸受容体2(HCAR2)と結合し、脳内に広く発現しているヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害することで、様々な重要な酵素、転写因子、補酵素を制御し、ミトコンドリア機能を向上させるシグナル分子でもある。


Swerdlowとカーン(2004)は、機能不全アミロイド処理が決定論的遺伝子変異によって引き起こされた症例の5%では主な障害であるかもしれないが、散発性AD症例の残りの95%では、ミトコンドリア機能不全が主な障害を表すことを提案している(Swerdlowとカーン、2004)。細胞外アミロイドβの沈着がない場合でも、非常に低いレベルの細胞内アミロイドβがミトコンドリア機能を損なう可能性があることに注意することは重要であるが(Du et al 2010年Swerdlowの「ミトコンドリアカスケード仮説」はこの分野で牽引力を得ている。おそらく、この仮説を支持する最もヒトに関連した証拠は、アルツハイマー病の母親の遺伝性に関してであろう。思い起こせば、アルツハイマー病では複合体IVは不活性であり(Maurer et al 2000複合体IVの3つのすべての触媒成分を含む電子輸送鎖成分をコードするミトコンドリアとミトコンドリアDNAは、母体の卵から胚に遺伝する(KadenbachとHüttemann、2015)。この文脈では、母方の遺伝が、父方の遺伝よりもはるかに多くの減少したcGMを持つ人のリスクに影響を与え、アルツハイマー病を発症することは興味深い(Cunnane et al 2011年;Mosconi et al 2007年、Mosconi et al 2010)。印象的なことに、アルツハイマー病を持つ母親を持つ認知的に正常な成人は、アルツハイマー病を持つ父親を持つ成人と比較して、複合体IV活性の50%の減少を示す(Mosconi et al 2011)。このようなデータは、少なくともいくつかのケースでは、ミトコンドリアの機能不全は、受胎の早い段階で神経変性疾患を発症する可能性に影響を与える可能性があるという考えと一致している。

パーキンソン病の脳も同様にATPレベルの低下(Hu et al 2000)とそれに伴う電子輸送鎖タンパク質機能の低下を特徴としているが、パーキンソン病では複合体I活性が障害されている(Shapira et al 1990)。実際、パーキンソン病の動物モデルは、ミトコンドリア機能障害およびパーキンソン病を誘導するために、複合体Iを阻害する毒素(MPTPおよびロテノン)に依存することが多い。さらに、パーキンソン病の環境危険因子がミトコンドリア機能不全と関連しているだけでなく、SNCA、LRRK2,VPS35,GBA、CHCHCHD2,PINK1,Parkin、DJ-1,PLA2G6,ATP13A2,およびFBXO7を含む、パーキンソン病の主要な既知の危険遺伝子のすべてがミトコンドリア機能に影響を及ぼす(Helley et al 2017; Park et al 2018)。

特に関心があるのは、SNCAのタンパク質産物であるα-シヌクレインである。ADにおけるアミロイドβおよびタウの場合と同様に、パーキンソン病におけるα-シヌクレインは、ミトコンドリア機能不全を誘発し、誘発される可能性がある(Rocha et al 2018)(図1)。証拠は、この正のフィードバックループが、α-シヌクレインの廃棄を促進することが知られているオートファジー、ATP依存性細胞リサイクルプロセスの減少に寄与する複合体Iの阻害およびミトコンドリア機能不全に関与している可能性を示唆している(Thomas et al 2018; Xilouri et al 2018)。2016)。 それ自体がミトコンドリアターゲティング配列を含むα-シヌクレインは、順番に、ミトコンドリアタンパク質の輸入を障害し、ミトコンドリアの形態を変化させ、酸化ストレスを誘発し、さらには、進行性の神経変性を極める悪循環を確立するために複合体Iをさらに阻害することができる(Devi et al 2008; Rocha et al 2018)。

1.3.d-β-ヒドロキシ酪酸は、アルツハイマー病およびパーキンソン病におけるミトコンドリア機能障害を修正または補償する可能性がある。

βHBがアルツハイマー病やパーキンソン病の細胞モデルを保護できるかどうかを調べた最初の研究は、柏屋ら(2000)である。この研究では、海馬ニューロンを神経毒性のあるアミロイドβで、ドーパミン作動性ニューロンを1-メチル-4-フェニルピリジニウム(MPP+)で処理し、それぞれアルツハイマー病とパーキンソン病のモデルとした。予想通り、これらの処理はニューロンの生存率を低下させた。しかし、臨床的に達成可能で安全な濃度のβHB(4mM)で前処理した場合、細胞はアミロイドβおよびMPP+誘導細胞死に対して抵抗性を示した(Kashiwaya et al 2000)。この画期的な発表において、著者らは、βHBの保護効果はミトコンドリア機能の改善によるものであると推測したが、この予測は、外因性に投与されたβHBがATP産生を増強し、および/または試験管内試験でのニューロンにおけるアミロイドβまたはMPP+誘発性スーパーオキシド生成を防止することを示した他の研究によって支持されている(Maalouf et al 2011年;Marosi et al 2016年;Tieu et al 2003)。

生体内試験研究もまた、アルツハイマー病およびパーキンソン病の動物モデルにおけるミトコンドリア機能に対する外因性βHBの潜在的な利益を探求し始めている。そのような研究の一つでは、βHBに直接代謝される経口摂取可能な化合物であるケトンモノエステルを、生後8ヶ月から8ヶ月間、3xTgADマウスに給与した。16ヶ月齢のマウスの脳を調べたところ、ケトンモノエステルを補給したマウスは、対照と比較してATP加水分解のギブの自由エネルギー(ΔG)が増加し、海馬の脂質およびタンパク質の酸化が減少したことが示された(Pawlosky et al 2017)。また、同じ研究グループは、ケトン食が海馬のアミロイドβおよびp-tau負荷を減少させ、ADマウスの不安感および文脈依存性記憶を改善したことを示した(Kashiwaya et al 2013)。相補的な結果は、皮下投与された外因性βHBがPD関連の複合体I遮断(電子輸送鎖の複合体IIでの電子進入を増加させることにより)を回避し、ATP産生を増加させ、パーキンソン病の症状を改善するように思われたPDモデルのマウスから得られている(Tieu et al 2003)。

これらのエキサイティングな予備的な知見は、どのようにβHBは、アルツハイマー病およびパーキンソン病におけるミトコンドリア機能を改善する可能性があるのか、という疑問を投げかけている。既存の文献に基づいて、外因性または内因性のβHBが脳内でミトコンドリアのATP産生を増加させ、ミトコンドリアの活性酸素を減少させるメカニズムは、以下の3つのカテゴリーに分けられる。

  • (1)酸化還元比や電子輸送鎖機能への影響、
  • (2)活性酸素産生、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADPH抗酸化状態への影響、
  • (3)細胞のシグナル伝達や遺伝子発現への影響である。

酸化還元比や電子輸送鎖機能への影響とは、まず、ミトコンドリアのニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド(NAD+/NADH)とコエンザイムQ(Q/QH2)のカップル間の酸化還元スパンにβHBの異化が正の影響を与えることを指す。

酸化的代謝では、ミトコンドリアのNADHはその電子対を複合体Iを介してユビキノン(Q)に渡し、NAD+とユビキノール(QH2)を生成する。NAD+/NADHの電子対はQ/QH2の電子対よりも負の酸化還元電位を持っているため、NADHからQに電子を渡すこの過程では、マトリックスから膜間空間に陽子を送り込むためのポテンシャルエネルギーが解放される。

興味深いことに、βHBの異化作用は、マトリックスのNAD+/NADH比を減少させる一方で、Q/QH2比を増加させ(少なくともβHBで過密化したラットの心臓ではこれら2つのカップル間の酸化還元電位の差を増大させる(Sato et al 1995)。

電子キャリア間の「酸化還元電位差」を増大させる効果は、ボーリングのボールを地面に落とす高さの差を増大させることに似ている。どちらの場合も、より多くのエネルギーを利用して仕事をすることができる。ボウリングのボールの高さのスパンの場合には、より多くの運動エネルギーは、あなたのつま先を折るために利用可能である。

NAD+/NADH-Q/QH2レドックススパンの場合、より多くの電子をミトコンドリア内膜を横切ってポンプで送り込み、ケミオスモーシスによるATP産生を燃料にすることができる。さらに、βHBの異化は、パーキンソン病に関連した複合体Iの遮断を回避することにより、パーキンソン病脳におけるATP産生を増加させることができるかもしれない(Benecke et al 1993; Devi et al 2008; Mann et al 1992)。

このメカニズムは、βHB異化の速度制限段階でコハク酸が生成され、それが複合体IIに供給される酸化的な燃料となるため、複合体Iの遮断を回避する必要があるため、生化学的に理にかなったものである。このようなPD特異的なメカニズムは、βHBがPDマウスを神経変性から保護したが、複合体IIを経由するフラックスが遮断された場合には保護されなかったという生体内試験のデータによっても裏付けられている(Tieu et al 2003)。

つまり、NAD+/NADHとQ/QH2の間の酸化還元スパンを増加させ、パーキンソン病において複合体IIを介したフラックスを増加させることで、βHBの異化作用がATPの産生を増加させ、ミトコンドリア機能障害の2つの究極の結果の1つを緩和する可能性がある(図1)。

 

ミトコンドリア機能障害のもう一つの結果である酸化ストレスは、βHBの活性酸素産生、NADPH、抗酸化状態への影響によって解決される可能性がある。前項で述べたように、βHBの異化はQ/QH2比を増加させる。Q/QH2比が高くなると、電子輸送鎖内の酸化還元スパンが増加してプロトンポンプやATP産生が増加するだけでなく、ミトコンドリアで活性酸素の大部分が生成される「逆電子輸送」が減少するという利点がある。

逆電子輸送では、QH2ではなく、複合体IIIに前方に電子を渡すのではなく、スーパーオキシドラジカルを生成するために酸素に複合体Iで電子を後方に渡する。このように、Q/QH2比を高めることで、βHBの異化作用は活性酸素の発生を減少させる。相補的に、βHB異化はまた、NADP+/NADPH比を減少させることによって抗酸化防御を増強することができる(Norwitz et al 2019年;Veech et al 2019)。

酸化的代謝をサポートするために機能するNADHとは異なり、NADPHは抗酸化物質の還元的生合成に使用される。実際、NADPHは、グルタチオン、チオレドキシン、およびビタミンCおよびEを含む、既知の細胞内抗酸化種をすべてサポートするために必要である(Veech et al 2019)。βHBの異化が神経変性疾患におけるNADPHレベルおよび抗酸化防御を増加させることができる複数のメカニズムは、別の場所でレビューされている(Norwitz et al 2019)(図1)。

 

βHBがアルツハイマー病およびパーキンソン病におけるミトコンドリア機能不全を緩和する可能性がある最終的なメカニズムは、最も広範なものである。それは、ヒドロキシカルボン酸受容体2(HCAR2)を含むいくつかのGタンパク質共役受容体を有し、クラスI/IIのヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害して遺伝子発現を変化させる(Lang et al 2019;NewmanおよびVerdin、2014a、NewmanおよびVerdin、2014b;Veech et al 2017)。

細胞代謝に対するβHBシグナリングの多数の効果の詳細な議論は、本章の範囲を超えているが、プロ長寿サーチュインタンパク質およびフォークヘッドボックスO 3A(FOXO3A)転写因子、神経栄養因子脳由来神経栄養因子(BDNF抗酸化酵素マンガンスーパーオキシドジスムターゼ(MnSOD)の誘導を含む可能性がある。

ミトコンドリア生合成のマスターレギュレーターである PPARG 活性化因子 1 アルファ(PGC1-αおよびいくつかのオートファジータンパク質、ならびに抗長寿メカニズムの標的であるラパマイシン(mTOR)および活性化 B 細胞のプロ炎症性転写因子核内因子κ-光鎖エンハンサー(NFκB)の阻害(Norwitz er al)。 , 2019)。

直接的または間接的に、そのような細胞シグナリング効果のいずれかまたはすべてが、ミトコンドリアの質を改善し、ミトコンドリアのATP産生を増加させ、酸化ストレスを減少させる可能性がある(図1)。

2. 炎症

2.1. 神経変性疾患における中心的役割

神経炎症が神経変性疾患に寄与することは一般に受け入れられている。この神経炎症は、大部分では、過活動性ミクログリア(Gabandé-Rodríguez et al 2019)およびアストロサイト(Li et al 2019)によって媒介され、これらは共に、インターロイキン、IL-1βおよびIL-6などのサイトカインの慢性的な低グレード放出に寄与する。2019これらは共に、インターロイキン、IL-1βおよびIL-6,ならびに腫瘍壊死因子α(TNF-α)などのサイトカインの慢性的な低悪性度放出、貪食の病理学的レベル、疾患特異的毒素産生、および一般的な神経学的損傷に寄与する(Alam et al 2016; Bachiller et al 2018; Krasemann et al 2017)。

2.2. ミクログリアの活性化

ミクログリアの活性化は、一酸化窒素(NO)およびプロスタグランジンなどの炎症性因子の放出を導く(Bachiller et al 2018)。これらの応答は高度に制御されており、まだ十分に理解されていない代謝シフトを伴う。神経変性疾患では、神経細胞の損傷に起因する炎症性シグナル伝達の増加は、ミクログリアのホメオスタシスの調節異常を引き起こし、その結果、プロ炎症性サイトカインを放出する。このような悪循環が神経変性疾患の特徴であることは、観察者であればお気づきのことと思うが(Hopkins and Rothwell, 1995)。

アルツハイマー病では、アミロイドβの蓄積は、分化クラスター36(CD36)とToll様受容体(TLR)ヘテロダイマーTLR2-TLR6を介してミクログリアを活性化する。その結果、ミクログリアの活性化とNOの分泌は、老人性アミロイドβプラークの形成に寄与し(Stewart et al 2010正のフィードバックループを確立している可能性がある。さらに、タウのタングルの形成への過剰反応性ミクログリアの寄与は、アミロイドβ病理が下流のタウ病理につながるアルツハイマー病のアミロイドカスケードモデルにおけるミッシングリンクである可能性がある(Bachiller et al 2018)。

パーキンソン病では、主要組織適合性複合体(MHC)クラスII受容体であるヒト白血球抗原-DRアイソタイプ(HLA-DR)のより高い発現が、死後の黒子実体において見出されている(Imamura et al 2003年;McGeer et al 1988)。これは、α-シヌクレインがTLRを活性化するという事実(Béraud et al 2011;Theodore et al 2008)と相まって、ドーパミン作動性ニューロンの死における炎症の重要な役割と一致している(Schröder et al 2018)。

2.3. アストロサイトの活性化

アストロサイトは、血液脳関門透過性の調節やシナプスの完全性の維持など、幅広い機能を持っている。重要なことに、アストロサイトは、炎症性因子を鎮めることを含む代謝的役割を有する(Phillips et al 2014)。

活性化アストロサイトは2つのサブグループに分けられる。A1アストロサイトは、一般化すると神経毒性(Liddelow et al 2017)であり、一方、A2アストロサイトは神経保護的である(Christopherson et al 2005;Giordano et al 2009;Li et al 2019)。神経変性疾患の症例では、有害なA1運命への平衡の不均衡が推定されるが、この問題をニュアンスで扱い、活性化アストロサイトを “悪者 “以上のものとして信用を与えることが重要である。例えば、アストロサイトの移植は、アミロイドβプラークをクリアするのに役立つ(Pihlaja et al 2011)。しかしながら、アストロサイトはまた、神経毒性のあるアミロイドβオリゴマーを産生し得る(RossiおよびVolterra、2009)。さらに、アミロイドβはアストロサイトの代謝を混乱させ、(神経保護的な)A2運命よりも(神経毒性の)A1運命の増加に寄与し、さらに別の正のフィードバックループを誘発する可能性がある(Vincent et al 2010)。パーキンソン病では、状況は似ている:アストロサイトにおけるα-シヌクレインの早期蓄積は、ミクログリアの多動化(Halliday and Stevens, 2011血液脳関門透過性の増加、およびエネルギーの不均衡(Li et al 2019)を引き起こし、これらはすべて疾患の進行に関連している。

d-β-ヒドロキシ酪酸は、ヒストン脱アセチラーゼとNLRP3のインフラマソーム阻害を介して神経炎症を減衰させる。

ケト原性食事療法は、複数の神経変性疾患の治療に成功していることが証明されている(Vanitallie et al 2005年、Włodarek、2019)が、利益がケトン自体または食事療法の他の側面に由来するかどうかは完全には明らかではない。それでも、細胞内シグナル伝達カスケードおよび遺伝子発現を変化させる強力なシグナル伝達分子として作用することにより、利益の少なくとも一部がβHB自体に由来する可能性が高い(Gano et al 2014; Maalouf et al 2009)。

他のシグナル伝達機能のうち、βHBはHDACsを阻害する(Pinto et al 2018)が、このようにして、βHBがミクログリアやアストロサイトの過活動を鎮静化する可能性がある。例えば、βHBは、HDAC誘導酸化ストレスを抑制し(島津 et al 2013)ミクログリアが抗炎症性のM2形態を採用するよう誘導する(Huang et al 2018)。

さらに、炎症の主要な調節因子の一つは、NOD-、LRR-、およびピリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームである(Shao et al 2018)。興味深いことに、βHBはNLRP3インフラマソームを阻害することが示されているが、この効果はHDAC阻害や他のよりよく知られたβHBシグナル伝達機構とは独立しているように思われる;むしろ、βHBはカリウムフラックスを変化させることによってインフラマソームを阻害する(Youm et al 2015)(図2)。

図2 神経変性疾患におけるβHBの抗炎症的役割

A)神経変性は、A1プロ炎症性アストロサイト(紫細胞)応答を誘導し、ミクログリア媒介(オレンジ細胞)貪食を誘発する。炎症性因子の転写・放出は、グリアにおけるHDAC-およびNLRP3を介した炎症反応を増加させ、炎症性ミクログリアとアストロサイトとの間の神経毒性クロストークによる神経細胞(ピンク細胞)死を促進する。(B) βHBは、HDACsを阻害し、NLRP3のインフラマソーム形成を阻害することで、炎症シグナル伝達を低下させる可能性がある。


βHBの細胞シグナルに依存した抗炎症作用の解明には、まだまだ臨床研究や基礎研究が必要であることは明らかである。

3. ブドウ糖とインスリン

3.1. 神経変性におけるエネルギー基質の不足

その大きさの割には、脳は私たちの最もエネルギーを必要とする器官である(Pontzer et al 2016);しかしながら、代謝的に柔軟性に欠ける。非ケト性条件下では、燃料として脂肪を代謝できないヒトの脳は、グルコースに依存している(Balasse, 1979)。これに対応して、グルコースを代謝する脳の能力の欠如が神経変性に寄与すると考えられている。

前臨床段階でさえ、アルツハイマー病(Willette et al 2015)およびパーキンソン病(Hu et al 2001)を有する患者は、障害されたcGMを示すが、ケトンの障害された脳内取り込みは示さない(Cunnane et al 2016)。それは我々の種が特にブドウ糖欠乏の時代に脳に燃料を供給するためにケト生成のためのその優れた能力を開発したと考えられているように、我々の視点では、ケトンは、彼らが明らかにブドウ糖の食事欠乏への我々の種の進化の暴露をサポートするためにあったように、病理学的な代謝欠乏の文脈では有益であることを証明しないだろうという明らかに説得力のある理由はない。

3.2. インスリン抵抗性。アルツハイマー病の特徴

インスリンは、多くのニューロンプロセスの重要な調節因子である(Arnold et al 2018)。シナプス前軸索末端およびシナプス後密度の両方が、インスリン受容体で高度に濃縮されている。これらのコンパートメントにおいて、インスリンは、カテコラミンの放出および取り込み、イオンチャネルのトラフィッキング、およびGABAおよびNMDA受容体などの神経伝達物質受容体の発現および局在を調節する(Chiu et al 2008)(図3i)。

図3 脳内のインスリン

(i)インスリン受容体(IR)はシナプスに富み、神経伝達物質の放出と受容体の局在を調節している。(ii)インスリン抵抗性は、膜中のグルコーストランスポーターを減少させ、(iii)AKTのような下流タンパク質の阻害をもたらし、(iv)神経毒性のある抗WNT GSK3β活性を誘導する。(v) 高インスリン血症は、インスリン分解酵素(IDE)によるアミロイドβの分解を防ぎ、正のフィードバックループを確立する。vi)さらに、神経保護的なWNTシグナル伝達に拮抗するGSK3β活性は、インスリンシグナル伝達も阻害する。図は、インスリン抵抗性が神経細胞の変性に寄与するメカニズムについての代表的なものであり、包括的なものではない。

図は、許可を得て、Norwitz, N. G., er al)。 (2019)から適応された。アルツハイマー病のマルチループモデル。Wnt/GSK3β、α-シヌクレイン、3型糖尿病仮説に関する統合的な視点、Frontiers in Aging Neuroscience, 11, 184. doi: 10.3389/fnagi.2019.00184.


興味深いことに、脳のインスリン抵抗性は全身性のインスリン抵抗性がなくても起こりうるし、インスリンは血液脳関門の毛細血管内皮細胞を介して脳脊髄液(脳脊髄液)に到達し、その輸送と排泄が別々に調節されているため(Banks et al 2012)脳細胞は末梢組織とは異なるインスリンレベルに曝されることがある。

インスリン抵抗性が加齢とともに増加することは事実であるが(Yaffe et al 2012局所的なインスリン抵抗性の誘発がアルツハイマー病の生化学的および臨床的特徴の多くを模倣すること(Lannert and Hoyer、1998および血液脳関門を介した選択的インスリン輸送が、肥満、糖尿病、高トリグリセリド血症、および慢性炎症を含む神経変性を起こしやすい多くの条件でアップレギュレートされることを観察する価値がある(Heni et al 2014)。

細胞レベルでは、インスリン抵抗性は、膜中のグルコーストランスポーターの減少に起因し得る(Niccoli et al 2016;西田 et al 2017;Willette et al 2017)。2015およびプロテインキナーゼB(AKT)などのインスリンシグナル伝達タンパク質、またはそれらの制御パートナー、例えば、カノニカルWNT-β-カテニン-グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(GSK3β)経路(Su et al 2019; Tanokashira et al 2019)などの阻害(図3ii-iv)。対応して、直接的な薬理学的AKT活性化は、アルツハイマー病様記憶障害および異常なシナプス可塑性を救済する(Yi et al 2018)。

インスリン抵抗性および関連する高血糖症は、アルツハイマー病を含む多くの神経変性疾患における他の病理学的ホールマークを増強する。アミロイドβオリゴマーの糖化は、それらの病原性を増加させる(Li et al 2013)。また、インスリン分解酵素(IDE)は、インスリンとアミロイドβの両方を分解するように機能する。したがって、高インスリン血症は、アミロイドβの分解を妨げ、逆に、アミロイドβは、インスリンの分解を妨げることにより、インスリン抵抗性をさらに悪化させる(図3v)(Farris et al 2003; O’Neill、2013; Pérez et al 2000; Zhao et al 2017)。さらに、そのような悪循環は、複合化することがある。例えば、インスリン-AKT経路の機能不全は、神経保護的なWNTシグナル伝達に拮抗するGSK3β活性の増加に寄与しうる(図3iv)(Lee et al 2009;Magrané et al 2005)一方、GSK3βは、インスリン受容体基質1(IRS1)をリン酸化および阻害することによってインスリン抵抗性に寄与しうる(Lee and Kim、2007)(図3vi)。このように、インスリン抵抗性は、病的な正のフィードバック相互作用の複雑なネットワークを介してアルツハイマー病を悪化させることができる(Norwitz et al 2019)。

パーキンソン病では、インスリン抵抗性は黒質のドーパミン機能を損なう(Morris et al 2011α-シヌクレインはインスリンシグナル伝達をネガティブに調節する(Gao et al 2015および黒質のインスリン受容体は有意に減少する(Takahashi et al 1996)。

4. ケトセラピューティクス

脳細胞はケトン体を酸化し、ケトン体は燃料代謝を調節するので(エドモンド et al 1987ケトーシスを誘導する介入は、神経変性疾患の進行を予防、遅らせる、止める、または逆にするための刺激的な機会を提供する(Norwitz et al 2019)。さらに、ほとんどのケトーシス介入は安全であり(Cicero et al 2015年;Murray et al 2016年;Soto-Mota et al 2019年忍容性が高く、II型糖尿病(Hallberg et al 2018年;Lennerz et al 2018)および炎症(SherrierおよびLi、2019)などの他の悪化する合併症を改善する。

4.1. 内因性栄養性ケトーシス

モニターされた患者では、断食が安全であることが証明されている(Stewart and Laura Fleming, 1973また、何世紀にもわたって、何十億人もの人々が宗教的な理由で安全に断食してきたという事実によって支持されている声明。絶食状態のホルモンプロファイルは、おそらく内因性と外因性ケトーシスの間の最大の違いだ内因性ケトーシスは、低インスリン、高コルチゾール、グルカゴン環境によってマークされており、脂肪分解を強く促進する(Gomez-Arbelaez et al 2016)。

高脂肪低炭水化物ケトジェニックダイエットもまた、低インスリン、高コルチゾール、グルカゴン環境をもたらすが、ケトン体が体脂肪だけでなく、部分的には食事脂肪から得られるという点で、ファスティングとは異なる。中鎖トリグリセリドを多く含む食品は、他の脂肪源と比較して、特にケトン体由来である(Kesl et al 2016)。

4.2. 外因性栄養性ケトーシス

多くのケトンソルトが市販されており、その主な制限は、塩の不健康な摂取がβHBの治療レベルを達成するために必要であることである。さらに、ほとんどのソルトは、純粋な生物学的に関連したd-βHBアイソフォームではなく、ラセミ体を提供する(Stubbs et al 2017)。

対照的に、ケトンエステル、具体的には最もよく研究されたβHBモノエステルは、それがd-βHBのみを産出し、かつ付随する塩ボーラスの制限を運ばないので、深いケトーシス(数日間の絶食または厳格なケト原性食後に観察されるレベル; > 3.0 mM)を誘導する。さらに、ケトンエステルは、30分以内に血中ケトンレベルの正確な滴定を可能にする(Clarke et al 2012)。ケトンソルトおよびエステルは、異なる代謝(Stubbs et al 2017)および忍容性プロファイル(Stubbs et al 2019)を有することに注意することが重要である。

現在までに、におけるケトンエステルの使用のための逸話的な支持があり(Newport et al 2015パーキンソン病におけるそれらの使用のための臨床研究が進行中である。例えば、我々のグループであるNorwitzらは、現在、外因性ケトンのこの形態が(磁気共鳴分光法によって測定されるように)脳エネルギー産生を増加させ、身体能力を改善し、パーキンソン病を有する人における広範な症状および生活の質を改善するかどうかを調査している(ISRCTN10531043,完了、ISRCTN16599164,完了、ISRCTN64294760,SARS-CoV-2パンデミックのため一時的に中断)。

4.3. 内因性 vs 外因性栄養性ケトーシス

内因性と外因性のケトーシスは、それぞれ独自の潜在的な利点と欠点が付属している。内因性ケトーシスは、より包括的な代謝シフトを必要とすることによって、代謝経路のより大きな配列を活性化するという利点がある。さらに、絶食とケトジェニックな食事は、体がグルコースを代謝し続けることを選択することができる外因性ケトジェニック戦略とは対照的に、より良い燃料とシグナリング分子としてケトンを利用するために体が適応するのに役立つかもしれない。最後に、断食が長期的には安全であることがよく確立されているし、同じこともおそらくよく調合されたケトジェニック ダイエットの言うことができるが、ほとんど知られていない高グルコース、高インスリン、典型的な炭水化物が豊富な西洋の食事にケトンのサプリメントを追加することから生じる高ケトン状態の長期的な影響について知られている。後者は、我々の種が進化した代謝状態ではなく、同時に高グルコースとケトン体への長期暴露が予期せぬ結果をもたらす可能性がある。

一方、内因性ケトーシスは、外因性ケトーシスが可能であるのに対し、ケトンレベルの特定の標的化を許可しない。特に、ケトンエステルは、特定の遺伝経路および/または代謝経路を活性化することによって特定の治療上の利益を有する可能性のある深いケトーシス(>3.0 mM)の誘導を可能にする。さらに、食文化、社会情勢、および栄養学的ガイドライン/常識の現在の状態を考えると、絶食およびケトジェニックダイエットは、多くの患者のためのコンプライアンスの困難を伴うことができる。これは、うまくいけば、文化や栄養科学が進化するように変更されるが、現時点では、内因性ケトーシスの介入に深刻な実用的な制限を課している。外因性ケトンサプリメントは、対照的に、長期的に消費することが容易である。最後に、ケトンサプリメントは、高グルコースとケトンへの長期的な暴露のリスクを負うことなく、より深い「治療的ケトーシス」(〜3.0 mM)を誘導するために絶食またはケトジェニックダイエットの上に積み重ねることができることは注目に値する。

4.4. 軽度認知障害を持つ患者におけるケトジェニック介入

近年、アルツハイマー病の前兆である軽度認知障害(MCI)患者を対象としたケト療法的介入がいくつか実施されている。例えば、MCIに対する地中海式ケト原性食の無作為化クロスオーバーパイロット試験では、6週間のケト原性食は、6週間の米国心臓協会の食事コントロールと比較して、アミロイドβおよびタウの脳脊髄液レベルを含むアルツハイマー病のバイオマーカーを改善した(Neth et al 2019)。さらに、軽度のケトーシスを誘導する中鎖トリグリセリド(Kesl et al 2016)は、いくつかの試験で臨床的有効性が示されている。52人のMCI患者を対象とした6ヶ月間の研究では、中鎖トリグリセリドを2Tbsp/日で摂取すると、ベースラインと比較して、プラセボ対照と比較して、エピソード記憶、実行機能、および処理速度が改善された(Fortier et al 2019)。最近のメタアナリシスでは、アルツハイマー病患者における中鎖トリグリセリド介入は、一部ではケトーシスを誘導することにより、機能的認知尺度を改善する傾向があることが確認された(Avgerinos et al 2019)。これらの初期研究の一般的な有効性は、神経変性脳がグルコースを代謝する能力を失うように見える一方で、ケトンは実行可能な燃料のままであり、脳内ケトン取り込みは血中ケトンレベルと平行する傾向があるという事実に起因しているかもしれない(Croteau et al 2018)。したがって、ケトンエステルによって誘導されるケトーシスのようなより深いレベルのケトーシスがさらに効果的であるかどうかを調査するために、他の介入を実施する将来の研究が重要になるだろう。

4.5. ケトジェニック介入、ミトコンドリア、およびSIRT3

本レビューでは、神経変性疾患の基礎としてのミトコンドリア機能不全に特に重点を置いたので、ケトーシス介入がアルツハイマー病から保護する可能性があるメカニズムの一つとして、アルツハイマー病患者ではアミロイドβ病理と関連して活性が低下するタンパク質であるミトコンドリア・サーチュイン3(SIRT3)の活性化を示唆する最近のエビデンスに注目することが重要である(Cheng et al 2019)。ADマウスにおいて、ケトーシスを誘導するための断続的な絶食は、SIRT3活性を増加させ、過興奮性および海馬のシナプス機能障害から保護した(Liu et al 2019)。ケトーシス以外の断続的な絶食に関連するメカニズムがSIRT3活性の増加に関与していると合理的に推測できるが、最近のエビデンスは、神経保護効果が実際にβHB自体によるものであることを示唆している。特に、ケトンエステルの補給は、アルツハイマー病のSIRT3ハプロイン不足マウスモデルにおいてSIRT3発現を増加させ、GABAニューロンの変性を防ぎ、興奮毒性から保護した(Cheng et al 2019)。したがって、SIRT3促進抗興奮毒性効果ケトンは、内因性および外因性ケトン性介入の両方が神経変性疾患患者において治療的であることを証明する可能性がある1つのメカニズムである。

4.6. 間欠絶食、代謝スイッチング、脳ネットワークの安定性、疾患予防

それは、特定のケトジェニック介入は、すでに神経変性疾患に悩まされている個人の症状や疾患マーカーを改善するのに役立つが、また、アルツハイマー病やパーキンソン病のリスクを持つ個人の病気の発症を防ぐのに役立つだろうことを、現在の臨床データから推定することは不適切であろう。脳の健康のためのケトジェニックダイエットの人気が高まっていることを考えると、たとえ20代のように若い個人の間でも、それは完全な神経認知疾患予防のためのケトジェニック介入に関する長期試験がまだ行われていないことに注目する価値があり、したがって、“代謝柔軟性”(まだ十分にブドウ糖を利用する能力を保持している脳で)を促進することは、疾患予防のために理想的かもしれないことを考慮する価値がある。例えば、ケトーシスを誘発するが、体がグルコース代謝を周期的にスイッチオンすることも可能にする断続的絶食戦略(代謝的に健康な個体に適用される)は、ケトーシスに関連した細胞の修復および防御経路を活性化する一方で、炭水化物の摂食期間中に、シナプスの成長などの健全な同化プロセスを最適に促進することもできる(de Cabo et al 2019; Mattson et al 2018)。文献では、これは一般的に “代謝スイッチの活性化 “と呼ばれている。神経変性疾患の進行に対する慢性ケトーシス vs “代謝スイッチ “の安全性または有効性を比較するデータはまだないが、我々の種が慢性的にケト原性食を食べたり、ケトン体サプリメントを消費したりするのではなく、断続的な断食に進化したという単純な理由から、後者の方が発見されるべき特定の利点があるかもしれないと仮定するのは論理的である(Mattson et al 2018)。

繰り返しになるが、神経変性疾患におけるケトジェニック介入の長期的な予防研究は行われていない。しかし、「ネットワークの安定性」と呼ばれる脳の老化の新しいfMRIベースの全脳スケールのバイオマーカー(領域間のコミュニケーションを行う脳の能力として定義される)が最近開発されたことは言及する価値がある。ストーニーブルック大学とオックスフォード大学の共同研究では、ケト原性食と外因性ケトン(ケトンモノエステル)の両方が、若くて健康な人のネットワークの安定性を改善することが示された。対照的に、標準的な欧米の食事とグルコースはネットワークの安定性を低下させる(Mujica-Parodi et al 2020)。これらのデータは、マウスで実証されているように、ケトジェニック介入が神経変性疾患および認知機能の低下を予防しうるという仮説と一致している(Roberts et al 2017)。神経ケトセラピューティクスが実際に神経変性疾患を治療するのではなく、予防するかどうかは、現在のところ、インフォームド・スペキュレーションの領域にとどまっている。

5. 要約と関連性のある文

アルツハイマー病およびパーキンソン病を含むほとんどの神経変性疾患は、ミトコンドリア機能不全、神経炎症、およびグルコースの低代謝および/またはインスリン抵抗性という重要な病態に関連している。現在のところ、アルツハイマー病やパーキンソン病の進行を遅らせるための有効な治療法はない。これらの中核となる病態(およびおそらく他の病態)に対処することにより、内因性または外因性に誘導されたケトーシスは、これらの神経変性疾患のための新規かつ有用な補助的治療法であることが証明されるかもしれない。

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