アルツハイマー病・神経変性疾患へのケトン食研究

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ケトン療法による認知症・アルツハイマー病治療研究

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アルツハイマー病・神経変性疾患へのケトン食研究

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ケトン体質になるための14のステップ

糖質制限についての注意

リコード法 ケトンダイエットの計算

ケトン濃度を測定する4つの方法

ケトンエステル・ケトンソルト

ケトンとは

空腹・高脂肪食で高まるケトン

ケトン体は幼児期において脳のエネルギー源としてグルコースに次いで重要な役割を果たしている。成人では空腹時、高脂肪食でケトン体濃度が高まる。血液脳関門の透過性は空腹時に増加する。

Cerebral ketone body metabolism
Ketone bodies (KBs) are an important source of energy for the brain. During the neonatal period, they are also precursors for the synthesis of lipids (especiall...
Ketogenic diets and Alzheimer’s disease
Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by decline in cognitive functions and associated with the neuropath…
脳の代替エネルギー

ケトン体は体内に十分な濃度で存在する場合、すべてではないがほとんどのニューロン基礎的代謝(非シグナル伝達)必要量と、ニューロンの活動による酸化的代謝必要量の約半分までをサポートできる。

ケトン飽和条件下ではケトンによるTCAサイクルフラックスは約62%、グルコースは38%。

The Contribution of Ketone Bodies to Basal and Activity-Dependent Neuronal Oxidation in Vivo - Golam MI Chowdhury, Lihong Jiang, Douglas L Rothman, Kevin L Behar, 2014
The capacity of ketone bodies to replace glucose in support of neuronal function is unresolved. Here, we determined the contributions of glucose and ketone bodi...
食料欠乏時の代替エネルギー

ケトーシスは、食物が不足している状況において生き残るための進化的に発達したメカニズムである可能性がある。

JCI - Brain Metabolism during Fasting

炭水化物を大量に含む食事は比較的最近の出来事であり、高脂肪食よりも進化的な不一致を生む可能性がある。

Hyperinsulinemic diseases of civilization: more than just Syndrome X
Compensatory hyperinsulinemia stemming from peripheral insulin resistance is a well-recognized metabolic disturbance that is at the root cause of dise…

アルツハイマー病

アルツハイマー病患者のグルコース代謝能低下

高炭水化物食は、インスリンシグナル伝達を刺激し、脂質代謝とケトン生成を抑制につながる。ケトンが欠乏する炭水化物を多く含む食事はアルツハイマー病の発症に役割を果たすと仮定されている。

High carbohydrate diets and Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) is a common, progressive, neurodegenerative disease that primarily afflicts the elderly. A well-defined risk factor for late …
脳エネルギー代謝能の低下

エネルギー欠乏はニューロンに有害であり、アルツハイマー病患者ではグルコースの取り込み能力が損なわれていることが示されているため、アルツハイマー病発症に寄与する可能性がある。

脳血流の低下、脳の酸素利用能は認知症の重症度と相関することがわかっている。

https://academic.oup.com/brain/article-abstract/104/4/753/289346?redirectedFrom=fulltext
脳の局所的なグルコース代謝能低下

健康な同年齢の高齢者と比較すると、高齢認知症患者は、後部帯状回、側頭葉、頭頂部、前頭前野 において局所的にグルコース代謝の低下を示した。この代謝低下は認知機能のスコアと有意に相関する。

Early detection of Alzheimer's disease using neuroimaging. - PubMed - NCBI
Exp Gerontol. 2007 Jan-Feb;42(1-2):129-38. Epub 2006 Jul 12. Review
Positron emission tomographic studies of aging and Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
AJNR Am J Neuroradiol. 1983 May-Jun;4(3):568-71. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
発症のはるか前から低下するグルコース代謝率

脳のグルコース取り込み能力は、認知障害の発生よりもずっと前(5~10年前)の段階でも観察されている。海馬および皮質グルコースの代謝率の低下は、70~80%の精度でMCI、アルツハイマー病への移行を予測する。

Hippocampal hypometabolism predicts cognitive decline from normal aging. - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2008 May;29(5):676-92. Epub 2007 Jan 11. Research Support, N.I.H., Extramural
Characterizing Alzheimer's disease using a hypometabolic convergence index. - PubMed - NCBI
Neuroimage. 2011 May 1;56(1):52-60. doi: 10.1016/j.neuroimage.2011.01.049. Epub 2011 Jan 27. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. G...

図6

 

グルコース代謝を賦活する部位の初期変性

アルツハイマー病の初発変性部位である青斑核は、アストロサイトのグルコース代謝を刺激することから、グルコース代謝の機能低下がアルツハイマー病の病因である可能性がある。

Noradrenergic dysfunction in Alzheimer's disease
The brain noradrenergic system supplies the neurotransmitter norepinephrine throughout the brain via widespread efferent projections, and plays a pivotal role i...
Effects of ketone bodies in Alzheimer's disease in relation to neural hypometabolism, β-amyloid toxicity, and astrocyte function.

グルコース代謝能を低下させる特性

ApoE4でのより低いグルコース代謝能

グルコース代謝はアルツハイマー病患者で低下しているが、ApoE4キャリアではより顕著に低下を示す。

Correlations between apolipoprotein E epsilon4 gene dose and brain-imaging measurements of regional hypometabolism. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jun 7;102(23):8299-302. Epub 2005 Jun 2. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Suppor...
母方のアルツハイマー病家族歴での高い糖代謝の低下

認知機能低下を示す前のグルコース代謝脳の低下は、母方に家族にアルツハイマー病歴がある高齢者が、父方での家族歴がある場合よりも大きい。これはミトコンドリアDNAが母性遺伝するためである。

Maternal family history of Alzheimer's disease predisposes to reduced brain glucose metabolism. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Nov 27;104(48):19067-72. Epub 2007 Nov 14. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

グルコース代謝能力の低下要因

アルツハイマー病患者の脳グルコース代謝低下の原因はよくわかっていないが、以下の経路の障害が関与している可能性がある。

  • グルコース輸送の欠陥
  • 解糖系の破壊
  • ミトコンドリア機能の低下(インスリン抵抗性と密接に関連する)
Effects of ketone bodies in Alzheimer's disease in relation to neural hypometabolism, β-amyloid toxicity, and astrocyte function.
Effects of beta-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults. - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2004 Mar;25(3):311-4. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.
Glucose metabolism in normal aging and Alzheimer’s disease: Methodological and physiological considerations for PET studies
Alzheimer’s disease (AD) is an age-dependent neurodegenerative disorder associated with progressive loss of cognitive function. 2- F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (F...
グルコース代謝酵素活性の低下(グルコースの効率的利用低下)

プロテオーム解析によりアルツハイマー病脳組織において酸化還元の影響を受けた領域の酸化修飾酵素

  • 解糖系酵素アルドラーゼ
  • トリオースリン酸イソメラーゼ(TPI)
  • グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)
  • ホスホグリセリン酸ムターゼ1(PGAM1)
  • α-エノラーゼ
  • アコニターゼ(TCAサイクルの重要な鉄硫黄含有酵素)
  • クレアチンキナーゼ(ニューロンがATPレベルの維持をサポートする酵素)
  • 脳ミトコンドリアのATPシンターゼに対する酸化修飾
Oxidative Stress, Amyloid-β Peptide, and Altered Key Molecular Pathways in the Pathogenesis and Progression of Alzheimer's Disease. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2018;62(3):1345-1367. doi: 10.3233/JAD-170543. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
The Triangle of Death in Alzheimer's Disease Brain: The Aberrant Cross-Talk Among Energy Metabolism, Mammalian Target of Rapamycin Signaling, and P... - PubMed - NCBI
Antioxid Redox Signal. 2017 Mar 10;26(8):364-387. doi: 10.1089/ars.2016.6759. Epub 2016 Oct 20. Review
SIRT3障害

SIRT3はミトコンドリア内から筋肉のグルコース取り込みを促進し、インスリン感受性を促進することが示されている。高脂肪食を与えられたSIRT3ノックアウトマウスでは、インスリン刺激による筋肉へのグルコース取り込みに著しい障害が生じる。

SIRT3 Is Crucial for Maintaining Skeletal Muscle Insulin Action and Protects Against Severe Insulin Resistance in High-Fat–Fed Mice
Protein hyperacetylation is associated with glucose intolerance and insulin resistance, suggesting that the enzymes regulating the acetylome play a role in this...

サーチュイン3(SIRT3)の欠陥がアルツハイマー病ミトコンドリアの酸化的損傷に寄与する可能性。

SIRT3 deregulation is linked to mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Aging Cell. 2018 Feb;17(1). doi: 10.1111/acel.12679. Epub 2017 Nov 11. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
mTORの活性化・オートファジー障害

インスリン抵抗性が発生するメカニズムのひとつにmTORの活性化が存在する。

mTORはアミロイドβによって活性化される。MCI、アルツハイマー病患者はオートファジー障害と関連してPI3K / Akt / mTOR障害が示されており、この障害はインスリン抵抗性を誘導する。

Alteration of mTOR signaling occurs early in the progression of Alzheimer disease (AD): analysis of brain from subjects with pre-clinical AD, amnes... - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2015 Jun;133(5):739-49. doi: 10.1111/jnc.13037. Epub 2015 Feb 26.
mTOR in Down Syndrome: Role in Aβ and Tau Neuropathology and Transition to Alzheimer Disease-Like Dementia
The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a serine/threonine protein kinase involved in the regulation of protein synthesis and degradation, longevity and cyt...
終末糖化産物(RAGE)

RAGEの活性化は酸化ストレスを誘発し神経細胞死を引き起こす。アミロイドβ凝集体はAGEの特徴を有しており、ニューロンおよび脳内皮細胞のRAGEへ結合する。

RAGEリガンドの蓄積は、糖尿病性ニューロパシー、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症において観察されており、酸化ストレス、進行性神経機能障害、および神経変性を促進する。

AGE蓄積とニューロンへのRAGEによる毒性効果は、糖尿病性ニューロパシーの病因メカニズムにおいて最も重要な役割を果たすと考えられており、AGE-RAGEに対する治療アプローチが提案されている。

RAGE Expression and ROS Generation in Neurons: Differentiation versus Damage
RAGE is a multiligand receptor able to bind advanced glycation end-products (AGEs), amphoterin, calgranulins, and amyloid-beta peptides, identified in many tiss...

 

Oxidative stress, dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer disease
Oxidative damage plays a key role in the development of Alzheimer disease. In this Review, Butterfield and Halliwell discuss how this damage relates to impaired...

ケトン代謝による治療

維持されるケトン代謝

アルツハイマー病患者のグルコース代謝低下の証拠は蓄積しているが、ケトン代謝は、少なくとも病気の初期段階では変化していない。

アルツハイマー病患者のエネルギー利用能力の低下はグルコースに特異的であるため脳のエネルギー危機の状態では、ケトン体は大体燃料として使用することができる。

Ketogenic diets and Alzheimer’s disease
Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by decline in cognitive functions and associated with the neuropath…
カロリー制限の模倣

ケトン食はカロリー制限の模倣食として、ミトコンドリア機能を改善し、アポトーシスおよび炎症性メディエーターの発現を低下させ、神経栄養因子の活性を高めることが示されている。

ケトン食およびカロリー制限によって上昇するケトン体は、複数の経路からのニューロン損傷に対する保護効果を有し、脳グルコース代謝障害を緩和することが予想される。

Calorie restriction mimetics: an emerging research field
When considering all possible aging interventions evaluated to date, it is clear that calorie restriction (CR) remains the most robust. Studies in numerous spec...
The neuroprotective properties of calorie restriction, the ketogenic diet, and ketone bodies. - PubMed - NCBI
Brain Res Rev. 2009 Mar;59(2):293-315. doi: 10.1016/j.brainresrev.2008.09.002. Epub 2008 Sep 25. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, N.I.H....

ケトン療法 臨床研究

小規模のランダム化比較試験 BHB投与

アルツハイマー病、MCI患者20人の中鎖脂肪酸飲料の経口投与により 90 分後にβ-ヒドロキシ酪酸レベルの有意な増加が観察された。

βヒドロキシ酪酸の増加は、ApoE 遺伝子型によって異なり、ApoE4陽性の参加者では、平均で90分後に5倍に、120分後に8倍に血清βヒドロキシ酪酸レベルが上昇した。しかしアルツハイマー病認知機能テストでのパフォーマンスには有意な影響がなかった。

ApoE4陰性患者での想起能力の改善

ApoE4陰性の被験者での血清βヒドロキシ酪酸レベルを90分後に平均して7.7倍に上昇させその値のまま維持した。認知機能テスト(ADAS-cogスコア)でのスコアに有意な改善を示した。

すべての参加者はプラセボと比較して、MCT投与による高いケトン値がパラグラフ想起のより大きな改善と関連していた 。

Effects of beta-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults. - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2004 Mar;25(3):311-4. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.

ランダム化比較試験 152名 AC-1202投与

軽度から中等度のアルツハイマー病と診断された152人の患者へのAC-1202の90 日間の投与。AC-1202は中鎖脂肪酸の一種(C8:0)であり、炭水化物を含む食事においても血清ケトン体を上昇させる。

参加者は通常の炭水化物を含む食事と通常のアルツハイマー病薬を継続して摂取。主な副作用は軽度から中程度の一時的な胃腸障害。

ApoE4陰性患者でのADAS-Cogスコアの改善

AC-1202は、プラセボと比較して、45日後、90日後ADAS-Cogスコアを有意に改善した。ApoE4陰性の患者でこの効果は顕著であったが、ApoE4陽性の患者では改善が示されなかった。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19664276https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21992747
ApoE4陽性患者への低い有効性要因(推定)
  • ミトコンドリア機能の低下
  • ケトン体を脳へ運搬するモノカルボン酸輸送体の低下(ApoE4キャリアはMCT4が低い)
Altered Energy Metabolism Pathways in the Posterior Cingulate in Young Adult Apolipoprotein E ɛ4 Carriers
The APOE gene, encoding apolipoprotein E, is the primary genetic risk factor for late-onset Alzheimer’s disease (AD). Apolipoprotein E ɛ4 allele (APOE4) carrier...

 

 

図2

ランダム化比較試験 炭水化物制限食によるケトーシス誘導

軽度認知障害のある23人の高齢者へ、高炭水化物と非常に低い炭水化物の食事グループにランダムに割り当てられた。この食事介入には炭水化物制限のみで従来の顕著な高脂肪食、高タンパク質は含まれていない。

6週間後、低炭水化物食を摂取した参加者で言語記憶能力の改善が観察された。

カロリー摂取量、インスリンレベル、体重の変化は、全体の記憶能力と相関していなかったが、低炭水化物食グループではインスリンの改善と記憶能力の間に中程度の関連性が観察された。ケトンレベルは、記憶力と正の相関があった。

低炭水化物食のグループではケトン体レベルは記憶能力と関連していた。

Dietary ketosis enhances memory in mild cognitive impairment
We randomly assigned 23 older adults with Mild Cognitive Impairment to either a high carbohydrate or very low carbohydrate diet. Following the six-week interven...

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症例研究 ケトンエステル投与による著効

MMSE12点の若年性発症の散発性アルツハイマー病患者63歳へのケトンモノエステル投与

3~4時間毎の服用(25~50g)により、一日中高いケトンレベル(6~8mM)を維持できることが示唆された。

初日~三日目

ApoE4陽性患者であったが、高いケトンレベルにより、初めて摂取した直後から気分が著しく向上し、アルファベットを完全に暗唱して書き出すことが可能になった。

翌朝、彼は自発的に服を選び、身なりを整えることができた。

3日目には投与量を28.7gに増量し、他者の支援なくシャワー、ひげそり、歯磨き、家中を歩き回る、メニューから食べ物を選択して注文し、食器洗い機から食器を配るといった多くの日常的な活動を行うことができるようになった。

ケトンモノエステルを始める前の数か月間はこれらの活動は行われていなかった。

自覚的な改善

抽象的思考、洞察力、微妙なユーモアのセンスが彼の会話に戻った。

彼は自分自身を「Good」と感じ、「もっと元気」になり、「幸せである」と述べた。そして「用事をするのが簡単だ」と気付いた。

3~8週間後 記憶回復・日常生活の行動が可能に

毎日28.7gのケトンモノエステルを3〜8週間摂取した後、彼は再び記憶回復を示し始めた。

1週間前までに起きた出来事について自発的に議論をした。

再び掃除機をかける、皿の手洗い、庭仕事など、より複雑なタスクを実行することができるようになった。

0.2mMを大きく上回るケトンレベルでなければ、グルコース欠乏を引き起こしたアルツハイマー病患者の脳に到達させることができない。

A new way to produce hyperketonemia: use of ketone ester in a case of Alzheimer's disease.

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その他の神経変性疾患へのケトン治療

パーキンソン病の改善

MPTP神経毒性への保護効果(パーキンソン病)

ケトンダイエットは抗酸化作用とATP生成の強化によってロテノン毒性による海馬のシナプス機能不全を防ぐ。中脳のドーパミンレベルを増加させマウスの運動能力の改善を示した。

Ketones prevent synaptic dysfunction induced by mitochondrial respiratory complex inhibitors. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2010 Jul;114(1):130-41. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06728.x. Epub 2010 Apr 2. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. G...
D-beta-hydroxybutyrate rescues mitochondrial respiration and mitigates features of Parkinson disease. - PubMed - NCBI
J Clin Invest. 2003 Sep;112(6):892-901. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
D-beta-hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer's and Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 9;97(10):5440-4. Research Support, Non-U.S. Gov't

パーキンソン病ラットモデルのケトジェニックダイエットでは、運動機能を高め薬(プラミペキソール)の有効性を高めた。

The efficacy of the ketogenic diet on motor functions in Parkinson's disease: A rat model. - PubMed - NCBI
Iran J Neurol. 2016 Apr 3;15(2):63-9.
ドーパミンの増加

オクタン酸(C8)はパーキンソン病の線条体ドーパミン減少を防ぐ。

Octanoic acid prevents reduction of striatal dopamine in the MPTP mouse model of Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
Pharmacol Rep. 2018 Oct;70(5):988-992. doi: 10.1016/j.pharep.2018.04.008. Epub 2018 Apr 25.
非運動症状での改善 パイロット無作為化比較試験

パーキンソン病患者47人 低脂肪食グループとケトン食グループの比較。

低脂肪食グループ

1750 kcal/日、脂質42 g(22%)、タンパク質75 g(17%)、炭水化物246g(56%)、食物繊維33 g(5%)

ケトン食グループ

1750 kcal/日、脂質152 g(78%)、タンパク質75 g(17%)、炭水化物16g(3-5%)、食物繊維11 g(1〜5%)。

8週間の継続で両方の食事グループは運動症状および非運動症状を著しく改善した。

ケトン食グループでは非運動症状においてより大きな改善を示した。

Low-fat versus ketogenic diet in Parkinson's disease: A pilot randomized controlled trial. - PubMed - NCBI
Mov Disord. 2018 Aug;33(8):1306-1314. doi: 10.1002/mds.27390. Epub 2018 Aug 11. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov'...

外傷性脳損傷

ケトン体は損傷によるATPの減少を緩和するための代替エネルギーとして役立つ可能性がある。

Increased plasma beta-hydroxybutyrate, preserved cerebral energy metabolism, and amelioration of brain damage during neonatal hypoxia ischemia with... - PubMed - NCBI
Pediatr Res. 2000 Aug;48(2):248-55. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Effect of beta-hydroxybutyrate, a cerebral function improving agent, on cerebral hypoxia, anoxia and ischemia in mice and rats. - PubMed - NCBI
Jpn J Pharmacol. 2001 Oct;87(2):143-50.

Bヒドロキシ酪酸が虚血時の脳エネルギー代謝の改善と再灌流後の脂質過酸化の抑制によりラットの脳浮腫形成と梗塞領域を減少させたことを示す。

Beta-hydroxybutyrate, a cerebral function improving agent, protects rat brain against ischemic damage caused by permanent and transient focal cereb... - PubMed - NCBI
Jpn J Pharmacol. 2002 May;89(1):36-43.
Clinical review: Ketones and brain injury
Although much feared by clinicians, the ability to produce ketones has allowed humans to withstand prolonged periods of starvation. At such times, ketones can s...
KTX 0101: a potential metabolic approach to cytoprotection in major surgery and neurological disorders. - PubMed - NCBI
CNS Drug Rev. 2005 Summer;11(2):113-40. Review

筋萎縮性側索硬化症(ALS)

運動ニューロンの保護

ケトジェニック食は、エネルギー産生の促進を通じてALSマウスモデルの運動悪化を遅らせ、運動ニューロンを保護する可能性がある。

ケトジェニックダイエットによって増加するD-β-3ヒドロキシブチレート(DBH)の神経保護効果は、マウスのミトコンドリア電子輸送またはミトコンドリア内NAD / NADHおよび補酵素Qレベルを調節することによって、反応性酸素種(ROS)の産生を減少させ、基質を回復させる能力と関連するかもしれない。

A ketogenic diet as a potential novel therapeutic intervention in amyotrophic lateral sclerosis
The cause of neuronal death in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is uncertain but mitochondrial dysfunction may play an important role. Ketones promote mitoch...
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